活血化瘀法在乳腺癌術(shù)后放化療后的臨床應(yīng)用

袁拯忠

1.寧波市第四醫(yī)院 寧波 315700 2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

乳腺癌中醫(yī)稱為“乳巖”，發(fā)病率在女性常見(jiàn)腫瘤中排名第一，嚴(yán)重威脅女性健康和生活質(zhì)量。臨床上絕大多數(shù)乳腺癌患者術(shù)后放化療后會(huì)出現(xiàn)唇甲青紫、舌質(zhì)紫暗、舌下脈絡(luò)曲張明顯，或手術(shù)部位疼痛腫脹、患側(cè)肢體疼痛、麻木等一系列血瘀癥狀，運(yùn)用活血化瘀法辨證治療，能夠取得理想療效?，F(xiàn)將運(yùn)用活血化瘀法治療乳腺癌術(shù)后放化療后血瘀證的臨床應(yīng)用分析如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌術(shù)后化療后血液流變學(xué)特征的認(rèn)識(shí)

乳腺癌手術(shù)治療及放化療可引起血液流變學(xué)改變，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，主要機(jī)制有：（1）乳腺癌細(xì)胞能夠直接或間接地激活凝血系統(tǒng)，釋放促凝物質(zhì)。（2）免疫系統(tǒng)吞噬癌細(xì)胞致血管內(nèi)皮下組織暴露，機(jī)體釋放大量組織凝血活酶樣物質(zhì)，激活外源性凝血系統(tǒng)[1]。（3）手術(shù)刺激外周微血管收縮和血小板聚集，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。（4）術(shù)中麻醉藥物使血管平滑肌松弛，靜脈血液回流減少，血液停滯。（5）手術(shù)器械、放化療損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血系統(tǒng)。（6）術(shù)后止血藥物的使用及患者活動(dòng)量減少均可致使血液瘀滯[2-3]。（7）放化療殺傷正常細(xì)胞，肝臟抗凝物質(zhì)合成減少，骨髓造血功能受抑制，影響血液黏度。也有研究證明，放化療能夠下降外周血黏度，這可能與放化療殺死大量惡性腫瘤細(xì)胞、改善腫瘤對(duì)正常組織血管壓迫和激活體內(nèi)纖溶系統(tǒng)有關(guān)[4-5]。（8）雌孕激素受體陽(yáng)性者行內(nèi)分泌治療或行卵巢去勢(shì)手術(shù)治療，導(dǎo)致雌孕激素水平下調(diào)，血液流速減慢，紅細(xì)胞變形性改變，血液粘度也隨之增高[6]。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌術(shù)后放化療后血瘀證的認(rèn)識(shí)

2.1 體虛血瘀

2.1.1 陽(yáng)虛寒凝 乳腺癌患者術(shù)后放化療后的體質(zhì)以虛性為主，其中陽(yáng)虛證為虛性證候中的主要類型[7]，五臟中以脾腎陽(yáng)虛最為顯著。手術(shù)及放化療均損傷先天與后天之氣。先天之氣不足，腎陽(yáng)虛衰，溫煦不足，寒從內(nèi)生，寒凝氣滯，血瘀脈道[8]。后天之氣不足，脾陽(yáng)虛弱，運(yùn)化失司，氣血生化乏源，血液運(yùn)行無(wú)力而成瘀；命門火衰，火不生土，脾不統(tǒng)血，血液離經(jīng)而致血瘀。

2.1.2 氣虛血瘀 氣為血之帥，絕大數(shù)乳腺癌患者行手術(shù)治療，手術(shù)大傷氣血，復(fù)加放化療毒副反應(yīng)，致氣虛血生不足，推運(yùn)無(wú)力，血運(yùn)不暢，血瘀脈道；氣虛氣化機(jī)能減退，痰濕潴留，脈道不通，血運(yùn)受阻，加重血瘀證。

2.1.3 陰（血）虛血瘀 放化療屬中醫(yī)“熱毒之邪”范疇[9-10]。熱毒傷陰耗氣、損精灼液，致陰血虧虛，脈道艱澀，血流不暢，導(dǎo)致血瘀；熱毒內(nèi)盛，煎灼血中津液，血稠黏滯，澀滯不暢而成瘀，正如《醫(yī)林改錯(cuò)》所云：“血受燒煉，其血必凝。”[11]26又云：“血受熱則煎熬成塊?！盵11]43血瘀形成之后，影響陰液及血液生化，加重陰血虧虛之象。

2.2 邪實(shí)血瘀

2.2.1 痰濕瘀阻 體虛邪實(shí)是乳腺癌發(fā)病的主要病機(jī)，手術(shù)、化療、放療均可減弱臟腑功能，加重體質(zhì)虛弱。臟腑功能虛弱，水濕上泛，積而成痰，血行無(wú)力而成瘀。痰、瘀、濕濁與體內(nèi)留宿或外來(lái)毒邪相互搏結(jié)成積，阻遏血脈；積為陰邪，耗傷陽(yáng)氣，使血瘀日益加重而成惡性循環(huán)。

2.2.2 氣滯血瘀 《格致余論》有云：“憂怒郁悶，昕夕積累，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核……名曰奶巖?！盵12]肝失疏泄，七情內(nèi)傷是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要因素[13]，術(shù)后外觀改變、社會(huì)家庭經(jīng)濟(jì)等諸多因素致患者情志抑郁寡歡[14]，久之阻遏肝脈。肝主一身之氣機(jī)，七情內(nèi)傷，氣機(jī)郁滯，經(jīng)脈不利，肝郁氣滯，血行不暢；久郁傷心脾，心主血脈，脾主運(yùn)化功能失調(diào)，有礙氣血運(yùn)行而加重血瘀。女子乳頭絡(luò)屬肝經(jīng)，乳房屬胃經(jīng)，手術(shù)及放化療損傷二經(jīng)經(jīng)氣，致氣血生成和運(yùn)行紊亂。

2.2.3 毒邪致瘀 毒邪有內(nèi)外之分，體內(nèi)痰、瘀、濕濁之邪蘊(yùn)久不去釀生內(nèi)毒；化療藥毒和放射線熱毒侵襲機(jī)體為外毒。內(nèi)外毒邪損傷臟腑氣血，使功能失調(diào)，氣機(jī)不暢，氣血瘀滯，且瘀生毒，毒加重瘀，毒瘀相生循環(huán)無(wú)盡[15]。

3 活血化瘀在乳腺癌術(shù)后放化療后血瘀證中的應(yīng)用

3.1 活血化瘀在乳腺癌術(shù)后放化療后血瘀證中的作用機(jī)制 活血化瘀中藥在乳腺癌術(shù)后化療后的治療中具有多重功效：（1）直接抗腫瘤作用：活血化瘀中藥具有拮抗突變、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促使腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和腫瘤轉(zhuǎn)移灶內(nèi)新生毛細(xì)血管退化和直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用[16]。許多活血化瘀中藥提取物對(duì)乳腺癌細(xì)胞具有直接細(xì)胞毒作用，如從莪術(shù)中提取的欖香烯乳能夠抑制乳腺癌細(xì)胞體外增殖速率以及粘附、遷徙、浸潤(rùn)能力，還能夠誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，并有抑制腫瘤新生血管的潛能[17-19]。（2）減輕放化療毒副反應(yīng)：活血化瘀中藥可改善微循環(huán)，增強(qiáng)血管通透性，減輕放化療后胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性肺炎等毒副反應(yīng)[20-21]。（3）防治手術(shù)并發(fā)癥：活血化瘀治療能夠促進(jìn)炎癥吸收，減輕損害，促進(jìn)創(chuàng)口愈合，減少手術(shù)并發(fā)癥，并能有效降低腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的概率。（4）防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移：活血化瘀中藥能夠抑制腫瘤血管生成[22]，改善微循環(huán)障礙，抑制腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移。（5）免疫調(diào)節(jié)功能：活血化瘀中藥對(duì)腫瘤患者免疫系統(tǒng)具有正向或雙向調(diào)節(jié)作用，可提高T輔助細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，增強(qiáng)免疫功能[23]。但有部分學(xué)者認(rèn)為活血化瘀藥物能夠促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和微血管的形成，降低免疫功能，促進(jìn)腫瘤發(fā)展，加速腫瘤血行轉(zhuǎn)移[24-25]。也有研究表明，活血化瘀藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)血管微環(huán)境和內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能，促使腫瘤血管正?；痆22]。

3.2 活血化瘀法在乳腺癌術(shù)后放化療后血瘀證中的臨床應(yīng)用 《黃帝內(nèi)經(jīng)》為中醫(yī)治療血瘀證奠定了理論基礎(chǔ)?！端貑?wèn)》云：“血實(shí)宜決之?！庇衷疲骸笆杵溲?dú)?，令其調(diào)達(dá)?！被钛龇m可抑制乳腺惡性腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，但其屬中醫(yī)治療“消法”范疇，存在耗氣破血之弊，加重機(jī)體正氣虧虛，亦有損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)血管的可能。因此治療正虛邪實(shí)的乳腺癌術(shù)后放化療后患者，在選擇活血化瘀藥物時(shí)，需圍繞主證準(zhǔn)確辨證，把握合適的治療時(shí)間窗，同時(shí)恰當(dāng)配伍，選擇適當(dāng)?shù)乃幬端幜?，方可取得較好的抗腫瘤效果。

3.2.1 辨證選藥物 乳腺癌術(shù)后放化療后血瘀證有寒、熱、虛、實(shí)等諸多類型，主證與兼證錯(cuò)綜復(fù)雜，臨證時(shí)需準(zhǔn)確辨證，靈活選取活血化瘀中藥。陽(yáng)虛寒凝血瘀者，當(dāng)施以溫通散寒之品；陰虛熱灼血瘀者，選用滋陰涼血散血之類；氣血虧虛致血瘀者，在活血化瘀基礎(chǔ)上施以益氣補(bǔ)血藥；氣滯血瘀者，配伍疏肝行氣解郁藥；熱毒血瘀者，常用全蝎、蜈蚣、水蛭、土鱉蟲、穿山甲、地龍等蟲類藥物以搜剔通絡(luò)、活血消癥；痰濕瘀阻者應(yīng)在活血化瘀的基礎(chǔ)上重用化痰祛濕之品。亦可根據(jù)特殊癥狀恰當(dāng)配伍，如血瘀證伴有便秘者，可用桃仁、當(dāng)歸；心悸、胸悶者可選丹參；頭痛者，川芎首選；肢體麻木者，川芎、桂枝常用；腹水或雙下肢水腫者，益母草、澤蘭可用；骨轉(zhuǎn)移者，可選蜈蚣、土鱉蟲、蘇木、自然銅等[26]。乳腺癌術(shù)后放化療后患者正虛邪實(shí)，體質(zhì)表現(xiàn)復(fù)雜，除需準(zhǔn)確辨證，選擇活血化瘀藥物外，還應(yīng)考慮患者機(jī)體正虛邪實(shí)程度、免疫力情況，切勿片面選用活血化瘀之品，而忽略機(jī)體體虛這一主要證候。

3.2.2 辨證擇時(shí)機(jī) 手術(shù)、放化療均可一定程度地加重乳腺癌患者的血瘀證[9]，但并非見(jiàn)瘀則活、見(jiàn)滯則行，需從整體出發(fā)。未病先防、既病防變，應(yīng)先解決主要矛盾，再處理次要證候。術(shù)后、放化療后初期，手術(shù)損傷氣血，放射線熱毒傷陰，化療藥毒傷血耗氣，機(jī)體處于正虛邪微狀態(tài)，故此時(shí)應(yīng)補(bǔ)益正氣、活血祛瘀，助機(jī)體抵抗癌邪，防治術(shù)后放化療后毒副反應(yīng)，治療上主要選擇益氣滋陰、養(yǎng)血活血之品。術(shù)后、放化療后中期，手術(shù)、放化療損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞得以修復(fù)，肝功能及凝血功能趨于正常，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的休養(yǎng)，機(jī)體處于正盛邪虛或正邪平衡狀態(tài)，腫瘤及手術(shù)、放化療所致的血瘀得以改善，此時(shí)可減少活血化瘀藥物，主要調(diào)節(jié)臟腑功能，或溫補(bǔ)先天與后天，使正氣得以全面恢復(fù)，預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。術(shù)后、放化療后晚期，隨著病情發(fā)展，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，大量腫瘤細(xì)胞增殖，再一次加重機(jī)體的血瘀證，機(jī)體處于正虛邪盛或正衰邪盛狀態(tài)，此時(shí)應(yīng)根據(jù)患者具體情況準(zhǔn)確辨證，在補(bǔ)虛祛邪的基礎(chǔ)上酌情加減藥性稍峻猛的活血化瘀之品。值得注意的是，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移介入術(shù)后，為避免介入藥物擴(kuò)散，不主張立即予活血化瘀藥物治療。對(duì)于已有出血或有出血傾向的乳腺癌血瘀證患者，慎用活血化瘀之品或酌情選用止血活血藥物。

3.2.3 辨證定藥量 《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論篇》云：“大積大聚其可犯也，衰其大半而止，過(guò)者死。”乳腺癌術(shù)后放化療后患者體質(zhì)較弱，對(duì)藥物的耐受性差，因此在活血化瘀治療時(shí)，衰其大半，注重護(hù)本。研究證明，大劑量的活血化瘀藥可能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞血管的完整性，有促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的可能[27]。故在乳腺癌術(shù)后放化療后血瘀證的治療中，活血化瘀藥物藥味宜少，通常1～3味即可；劑量宜偏小，不超過(guò)常規(guī)劑量，主要選用提升機(jī)體正氣、溫養(yǎng)血脈之品間接治療血瘀證。若血瘀證較重，機(jī)體正氣相對(duì)較充足時(shí)，可酌情增加活血化瘀藥物藥味和劑量，但須血活即止。乳腺癌晚期骨轉(zhuǎn)移疼痛較劇者，在益氣固本基礎(chǔ)上可酌情使用破血消癥藥，或增加藥物劑量，提高患者生活質(zhì)量。正在服用抗凝藥物者，或放化療后血小板減少者，應(yīng)盡量避免或酌情減少活血化瘀藥物的使用。故在活血化瘀藥物劑量選擇時(shí)應(yīng)根據(jù)患者正邪虛實(shí)、病情及用藥情況而酌情加減，以護(hù)衛(wèi)機(jī)體正氣、抵抗癌邪為基本原則。

4 病案舉隅

患者，女，65歲，退休工人，2016年5月19日初診。主訴：乳腺癌術(shù)后7個(gè)月，反復(fù)失眠5個(gè)月余?，F(xiàn)病史：患者2015年10月15日因“左乳腺癌”行左乳腺癌保乳根治術(shù)，術(shù)后病理：1.左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（中分化，4.5cm×2.5cm），脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓；2.內(nèi)外上下和基底切緣均未見(jiàn)癌；3.左腋下前哨淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移（2/2）；4.左腋下淋巴結(jié)（0/14），雌激素受體-α（estrogen receptor-α，ER-α)＞95%陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）陽(yáng)性，細(xì)胞增殖核抗原Ki-67 50%陽(yáng)性，p53基因80%陽(yáng)性，孕激素受體（progesterone receptor，PR）30%陽(yáng)性。術(shù)后行環(huán)磷酰胺+表阿霉素→多西他賽方案化療8個(gè)療程。患者5個(gè)月來(lái)反復(fù)出現(xiàn)入睡困難，或睡眠質(zhì)量差，睡眠時(shí)間短，伴多夢(mèng)，口服氯硝西泮片、阿普唑侖片治療效果欠佳?，F(xiàn)局部放射治療中。

刻下：神疲乏力，肢體困倦，胸中煩悶，胃納差，大便黏而不爽，口唇青紫，舌紅苔薄膩，舌下脈絡(luò)明顯曲張，脈濡。辨證：脾氣虧虛、濕熱瘀阻。治以益氣健脾、活血化瘀、清熱化濕。擬方：太子參15g，郁金10g，浙貝母 15g，漏蘆 10g，茯苓 20g，廣藿香 10g，車前子10g，莪術(shù) 10g，丹參 15g，麩炒白術(shù) 15g，牡丹皮 10g，炒酸棗仁20g，紫蘇葉10g，炙鱉甲10g，夏枯草15g，炙甘草5g。共15劑，每日1劑，水煎服。

2016年6月10日二診?；颊咭淹瓿删植糠派渲委煟鲜霭Y狀稍有好轉(zhuǎn)，舌脈如前。上方去太子參，加豆蔻6g、黃芪20g、制何首烏10g。共7劑，每日1劑，水煎服。

2016年6月17日三診?；颊咦栽V較易入睡，有效睡眠時(shí)間較前延長(zhǎng)，仍有乏力，胸中煩悶緩解，胃納可，大便成形，咳嗽，有痰難咯，口干不欲飲，口唇青紫好轉(zhuǎn)，舌淡紅苔膩，舌下脈絡(luò)曲張，脈濡。擬方：上方去廣藿香、莪術(shù)、紫蘇葉、豆蔻，加蟬蛻5g、桔梗10g、百部15g、淡竹葉10g。共15劑，每日1劑，水煎服。

2016年7月15日四診?；颊呤咻^前明顯好轉(zhuǎn)，咳嗽、口干好轉(zhuǎn)，仍感神疲乏力，口唇輕度暗紅，舌淡紅苔薄膩，舌下脈絡(luò)輕度曲張，脈濡。擬方：上方去桔梗、百部，加廣藿香10g、生曬參9g。共15劑，每日1劑，水煎服。諸癥好轉(zhuǎn)。

按：本案患者病情較復(fù)雜，癌瘤侵襲，加之手術(shù)化療損傷精氣，脾氣虛衰，則見(jiàn)神疲乏力；脾虛不足，運(yùn)化失司，水濕痰聚，阻礙氣機(jī)升降，故胃納差，胸中煩悶，大便黏而不爽；放療熱毒傷陰，煎熬血液，加之痰濕阻絡(luò)，致口唇青紫，舌下脈絡(luò)曲張；痰濕與放化療之毒邪相搏結(jié)，灼傷陰液，熱擾心神而不寐；痰濕阻絡(luò)，血行不暢，肝血瘀阻，不藏于肝，魂失所養(yǎng)，致失眠多夢(mèng)；舌紅苔薄膩，脈濡，皆脾氣虧虛、濕熱瘀阻之象。治以益氣健脾、活血化瘀、清熱化濕，方中白術(shù)、太子參、炙甘草益氣健脾，太子參生津潤(rùn)肺以防放療熱毒傷陰；郁金、丹參、牡丹皮涼血活血化瘀；莪術(shù)行氣消積；浙貝母、漏蘆、夏枯草、炙鱉甲清熱解毒、散結(jié)消癰；廣藿香、車前子、茯苓化濕祛痰；紫蘇葉行氣寬中；酸棗仁養(yǎng)血安神。

二診時(shí)患者已完成放療，故去太子參，改以黃芪益氣補(bǔ)中，并加豆蔻增強(qiáng)化濕、制何首烏以護(hù)腎精。三診時(shí)胸中煩悶緩解，胃納可，大便已成形，故去廣藿香、莪術(shù)、紫蘇葉、豆蔻?；颊叱霈F(xiàn)咳嗽、口干，考慮為放療傷陰所致，以蟬蛻、桔梗、百部、淡竹葉潤(rùn)肺止咳。四診時(shí)咳嗽口干好轉(zhuǎn)，去桔梗、百部；舌苔薄膩，脈濡，加用廣藿香配合茯苓、車前子化濕；術(shù)后放化療后元?dú)獯髠?，以生曬參大補(bǔ)元?dú)?。本案患者血瘀證較重，但全方活血化瘀藥物藥味及用量均較少，主要通過(guò)對(duì)正氣的補(bǔ)充和保護(hù)，以及去除引起血瘀證的誘因來(lái)解決血液瘀滯，且兼顧防治放化療所致的不良反應(yīng)，使患者機(jī)體陰陽(yáng)平和，諸癥乃除。乳腺癌患者普遍存在血液高凝狀態(tài)，在條件允許的情況下，可長(zhǎng)時(shí)間小劑量或根據(jù)辨證靈活運(yùn)用活血化瘀之品，以促氣血通暢、臟腑調(diào)和。

5 結(jié)語(yǔ)

乳腺癌患者術(shù)后放化療后常出現(xiàn)血瘀癥狀，這與乳腺癌本身、手術(shù)、放化療及雌孕激素水平低下等導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)有關(guān)?；钛龇ㄊ侵委熝鲎C的首選方法，具有抗腫瘤、改善放化療后毒副反應(yīng)、預(yù)防手術(shù)并發(fā)癥、調(diào)節(jié)免疫功能等作用。但乳腺癌術(shù)后放化療后患者屬體虛邪實(shí)的特殊體質(zhì)，活血化瘀法存在耗氣破血、加重體虛之弊，故臨證時(shí)忌一味活血祛瘀，應(yīng)根據(jù)患者正邪虛實(shí)情況和不同的時(shí)間窗，辨證選取相應(yīng)的活血化瘀藥物或間接治療血瘀證之品。藥味、藥量宜少，并恰當(dāng)配伍補(bǔ)益之品補(bǔ)虛祛瘀抗邪，同時(shí)應(yīng)整體調(diào)節(jié)，防正氣消耗，使陰陽(yáng)平和，氣血充盛，脈道通利，血行瘀散。