脂肪因子在心肌缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

朱麗雯，譚延振，張正斌，張 冰，馮 攀，馬繼鵬，文 亮，羅文平

作者單位:712000咸陽(yáng)市，陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（朱麗雯，羅文平）；710032西安市，空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管外科（譚延振、張 冰、馮 攀、馬繼鵬），老年病科（張正斌），心血管內(nèi)科（文 亮）

1 心肌缺血再灌注損傷概述

缺血性心臟病發(fā)病率和死亡率高，是全世界患者的主要死亡原因。目前，藥物溶栓、介入、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等血管再通和心臟輔助技術(shù)是治療缺血性心臟病的有效手段，再通技術(shù)使缺血區(qū)域動(dòng)脈血流重新恢復(fù)的同時(shí)也使心肌組織面臨“二次打擊”，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞壞死、組織結(jié)構(gòu)紊亂和器官功能損害進(jìn)一步加重，即心肌缺血再灌注（myocardial ischemia reperfusion，MI／R）［1］損傷。 MI／R 損傷是缺血性心臟病臨床治療效果不佳的主要原因之一，氧自由基釋放，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，心肌能量代謝障礙，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血管內(nèi)皮損傷，細(xì)胞凋亡均參與了MI／R損傷，最終表現(xiàn)為毛細(xì)血管阻塞，心肌有效再灌注血流不足、心肌電活動(dòng)紊亂和心功能不全等［2-3］。肥胖、糖尿病和代謝綜合征不僅是心血管疾病的高危因素，而且降低心肌對(duì)缺血再灌注的耐受性，脂肪因子失衡在其中起著關(guān)鍵作用［4］。盡管目前已有部分報(bào)道證實(shí)心臟缺血預(yù)處理、后處理，靶向藥物干預(yù)和四肢等遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)可減輕MI／R損傷，但臨床上尚沒(méi)有成熟、有效的干預(yù)手段可以減少 MI／R 損傷［5］。

2 脂肪因子與心血管疾病的研究現(xiàn)狀概述

脂肪組織不僅具有能量?jī)?chǔ)存功能，而且可以分泌大量影響能量代謝、血管炎性反應(yīng)和免疫的活性因子，新近的觀點(diǎn)指出脂肪可能是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官。脂肪因子由白色脂肪表達(dá)分泌，在功能及結(jié)構(gòu)上與細(xì)胞因子高度相似［6］。脂肪因子既包括脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子［如脂聯(lián)素（adiponectin，APN）］，也包括脂肪間質(zhì)細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）分泌的細(xì)胞因子［如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）］。腹部、臀部和四肢等處的脂肪遠(yuǎn)離心臟和血管，分泌的脂肪因子構(gòu)成了外周脂肪因子的主要來(lái)源。外周脂肪因子通過(guò)內(nèi)分泌的方式作用于心血管系統(tǒng)。血管或心臟周圍脂肪組織分泌的脂肪因子主要通過(guò)旁分泌影響心臟或血管［7］。生理情況下，脂肪組織通過(guò)脂肪因子參與維持正常心血管功能。但在肥胖、糖尿病、心肌梗死和心衰等病理?xiàng)l件下，脂肪組織發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，脂肪因子分泌譜會(huì)發(fā)生“質(zhì)”和“量”的變化。目前已知的脂肪因子種類眾多，功能復(fù)雜，并且廣泛參與心肌缺血的病理進(jìn)程。瘦素、APN、補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（C1q tumor necrosis factor related protein，CTRP）家族、分泌型卷曲相關(guān)蛋白（secreted frizzled-related protein，Sfrp）等脂肪因子已被證實(shí)具有抗炎抗氧化和心臟保護(hù)作用。而脂肪組織中的單核巨噬細(xì)胞分泌的抵抗素則促炎、促氧化，加重動(dòng)脈硬化和MI／R損傷。另外幾個(gè)新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子（如內(nèi)脂素）與MI／R損傷有關(guān)，但其機(jī)制目前尚不完全明確。而且脂肪因子在缺血性心臟病中的作用也依賴個(gè)體肥胖程度的不同有所變化，即出現(xiàn)“肥胖悖論”（肥胖患者發(fā)生心血管疾病時(shí)死亡率反而降低）［8］。因此，明確發(fā)生心肌損傷時(shí)各脂肪因子的動(dòng)態(tài)變化以及各脂肪因子對(duì)損傷心肌的作用及機(jī)制，為臨床尋找缺血性心臟病的關(guān)鍵預(yù)警、預(yù)后分子及干預(yù)靶點(diǎn)提供新的思路和途徑。

3 脂肪因子與MI／R損傷

3.1 瘦素 瘦素是第一個(gè)被證實(shí)的脂肪因子，由ob基因編碼，主要由脂肪組織分泌，瘦素受體（Ob-R）有6種剪接變異體（a至f），其中Ob-Rb主要介導(dǎo)瘦素的生物學(xué)功能。循環(huán)中瘦素以內(nèi)分泌的方式參與調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡、食欲控制、動(dòng)脈硬化、血壓調(diào)節(jié)等［9］。心臟和血管也能分泌瘦素，以自分泌或旁分泌的方式參與調(diào)節(jié)心血管功能［10］。冠心病和慢性心衰患者瘦素水平明顯增高，且血清瘦素水平和心血管疾病危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)［11］，而且血清瘦素水平是糖尿病患者發(fā)生缺血性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。一項(xiàng)最新的臨床研究表明瘦素與冠心病的相關(guān)性還依賴體重指數(shù)［13］。當(dāng)MI／R時(shí)，患者體內(nèi)瘦素水平也會(huì)發(fā)生變化。有臨床研究表明選擇性冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的患者血清瘦素水平較術(shù)前顯著增加［14］。而存在糖尿病等基礎(chǔ)疾病會(huì)鈍化缺血性心臟病患者瘦素的適應(yīng)性分泌［15］。研究顯示瘦素通過(guò)多種機(jī)制抗MI／R損傷。瘦素通過(guò)抑制線粒體膜電位下降和減少線粒體細(xì)胞色素C的釋放量抑制心肌細(xì)胞凋亡［16］。生存信號(hào)磷酯酰肌醇-3激酶-絲氨酸／蘇氨酸激酶（PI3K-Akt）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1／2）和Janus激酶信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK／STAT3）信號(hào)通路參與瘦素介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用［17］。通過(guò)觀察Ob-Rb心肌特異性敲除的小鼠在急性心梗后各生存信號(hào)的變化，發(fā)現(xiàn)STAT3，PI3K和Akt通路明顯被抑制，心臟糖脂代謝和線粒體功能受損，激活STAT3信號(hào)通路后，心肌受損的代謝功能恢復(fù)，心臟結(jié)構(gòu)和功能顯著改善［18］。另外，瘦素也可能參與增強(qiáng)長(zhǎng)壽小鼠心臟對(duì)MI／R的耐受能力。研究發(fā)現(xiàn)較同源野生系小鼠，αMUPA轉(zhuǎn)基因小鼠系（長(zhǎng)壽小鼠模型）體內(nèi)瘦素水平明顯增高，其心臟更耐受MI／R，表現(xiàn)為術(shù)后梗死面積減少和心臟收縮功能明顯改善，而使用瘦素中和抗體或抑制瘦素通路后，αMUPA小鼠心臟Akt和STAT磷酸化水平顯著降低，耐受 MI／R作用消失［19］。提示內(nèi)源性瘦素可能參與增加長(zhǎng)壽小鼠對(duì)MI／R的耐受性。除了直接的心肌保護(hù)外，瘦素還能減輕動(dòng)脈硬化。有研究表明外源性給予重組瘦素能增加低密度脂蛋白受體敲除小鼠體內(nèi)的APN水平，降低動(dòng)脈粥樣硬化病灶面積［20］。另外 也有研究者發(fā)現(xiàn)瘦素會(huì)加重心肌細(xì)胞損傷，小鼠心臟M／IR之后，心肌瘦素的表達(dá)水平上調(diào)。且局部高表達(dá)的瘦素激活Smad2通路，同時(shí)下調(diào)STAT3通路損害心臟射血功能，促進(jìn)心臟重構(gòu)［10］。

3.2 APN APN是由脂肪細(xì)胞分泌的激素樣蛋白，廣泛參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝，具有胰島素敏感性，可以控制疾病早期的炎癥反應(yīng)，與瘦素不同，APN在缺血性心臟病及MI／R中的保護(hù)作用較為確切。一些臨床觀察結(jié)果表明血漿APN的濃度在2型糖尿病患者體內(nèi)顯著減少，與冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，增加患者體內(nèi)的APN水平可以保護(hù)心肌免受缺血的損傷［21］。研究證明APN可以通過(guò)鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin，CRT）介導(dǎo)的抗凋亡和抗氧化途徑發(fā)揮心肌保護(hù)作用［22］。低APN血癥會(huì)抑制自噬，從而導(dǎo)致糖尿病患者M(jìn)I／R損傷，APN受體激動(dòng)劑可以恢復(fù)蛋白激酶介導(dǎo)的自噬體形成和抗氧化介導(dǎo)的自噬體清除［23］。 MI／R 時(shí)，APN 敲除小鼠心肌鈣／鈣調(diào)依賴性蛋白激酶Ⅱ-胞漿受磷蛋白（CaMKIIPLB）磷酸化水平和 SR Ca2＋-ATPase 酶（SERCA2）活性降低，而外源性球型或全長(zhǎng) APN能激活CaMKII-PLB／SERCA2通路發(fā)揮抗MI／R損傷的作用［24］。另外，還有研究指出APN不僅由脂肪細(xì)胞分泌，心肌細(xì)胞也可以合成和分泌APN，這些由心肌細(xì)胞產(chǎn)生的APN可能通過(guò)旁分泌或者自分泌的方式發(fā)揮心肌保護(hù)的作用。CP-3（CD36的八肽受體）預(yù)處理能上調(diào)心肌APN表達(dá)水平，APN以旁分泌和內(nèi)分泌作用減少M(fèi)I／R后活性氧的生成，抑制心肌細(xì)胞凋亡［25］。另外，APN還參與介導(dǎo)心肌缺血預(yù)處理對(duì)心肌損傷的保護(hù)。缺血預(yù)處理后，心臟APN表達(dá)上調(diào)，用siRNA特異性敲低心臟APN后，蛋白激酶被抑制，缺血預(yù)處理對(duì)心肌梗死的保護(hù)作用減弱［26］。另外，I型糖尿病也會(huì)抑制心臟APN信號(hào)通路，即 AdipoR／Caveolin-3／STAT3軸，降低缺血后處理對(duì)大鼠心臟的保護(hù)作用［27］。

3.3 抵抗素 抵抗素是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，已被證實(shí)與糖脂代謝和炎癥性疾病密切相關(guān)，血清抵抗素水平在肥胖、潰瘍性結(jié)腸炎等慢性炎癥性疾病患者中明顯升高［28］。臨床研究證實(shí)抵抗素與不良心血管事件發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而且主要機(jī)制可能與炎癥相關(guān)。一項(xiàng)最近的臨床研究納入1 913名患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的多族裔受試者，在平均隨訪7.2年后發(fā)現(xiàn)血清抵抗素水平越高，心衰、冠心病等心血管不良事件發(fā)生率也越高［29］。另外通過(guò)測(cè)量130例穩(wěn)定性冠心病患者血清抵抗素水平，通過(guò)Cox回歸分析后發(fā)現(xiàn)血清抵抗素水平越高，患者全因病死率和心衰及其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也越高［30］。綜上，抵抗素不僅與不良心血管疾病的發(fā)生有關(guān)，而且和心血管疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。缺血心肌再灌注后，短時(shí)間內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的爆發(fā)引發(fā)的氧化損傷是缺血再灌注的主要原因之一。有臨床研究指出，MI／R后，機(jī)體抵抗素水平與體內(nèi)氧化應(yīng)激水平和心肌損傷程度正相關(guān)。在經(jīng)歷冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后，患者血清抵抗素水平明顯升高，并且與氧化應(yīng)激標(biāo)記物（髓過(guò)氧化物酶、8-異前列腺素）和心肌損傷程度（肌鈣蛋白T）呈正相關(guān)［14］。冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷和能量代謝障礙是MI／R后微血管灌注不足的主要原因之一。抵抗素處理后可損害人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞胰島素代謝通路、增加細(xì)胞氧化應(yīng)激、抑制一氧化氮合成。另外抵抗素也可直接作用于心肌細(xì)胞，人源性抵抗素處理可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、抑制心肌細(xì)胞收縮、誘導(dǎo)胰島素抵抗、增加心肌TNF-α分泌［31］。盡管如此，抵抗素在MI／R中的作用仍然存在爭(zhēng)議。有研究報(bào)道了不同結(jié)果，抵抗素可以通過(guò)激活PI3K／Akt和蛋白激酶C信號(hào)通路保護(hù)心肌細(xì)胞，同時(shí)還可以在內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中激活A(yù)kt信號(hào)通路，最終通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡，減小梗死面積，從而在MI／R中發(fā)揮心臟保護(hù)作用［32］。而且也有研究指出抵抗素可能在增強(qiáng)MI／R損傷非藥物治療中發(fā)揮新的功能。MI／R小鼠尾靜脈注入抵抗素預(yù)處理的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose-derived mesenchymal stem cells，ADSCs）后，較溶媒預(yù)處理的ADSCs組，小鼠左心室射血分?jǐn)?shù)明顯改善，MI／R誘導(dǎo)的心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡明顯降低，而梗死周邊區(qū)域血管生成明顯增加，進(jìn)一步的研究證實(shí)抵抗素通過(guò)激活ERK1／2-MMP-9信號(hào)通路促進(jìn)ADSCs在缺血微環(huán)境中的增殖和遷移，進(jìn)而增強(qiáng)ADSCs對(duì)MI／R 的療效［33］。

3.4 CTRPs CTRPs家族是APN同源異構(gòu)分子家族，一共有15個(gè)成員，其結(jié)構(gòu)高度保守，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎、抗凋亡和促進(jìn)血管生成等重要作用［34］。目前的研究已經(jīng)明確CTRP3和 CTRP9與心血管疾病有著密切的聯(lián)系。臨床研究發(fā)現(xiàn)缺血性心臟病時(shí)，患者血漿CTRP3水平顯著下降。研究證明心肌梗死降低了脂肪組織CTRP3表達(dá)水平，同時(shí)減少循環(huán)系統(tǒng)中CTRP3量。進(jìn)一步的機(jī)制研究證實(shí)CTRP3通過(guò)激活A(yù)kt減少心肌細(xì)胞凋亡，抑制心肌間質(zhì)纖維化，增加心肌缺血后血管再生，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用［35］。CTRP9是新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，蛋白水解酶裂解后釋放出的球狀區(qū)域是其在循環(huán)中存在的主要形式。CTRP9可與脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）和神經(jīng)-鈣黏蛋白結(jié)合，激活多種信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)作用。CTRP9主要調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的功能發(fā)揮保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用，研究表明MI／R后，過(guò)表達(dá)CTRP9可以減少心肌梗死面積并且減輕低氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡［36］。同時(shí)CTRP9通過(guò)調(diào)節(jié)CRT，激活PKA-CREB通路，抑制心肌細(xì)胞凋亡，抗 MI／R 引起的心肌損傷［37］。

3.5 內(nèi)脂素 內(nèi)脂素，又名煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶。細(xì)胞外內(nèi)脂素主要由脂肪細(xì)胞分泌，是脂肪因子的新成員，具有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞凋亡和炎癥等多種功能，廣泛參與調(diào)節(jié)肥胖，糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病等多種病理進(jìn)程［38］。有研究表明內(nèi)脂素是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與冠脈狹窄程度成正相關(guān)［39］。通過(guò)檢測(cè)100例急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者血清內(nèi)脂素水平，經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，內(nèi)脂素水平與心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶、C反應(yīng)蛋白、低密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)，表明內(nèi)脂素與MI／R心肌損傷的嚴(yán)重程度正相關(guān)［40］。機(jī)制研究認(rèn)為內(nèi)脂素參與MI／R時(shí)的心肌保護(hù)。內(nèi)酯素活性被抑制引起心肌細(xì)胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋）合成不足和ATP濃度降低是心肌缺血、MI／R和壓力超負(fù)荷等病理?xiàng)l件下心肌損傷的關(guān)鍵機(jī)制。外源性給予內(nèi)脂素后可通過(guò)上調(diào)心腦等靶器官NAD的表達(dá)，提高能量代謝和氧化還原的生物合成，改善心腦等重要器官對(duì)缺血損傷的耐受性［38，41］。 內(nèi)脂素還可以激活 PI3KAkt、MEK1／2-Erk1／2 MAPK 等促生存蛋白激酶，降低細(xì)胞線粒體通透性，減少細(xì)胞色素C的釋放，進(jìn)而抑制MI／R引起的心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［42］。另外，內(nèi)脂素也參與缺血預(yù)處理介導(dǎo)的心肌保護(hù)，缺血預(yù)處理能刺激心肌組織內(nèi)脂素表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而增加細(xì)胞自噬流、促進(jìn)自噬體溶酶體融合，加速溶酶體降解，從而增加心肌的缺血耐受［43］?？傮w而言，內(nèi)脂素的保護(hù)作用雖然較為明確，但機(jī)制尚不完全清楚。

3.6 趨化素 趨化素的經(jīng)典作用是趨化炎性細(xì)胞、調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化［44］。近年來(lái)大量的研究證實(shí)白色脂肪組織及心臟血管周圍的脂肪細(xì)胞表達(dá)分泌高濃度的趨化素及趨化素受體ChemR23，表明趨化素也是一種脂肪因子。有研究表明在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域的泡沫細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞及周圍的脂肪組織中都檢測(cè)到了高水平的趨化素［45］，且局部產(chǎn)生的趨化素通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子-1和E-選擇素相互作用趨化炎性細(xì)胞，增加金屬蛋白酶含量、促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，加重血管炎癥和冠脈硬化［46］。另外，動(dòng)脈中膜和內(nèi)皮層中均表達(dá)趨化素受體ChemR23，血管旁脂肪分泌的趨化素，通過(guò)旁分泌激活ChemR23抑制一氧化氮合酶生成，引起血管收縮，而且肥胖大鼠來(lái)源的中小動(dòng)脈收縮更為劇烈，表明內(nèi)源性趨化素可能是血管收縮因子［47］。研究發(fā)現(xiàn)心外膜脂肪組織中也高表達(dá)分泌趨化素，較循環(huán)中的趨化素而言，心外膜脂肪中的趨化素能更為特異地反映冠脈狹窄和心肌損傷的嚴(yán)重程度［48］。最近一項(xiàng)研究也證實(shí)，炎性刺激能上調(diào)心肌細(xì)胞趨化素的表達(dá)，趨化素處理可通過(guò)抑制Akt磷酸化、增加caspase-9的裂解，直接誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡［49］。綜上，趨化素可能參與MI／R的早期炎癥反應(yīng)，抑制趨化素有望促進(jìn)MI／R早期的心肌修復(fù)［50-51］。

3.7 Sfrp Sfrp是較新發(fā)現(xiàn)的蛋白家族，Sfrp家族由五個(gè)成員組成（Sfrp1、Sfrp2、Sfrp3、Sfrp4、Sfrp5），主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞，Sfrp1、Sfrp2和Sfrp5因它們的序列相似而被歸類為Sfrp1子家族，其中Sfrp5和Sfrp1與心血管疾病關(guān)系密切［52］。Sfrp5在白色脂肪組織中表達(dá)水平較高，實(shí)驗(yàn)表明與野生型小鼠相比，Sfrp5基因敲除小鼠MI／R后心肌損傷程度更為嚴(yán)重，表現(xiàn)為心肌梗死面積更大，心肌細(xì)胞凋亡增加，心臟功能減弱。而外源性給予Sfrp5，可通過(guò)激活Wnt5a／JNK信號(hào)通路減輕MI／R后炎癥反應(yīng)，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，證實(shí)Sfrp 5可能是具有抗炎作用的心肌保護(hù)因子［53］。另有研究表明Sfrp1也是一種抗炎脂肪因子，體外研究證實(shí)Sfrp1可以阻斷中性粒細(xì)胞的激活和炎性因子的釋放。通過(guò)移植高表達(dá)Sfrp1的骨髓單核細(xì)胞到心梗區(qū)域，發(fā)現(xiàn)缺血局部中性粒細(xì)胞的聚集和炎性因子的含量明顯降低，梗死面積減?。?4］。另外，Sfrp1對(duì)心肌細(xì)胞也有直接的保護(hù)作用。Sfrp1可以通過(guò)抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)增加細(xì)胞活力、減少缺氧復(fù)氧引起的心肌細(xì)胞凋亡［55］。值得注意的是，Sfrp1的作用可能也與其所處位置有關(guān)，心肌毒性藥物多柔比星減小心肌細(xì)胞胞內(nèi)Sfrp1含量，而增加 Sfrp1分泌。乳鼠心肌細(xì)胞胞內(nèi)的Sfrp1通過(guò)與多聚ADP核糖聚合酶-1相互作用可保護(hù)細(xì)胞不受多柔比星損害，而胞外分泌的Sfrp1加重多柔比星誘導(dǎo)的心肌損害，表明Sfrp1可能具有多重作用，且具有位置依賴性［56］。盡管目前尚沒(méi)有MI／R等刺激條件對(duì)心肌細(xì)胞Sfrp1定位影響及胞內(nèi)胞外Sfrp1是否在心肌缺血或MI／R中作用不同的相關(guān)報(bào)道，但上述結(jié)果可能會(huì)為進(jìn)一步的研究提供新的思路。

3.7 TNF-α TNF-α主要由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，發(fā)揮促炎作用。TNF-α也可由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，因此被認(rèn)為是非特異的脂肪因子，TNF-α與心血管疾病密切相關(guān)［57］。 TNF-α 在 MI／R 損傷過(guò)程中的經(jīng)典作用是通過(guò)與腫瘤壞死因子受體 1（TNF-receptor 1，TNFR1）結(jié)合引發(fā)炎癥反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的功能紊亂和心肌炎性損傷［58］。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Notch1信號(hào)通路受損可能是介導(dǎo)TNF-α加重 MI／R心肌損傷的新通路。給予TNF-α拮抗劑依那西普能激活Notch1信號(hào)改善MI／R后心臟收縮功能、減少心肌細(xì)胞凋亡，擴(kuò)大梗死面積。利用siRNA特異性敲除心肌notch1通路后，心肌超氧化物、過(guò)氧亞硝酸鹽生成明顯增加，同時(shí)依那西普對(duì)心肌的保護(hù)作用明顯減弱，證實(shí)TNF-α抑制劑可能通過(guò)Notch1介導(dǎo)的氧化／硝化抑制來(lái)預(yù)防MI／R 損傷［59］。 TNF-α 還對(duì)其他脂肪因子有調(diào)節(jié)作用。有研究報(bào)道創(chuàng)傷后（創(chuàng)傷后3天），TNF-α誘導(dǎo)機(jī)體APN下調(diào)，進(jìn)而增加MI／R后心肌超氧化物和一氧化氮的產(chǎn)生以及過(guò)氧亞硝酸鹽的形成，最終表現(xiàn)為心肌對(duì)MI／R的敏感性增加，給予依那西普后可誘導(dǎo)增加血漿APN水平，抑制創(chuàng)傷后氧化／硝化應(yīng)激和心肌對(duì)MI／R的敏感性［60］。上述作用主要由過(guò)量的TNF-α與TNFR1結(jié)合激活下游通路介導(dǎo)的，另外心臟也被檢測(cè)表達(dá)TNFR2，TNFR2的激活對(duì)心臟具有保護(hù)作用，是多種心肌保護(hù)策略的關(guān)鍵機(jī)制。慢性持續(xù)缺氧可以促進(jìn)心臟對(duì)缺血的耐受，機(jī)制研究證實(shí)慢性持續(xù)缺氧維持心臟較低濃度的TNF-α，同時(shí)增加TNFR2在心肌的表達(dá)，低濃度的TNF-α能較為特異地結(jié)合TNFR2，上調(diào)錳超氧化物歧化酶等保護(hù)性氧化還原信號(hào)，減少M(fèi)I／R后心臟的梗死面積［61］。

3.9 IL-6 IL-6是由一系列細(xì)胞產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子，在心臟血管周圍的脂肪細(xì)胞在病理刺激下也分泌IL-6，IL-6通過(guò)與IL-6受體（IL-6R）結(jié)合激活靶細(xì)胞，募集由gp130蛋白形成的二聚體，啟動(dòng)下游信號(hào)通路，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和組織損傷［62］。IL-6導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，參與MI／R心肌損傷，并且與冠心病患者的心肌損傷程度和高死亡率相關(guān)［63］。臨床實(shí)驗(yàn)使用IL-6單抗觀察MI或MI／R患者體內(nèi)炎癥水平和心肌損傷程度的變化。給予抗托珠單抗（IL-6受體拮抗劑）可以顯著降低非ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后機(jī)體C反應(yīng)蛋白和心肌損傷標(biāo)記物肌鈣蛋白T水平，表明抑制IL-6有利于通過(guò)減輕炎癥水平產(chǎn)生MI／R后的心肌保護(hù)［64］。另一項(xiàng)臨床研究也發(fā)現(xiàn)抑制IL-6R也可以顯著降低NSTEMI患者外周血中補(bǔ)體C5a受體1和C5a受體2的表達(dá)，且兩者均與肌鈣蛋白T水平降低正相關(guān)。另外，可溶性IL-6R水平也被證實(shí)與急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后心肌再灌注量減少有關(guān)［65］。機(jī)制方面，IL-6是炎癥與心血管疾病之間的經(jīng)典“橋梁分子”，幾個(gè)最近的報(bào)道揭示了IL-6在MI／R中的新通路。在大鼠中，心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）會(huì)增加大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子前體（nerve growth factor precursor，proNGF）的釋放，而且引起下丘腦和心肌細(xì)胞凋亡，中和IL-6后通過(guò)降低proNGF，減少CPB誘導(dǎo)的心臟自主神經(jīng)功能，并且可以減少心肌細(xì)胞凋亡［66］。針對(duì)已經(jīng)取得的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，也有研究在探索針對(duì)MI／R時(shí)更加靶向的給藥途徑，如納米顆粒等，并取得了一定的進(jìn)展［67］。

總之，脂肪因子在心血管疾病中發(fā)揮著重要的作用，隨著研究的深入，脂肪因子家族成員越來(lái)越多，其中炎性脂肪因子，如IL-6、趨化素、TNF-α和抵抗素等促進(jìn)MI／R損傷，介導(dǎo)肥胖、胰島素抵抗等基礎(chǔ)疾病與心肌損傷。而瘦素、APN、CTRPs、內(nèi)脂素、Sfrp家族等可能增加心臟對(duì)病理刺激的耐受，維持脂肪因子的動(dòng)態(tài)可能是缺血性心臟病和MI／R損傷的關(guān)鍵問(wèn)題，期待未來(lái)有更多的具有臨床潛力的脂肪因子被發(fā)現(xiàn)，為心血管疾病的防治提供新的靶點(diǎn)。