成人心臟瓣膜術(shù)后高乳酸血癥的體外循環(huán)相關(guān)因素

張小貞，王樹偉，余鵬飛，李 剛，楊巧玲

血漿乳酸水平是機(jī)體組織缺氧導(dǎo)致?lián)p傷的一個敏感和非特異性實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)［1］，是葡萄糖無氧酵解過程中的終末性產(chǎn)物。體外循環(huán)（extracorporeal circulation，ECC）本身的非生理灌注會造成全身或局部組織灌注不良，期間氧供需失衡是導(dǎo)致高乳酸血癥的重要因素。目前高乳酸血癥仍是心臟術(shù)后臨床上常見的一種代謝紊亂，定時檢測血乳酸濃度仍是對患者術(shù)后病情評估的一項(xiàng)重要指標(biāo)；因此，無論是成人還是兒童患者，心臟外科術(shù)后的血乳酸水平的變化均對預(yù)后有預(yù)測作用［2］。成人心臟術(shù)后引起血乳酸增高的因素很多，包括患者自身?xiàng)l件、麻醉因素、ECC以及術(shù)后監(jiān)護(hù)等等，本研究只針對ECC灌注技術(shù)對患者術(shù)中、術(shù)后血乳酸的影響進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為回顧性研究，入選對象為2016年5月至2017年8月在本院行ECC心臟瓣膜手術(shù)的212例成人患者（年齡＞18歲），排除術(shù)前肝臟疾病和糖尿病患者。其中男108例，女104例，年齡（58.08±10.79）歲，體重（58.46±11.07）kg。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 ①用咪唑安定 0.05 mg／kg，舒芬太尼1 μg／kg，羅庫溴銨 0.8 mg／kg 誘導(dǎo)。 ②術(shù)中泵輸注丙泊酚 40 μg／（kg·min）和羅庫溴銨 0.1 mg／（kg·h）維持。③復(fù)溫時用多巴胺5 μg／（kg·min）泵輸注。

1.2.2 ECC 方法 ECC 由 STOCKERT S3 型（Sorin Group Deutsch Land GmbH，德國）人工心肺機(jī)完成，預(yù)充液常規(guī)使用醋酸鈉林格注射液（維力能，湖北多瑞藥業(yè)有限公司）1 000 ml，4%琥珀酰明膠（貝朗醫(yī)療，中國）500 ml，20%人血白蛋白（杰特貝林，美國杰特貝林生物制藥有限公司）100 ml。212例患者均接受全身麻醉，正中開胸，全血激活凝血時間（activated clotting time，ACT）＞480 s后建立 ECC。常規(guī)灌注流量 40～70 ml／（kg·min），灌注壓維持在60～80 mm Hg。如短時間血壓低于60 mm Hg者可通過提升灌注流量提高血壓，主動脈開放后，血壓降低幅度較大者，會提高灌注流量至 80 ml／（kg·min）。因此，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)里只比較60～80 mm Hg和80 mm Hg以上對乳酸的影響，當(dāng)灌注壓≥80 mm Hg以上者，適當(dāng)降低灌注流量，但仍在40～70 ml／（kg·min）范圍內(nèi)，即可維持合理的灌注壓。ECC中根據(jù)患者術(shù)前紅細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）調(diào)整稀釋度，維持轉(zhuǎn)中目標(biāo)HCT≥0.25，術(shù)前貧血或稀釋度較大時轉(zhuǎn)中 HCT 在 0.20～0.25。 氧流量為灌注血流量的 0.6～0.8，鼻咽溫降至33℃時行升主動脈阻斷，主動脈根部灌注4∶1含血心臟停搏液。鼻咽溫升至36.5℃，膀胱溫35.5℃且血流動力學(xué)穩(wěn)定時停機(jī)。

1.3 高乳酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分組 正常血乳酸濃度在1.3 mmol／L左右，臨床上通常將血乳酸濃度＞2.25 mmol／L定義為高乳酸血癥，而將血乳酸濃度＞5.0 mmol／L，同時 pH 值＜7.3 定義為乳酸酸中毒［3］。既往的研究表明心臟手術(shù)后血乳酸濃度＞3.0 mmol／L時提示預(yù)后較差，ECC中血乳酸峰值≥4 mmol／L與術(shù)后合并癥的發(fā)生率和病死率相關(guān)。將停機(jī)時（T4）血乳酸濃度＞3.0 mmol／L 的患者歸為高乳酸血癥組（n=89），血乳酸濃度≤3.0 mmol／L 的患者歸為非高乳酸血癥組（n=123）。

1.4 數(shù)據(jù)收集 本研究為回顧性研究，通過查詢電子病歷回顧性收集患者相關(guān)資料?；颊呋拘畔ⅲ辉诼樽碚T導(dǎo)后（T1）、主動脈阻斷后（T2）、心臟復(fù)跳后（T3）、停機(jī)時（T4）、手術(shù)結(jié)束后（T5）、入 ICU 時（T6）抽血查動脈血?dú)夥治?，并觀察不同的手術(shù)時間、轉(zhuǎn)機(jī)時間、阻斷時間、灌注流量、平均動脈壓、轉(zhuǎn)中HCT等對乳酸水平的影響，全部病例采用淺低溫ECC，因此本研究不討論溫度對乳酸的影響。ECC中血糖值控制在（6.7±1.5）mmol／L（血糖低于 3.5 mmol／L 時給予 50%的葡萄糖，血糖高于 9.0 mmol／L給予胰島素）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 22.0完成。使用Shapiro-Wilk測試來分析連續(xù)變量的分布，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)與四分位數(shù)表示。多因素分析采用多重線性回歸分析和多元Logistic回歸分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般臨床資料 全組患者均順利完成ECC手術(shù)，其中死亡1例，術(shù)后出現(xiàn)低心排血量綜合征。 氧供（DO2）［DO2=0.0031×PaO2＋1.34×Hb×SaO2）×CO，正常值為 520～720 ml／（min·m2）］指標(biāo)在兩組比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），其余一般資料對比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 觀察指標(biāo) 乳酸值的各觀察指標(biāo)在T1～T2時間點(diǎn)各兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；手術(shù)時間≥3 h比＜3 h兩組的乳酸值在T5～T6時間點(diǎn)均偏高，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；轉(zhuǎn)機(jī)時間≥2 h比＜2 h兩組的乳酸值在T4～T6時間點(diǎn)均偏高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；阻斷時間≥60 min比＜60 min兩組的乳酸值在T3～T6時間點(diǎn)均明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；灌注流量40～60 ml／（kg·min）組的患者在 T3～T6 時間點(diǎn)均偏高，與 60～80 ml／（kg·min）組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；灌注壓在80 mm Hg以上者乳酸值在T4～T6時間點(diǎn)均偏高，與≤80 mm Hg組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HCT 0.20～0.25 組的手術(shù)患者乳酸值在T3～T5時間點(diǎn)偏高，與＞0.25組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在T6時間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表2。

2.3 經(jīng)過多重線性回歸分析，認(rèn)為灌注流量和灌注壓同血乳酸濃度具有線性回歸關(guān)系。Logistic回歸分析:表明手術(shù)時間和轉(zhuǎn)機(jī)時間并非高乳酸血癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素，但長時間阻斷和低灌注流量會使患者術(shù)中及術(shù)后血乳酸水平明顯增高。見表3。

表1 患者一般臨床資料

表2 各時間點(diǎn)乳酸監(jiān)測值（mmol／L，±s）

表2 各時間點(diǎn)乳酸監(jiān)測值（mmol／L，±s）

觀察指標(biāo) 例數(shù)（n） T1 T2 T3 T4 T5 T6手術(shù)時間≥3 h 147 1.01±0.22 1.56±0.43 1.19±0.35 2.75±0.09 3.43±0.51 3.48±0.65＜3 h 65 1.03±0.31 1.53±0.18 1.18±0.42 2.79±1.10 2.68±0.49 3.19±0.96 P 值 0.593 0.588 0.857 0.661 0.001 0.010轉(zhuǎn)機(jī)時間≥2 h 136 1.41±0.23 1.48±0.42 0.93±0.36 3.88±0.11 3.01±0.55 3.38±0.99＜2 h 76 1.34±0.32 1.51±0.19 0.86±0.41 2.89±0.13 2.18±0.48 3.09±0.98 P 值 0.067 0.556 0.198 0.001 0.001 0.041阻斷時間≥60 min 74 1.01±0.09 2.35±0.32 2.95±0.34 3.48±0.51 3.98±0.49 3.88±0.97＜60 min 138 1.01±0.04 2.41±0.29 1.98±0.56 2.57±0.13 3.45±0.86 3.57±1.11 P 值 1.000 0.167 0.001 0.001 0.001 0.044灌注流量40～60 ml／（kg·min） 83 1.33±0.32 1.49±0.33 2.05±0.42 2.66±0.13 2.38±0.44 3.36±0.98 60～80 ml／（kg·min） 129 1.28±0.21 1.52±0.28 0.91±0.35 2.08±0.06 2.00±0.55 3.08±0.99 P 值 0.170 0.478 0.001 0.001 0.001 0.044平均動脈壓＞80 mm Hg 46 1.23±0.22 1.36±0.42 2.13±0.36 3.38±0.52 3.78±0.49 3.38±0.97 60～80 mm Hg 166 1.30±0.31 1.51±0.49 2.09±0.41 2.21±0.15 2.98±0.46 2.47±0.14 P 值 0.153 0.059 0.548 0.001 0.001 0.001 HCT 0.20～0.25 77 1.25±0.17 1.71±0.32 2.76±0.71 2.87±0.15 2.99±0.57 3.17±0.88＞0.25 135 1.26±0.19 1.69±0.27 1.26±0.33 2.17±0.14 2.21±0.45 3.09±0.91 P 值 0.702 0.628 0.001 0.001 0.001 0.533

表3 影響高乳酸血癥發(fā)生危險因素的多元Logistic回歸分析表

3 討 論

在組織低灌注、應(yīng)激狀態(tài)、動脈血氧含量降低等情況下，糖的有氧過程受阻，三羧酸循環(huán)無法順利完成，使得無氧酵解的途徑被激活，產(chǎn)生大量乳酸，糖原轉(zhuǎn)化為強(qiáng)酸性的丙酮酸、乳酸［4］。生理狀態(tài)下，乳酸的生成和清除維持動態(tài)平衡，生成增加或消除減少都會導(dǎo)致高乳酸血癥［5-6］。血乳酸濃度及血乳酸濃度增高的速度已被視為監(jiān)測休克或臟器灌注不良的重要指標(biāo)，并且血乳酸水平作為預(yù)測患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的參考指標(biāo)一直以來受到心臟外科的廣泛關(guān)注［7-9］。

成人心臟ECC術(shù)后高乳酸血癥的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，本研究重點(diǎn)觀察ECC技術(shù)造成高乳酸血癥的相關(guān)因素。結(jié)果顯示在T1～T2時間點(diǎn)，乳酸值在各因素之間沒有差異（P＞0.05）。手術(shù)時間≥3 h比＜3 h的乳酸值在T5～T6時間點(diǎn)偏高；轉(zhuǎn)機(jī)時間≥2 h比＜2 h的乳酸值在T4～T6時間點(diǎn)偏高；阻斷時間≥60 min比＜60 min的乳酸值在T3～T6時間點(diǎn)明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。ECC本身的非生理灌注會造成全身或局部組織灌注不良，因而ECC時間的延長可能導(dǎo)致血乳酸水平升高。本研究根據(jù)Logistic回歸分析表明手術(shù)時間和轉(zhuǎn)機(jī)時間并非高乳酸血癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素，但長時間阻斷和低灌注流量會使患者術(shù)中及術(shù)后血乳酸水平明顯增高。有研究認(rèn)為高乳酸血癥與ECC時間及主動脈阻斷時間的長短并沒有必然的聯(lián)系［10］。但是，目前ECC這一控制性休克過程，若超過3 h，盡管采用了低溫、高流量、膜肺等措施，體內(nèi)多系統(tǒng)激活和不同程度的重要臟器損害，氧供／需失衡及組織灌注不足在所難免［11］。

對比兩組一般資料，結(jié)果顯示DO2影響血乳酸水平，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。低流量灌注組患者在T3～T6時間點(diǎn)的乳酸值高于高流量灌注組。術(shù)中低灌注狀態(tài)下血管床重新開放并釋放出大量乳酸進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致乳酸水平短期內(nèi)升高［12］。ECC期間高乳酸血癥的主要原因是灌注不足［13］，低流量灌注降低DO2，造成氧供／需失衡，腦及腎臟的缺血，特別是在復(fù)溫階段；高流量灌注則可以增加微循環(huán)組織灌注，從而很好的保護(hù)各臟器器官功能，但一味過高的流量可能會對血管壁造成損傷，腦及腎臟等的水腫，進(jìn)而發(fā)生不可逆性損傷［14］。不同的流量在ECC中對乳酸值造成不同的影響，同時可以通過監(jiān)測乳酸值來評估機(jī)體對流量大小的需求，從而調(diào)節(jié)合適的流量來滿足機(jī)體氧的供需。研究結(jié)果顯示灌注壓在80 mm Hg以上者乳酸值在T4～T6時間點(diǎn)高于低灌注壓的患者。灌注壓力過高時，外周血管床阻力增加，微循環(huán)障礙，外周器官及組織灌注受限，乳酸生成增加。因此，壓力過高不能有效的滿足血供，只有選擇合適的壓力和流量才能滿足機(jī)體代謝的需要。

HCT在0.20～0.25的手術(shù)患者 T3～T5時的乳酸值偏高。中度血液稀釋致攜氧能力降低，交感張力異常，導(dǎo)致組織低灌注。ECC時的低溫和血液稀釋可以使組織無氧代謝增加，導(dǎo)致乳酸濃度的明顯升高［15］。在回ICU后（T6時間點(diǎn)）兩者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外本研究排除了糖尿病患者，但ECC對于非糖尿病患者同樣會產(chǎn)生應(yīng)激性的血糖升高。血糖的升高與血乳酸水平的升高呈正相關(guān)，因此，ECC過程中有效控制血糖有助于降低血乳酸，降低術(shù)后并發(fā)癥。

本研究結(jié)果顯示，所有觀察指標(biāo)在T4～T6時間點(diǎn)乳酸值均有升高趨勢，表明ECC過程中血液直接與異物表面接觸、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞激活、腸道內(nèi)毒素釋放、ECC體溫變化等引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，抑制丙酮酸脫氫酶的活性，乳酸產(chǎn)生增多。術(shù)后24 h動脈血乳酸≤2 mmol／L，病死率 0%，2.0～4.0 mmol／L病死率達(dá) 2%，4.0～8.0 mmol／L 病死率達(dá) 30.8%，≥8 mmol／L 時病死率達(dá)66.7%。 Arnold 和 Shapiro 等［2］也認(rèn)為血乳酸＞4.4 mmol／L是嚴(yán)重組織低灌注的標(biāo)志，因此也可以作為預(yù)測死亡率的因子之一。動脈血乳酸水平與手術(shù)后患者的病情危重程度和死亡率呈一定的正相關(guān)性，動脈血乳酸水平越高，持續(xù)時間越長，表明病情越危重，死亡率越高，預(yù)后越差。

成人ECC后高乳酸血癥的發(fā)生是多因素的，如手術(shù)創(chuàng)傷等機(jī)械刺激形成的物理因素、ECC中炎性介質(zhì)等產(chǎn)生的化學(xué)刺激、麻醉的深淺以及腎上腺素、丙泊酚、硝普鈉等藥物的使用，均會使血乳酸水平升高。然而目前仍有許多機(jī)制尚未明確，但是針對已經(jīng)達(dá)成共識的發(fā)生機(jī)制應(yīng)積極處理。為避免術(shù)后乳酸升高對患者造成不良的預(yù)后，已有許多方法以減少乳酸的含量，如ECC設(shè)備及技術(shù)的改進(jìn)、血液濾過、圍術(shù)期血糖的控制、維持電解質(zhì)酸堿平衡以及血管活性藥物的合理使用、保護(hù)與乳酸代謝相關(guān)的器官等等。采用合理有效的ECC灌注方法，如盡量縮短轉(zhuǎn)機(jī)時間及阻斷時間，將灌注壓控制在60～80 mm Hg，選擇合適的灌注流量及輕度血液稀釋，淺低溫ECC技術(shù)等等，可以減少引起乳酸增高的相關(guān)因素，降低高乳酸血癥的相關(guān)并發(fā)癥。