del Nido停搏液在體外循環(huán)中應(yīng)用研究的進(jìn)展

劉海淵，高晴云，李艷麗，汪 洋，陶 靜，方 敏，陳佳怡，張成鑫，葛圣林

作者單位:230001合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟大血管外科

Pedro del Nido教授研制的del Nido停搏液由于成本經(jīng)濟(jì)且停搏液效果顯著已逐漸在臨床實(shí)踐中予以推廣應(yīng)用。但是，對于其在心肌保護(hù)中的作用以及應(yīng)用范圍目前仍存在爭議。本文以心肌損傷機(jī)制和停搏液原理為基礎(chǔ)，對于del Nido停搏液的應(yīng)用進(jìn)展作如下綜述。

體外循環(huán)是心血管外科手術(shù)中不可缺少的組成部分，心肌保護(hù)是其操作中的核心內(nèi)容，心肌保護(hù)不充分會(huì)導(dǎo)致心肌缺血、心肌頓抑以及細(xì)胞壞死。如何配置理想的心臟停搏液能夠達(dá)到充分保護(hù)心肌的作用，始終是體外循環(huán)手術(shù)中亟待解決的問題。目前多種類型的停搏液廣泛用于體外循環(huán)手術(shù)中，但是，各種停搏液對于心肌的保護(hù)效果則存在差異。

1 心肌損傷機(jī)制

預(yù)防和控制心肌缺血再灌注損傷是心肌保護(hù)策略中尤為關(guān)鍵的部分，缺血再灌注損傷的防控對于患者臨床預(yù)后具有重要意義。體外循環(huán)術(shù)中，心臟停搏期間，心肌的損傷效應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，而在再灌注過程中損傷程度則是進(jìn)一步加深，即缺血再灌注損傷。氧自由基和鈣離子則是導(dǎo)致?lián)p傷加劇的獨(dú)立因素［1-2］。術(shù)中心肌氧供缺失導(dǎo)致線粒體內(nèi)ATP生成水平降低而氧自由基水平增加。Na＋-K＋泵的活性極度依賴于ATP的參與，而ATP水平減低使得細(xì)胞內(nèi)Na＋出現(xiàn)累積進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞膜電位減弱。ATP生成的無氧代謝程序啟動(dòng)使得氫離子和乳酸水平升高，由此減弱無氧糖酵解效應(yīng)。

隨著酸中毒程度加深，Na＋和H＋的交換活躍更進(jìn)一步加劇Na＋在細(xì)胞內(nèi)的累積潴留。由于Na＋水平增加誘發(fā)Na＋-Ca2＋的交換功能出現(xiàn)障礙，甚至引發(fā)反向效應(yīng)。與此同時(shí)，肌膜L型電壓門控性Ca2＋通道因膜電位減弱誘發(fā)Ca2＋內(nèi)流。此外，由于缺血去極化作用以及再灌注期間膜電位復(fù)極化過程受阻使得線粒體對于Ca2＋的攝取效應(yīng)受到影響。上述三種機(jī)制相互作用進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2＋水平升高。

同樣，在再灌注期間，Na＋-K＋泵的活性由于ATP產(chǎn)量不足而回復(fù)遲鈍。再氧合過程誘發(fā)氧自由基生成。當(dāng)代償機(jī)制不充足時(shí)，在再灌注早期升高的Ca2＋會(huì)導(dǎo)致心肌過度收縮并造成心肌出現(xiàn)嚴(yán)重的損傷。通常認(rèn)為，Ca2＋超載是缺血再灌注損傷機(jī)制中最為核心的環(huán)節(jié)［3］。

2 停搏液原理

在心肌保護(hù)方面，20世紀(jì)50年代最早引入深低溫保護(hù)的概念，之后，藥物誘發(fā)心臟停搏的實(shí)驗(yàn)在動(dòng)物模型中得以開展［4-5］。目前被普遍應(yīng)用的模式為K＋誘導(dǎo)心臟停搏，理論基礎(chǔ)即高濃度K＋使細(xì)胞膜去極化并誘導(dǎo)心臟停搏于舒張期。目前，停搏液主要存在兩種類型，分別為晶體停搏液和混血停搏液。晶體停搏液中，K＋濃度在10～40 mmol／L不等，由于含有碳酸氫鹽，因此，晶體停搏液的緩沖性能滿意。晶體停搏液根據(jù)離子濃度的不同又分為兩種形式，細(xì)胞內(nèi)液型停搏液中Na＋和Ca2＋的濃度水平低甚至缺如，而細(xì)胞外液型停搏液中Na＋、Ca2＋和Mg2＋的濃度水平均顯著升高?；煅２焊鶕?jù)血液溫度的不同則分為三種形式，冷血停搏液是目前應(yīng)用范圍最為普遍的?；颊咦泽w血經(jīng)由體外循環(huán)管路引出并于晶體液相混合，停搏液中K＋濃度30 mmol／L形成高鉀環(huán)境以利于心臟停搏。血液和晶體的混合比例通常為4∶1或8∶1。停搏液的溫度保持在4～12℃之間。溫血停搏液作為心肌保護(hù)的輔助手段常用大血管疾病、復(fù)雜以及危重心血管疾病的手術(shù)中，在主動(dòng)脈開放之前予以少量灌注以減輕心肌損傷，改善預(yù)后。微溫血停搏液溫度則是保持于30～34℃，有研究表明，該停搏液對于有效避免術(shù)后高鉀血癥具有積極意義且穩(wěn)定肌鈣蛋白（troponin，cTn）I于安全范圍內(nèi)［6］。但是，微溫血停搏液的優(yōu)勢還需要通過大型多中心的研究予以驗(yàn)證。

3 del Nido停搏液

del Nido停搏液于20世紀(jì)90年代應(yīng)用于小兒心臟體外循環(huán)手術(shù)，之后逐步擴(kuò)展應(yīng)用于成人心臟體外循環(huán)手術(shù)中［7］。停搏液屬于細(xì)胞外液型并于體外循環(huán)管道中的患者自體血相混合。血液與晶體比值為4∶1。停搏液灌注量為20 ml／kg，心肌保護(hù)效應(yīng)持續(xù)時(shí)間90 min。灌注壓力控制在100～200 mm Hg之間，流量 200～300 ml／min。 K＋濃度 25 mmol／L，停搏液溫度低于15℃。晶體液以復(fù)方電解質(zhì)注射液作為底液，成分包括甘露醇、硫酸鎂、碳酸氫鈉、氯化鉀以及利多卡因。其中，甘露醇由于高滲特性能夠有效清除自由基并減輕細(xì)胞水腫［8］。鎂能夠阻斷鈣通道從而有助于改善心肌功能［9］。碳酸氫鈉中和酸性環(huán)境并維持細(xì)胞內(nèi)pH水平。氯化鉀快速實(shí)現(xiàn)去極化誘導(dǎo)心臟停搏。但是，有研究指出，快速去極化誘導(dǎo)心臟停搏導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Na＋和Ca2＋產(chǎn)生潴留進(jìn)而影響心肌功能的恢復(fù)［10］。抗心律失常藥物利多卡因是鈉通道阻滯劑能夠積極拮抗高鉀對于心肌的毒性反應(yīng)并有效減少Na＋和Ca2＋向細(xì)胞的內(nèi)流水平［11］。del Nido在心臟停搏期間能夠有效預(yù)防心肌的自發(fā)性收縮活動(dòng)并抑制肌鈣蛋白的釋放，對于心肌功能的充分保護(hù)具有積極意義［12］。而血液則是維護(hù)心肌代謝以及減輕再灌注相關(guān)的缺血性損傷的理想保障［13-14］。

3.1 小兒體外循環(huán)手術(shù)中的應(yīng)用 在與小兒傳統(tǒng)停搏液的對比研究中發(fā)現(xiàn)，del Nido停搏液灌注患兒體內(nèi)cTnT水平更低且對于Ca2＋濃度的管理也更為理想［11］。 Charette 等［15］的研究中，先天性心臟病患兒主動(dòng)脈阻斷時(shí)間均超過90 min，患兒術(shù)中分別接受del Nido停搏液單次灌注以及改良成人停搏液多次間斷灌注。研究結(jié)果表明，兩組患兒在手術(shù)預(yù)后、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷以及輸血等獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的對比中未見顯著差異性。不過，兩組患兒在圍術(shù)期血糖水平的對比則具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合阻斷時(shí)間綜合考量，del Nido停搏液是心肌保護(hù)策略中極為關(guān)鍵的手段。Talwar等［16］對于室間隔缺損和法洛四聯(lián)癥的患兒在術(shù)中分別予以del Nido停搏液和St.Thomas停搏液灌注，前者單次灌注而后者則是30 min間斷灌注。提取心肌組織活檢評估結(jié)構(gòu)變化。研究結(jié)果顯示，del Nido組患兒機(jī)械通氣、ICU治療時(shí)間和住院時(shí)間均顯著低于St.Thomas組，且del Nido組患兒24 h內(nèi)cTnI水平偏低。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)St.Thomas組患兒心肌纖維破壞程度較del Nido組患兒更為嚴(yán)重。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，del Nido停搏液灌注的患兒在主動(dòng)脈阻斷開放后除顫率顯著下降［17］。對于法洛四聯(lián)癥患兒的臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，上述兩種停搏液在炎癥反應(yīng)方面的影響無顯著差異性，St.Thomas停搏液組患兒中白介素-10（interleukin，IL-10）的水平輕度升高。 但是，del Nido組中患兒術(shù)后的乳酸水平顯著升高，考慮可能的原因在于 St.Thomas停搏液的灌注周期相對較短［18］。而在與HTK停搏液的對比中，del Nido停搏液并未發(fā)現(xiàn)存在優(yōu)勢。張蔚等［19］在小兒體外循環(huán)手術(shù)中分別予以進(jìn)口HTK停搏液、國產(chǎn)HTK停搏液以及del Nido停搏液進(jìn)行灌注并觀察心肌保護(hù)效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前兩者對于細(xì)胞形態(tài)的保護(hù)作用較為明顯且del Nido停搏液組患兒所需的正性肌力藥物劑量較大。因此，對于病情復(fù)雜，時(shí)間長的手術(shù)，del Nido停搏液的使用還需要慎重考量。

3.2 成人體外循環(huán)手術(shù)中的應(yīng)用 在冠脈旁路移植或雙瓣置換的患者研究中發(fā)現(xiàn)，相比較于 St.Thomas停搏液，del Nido停搏液灌注的患者主動(dòng)脈阻斷時(shí)間和體外循環(huán)時(shí)間較短且術(shù)后患者左室射血分?jǐn)?shù)改善較為明顯［20］。 Smigla 等［21］在對于成人先天性心臟病術(shù)中，首次灌注后45 min追加del Nido停搏液灌注。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，del Nido停搏液單次灌注的患者中主動(dòng)脈阻斷期間心臟停搏效果滿意，術(shù)后心室射血分?jǐn)?shù)較術(shù)前無顯著變化，但是，約40%患者需要正性肌力藥物予以維持心功能?；颊咝g(shù)后cTnT的平均水平相對穩(wěn)定。在主動(dòng)脈瓣手術(shù)中，傳統(tǒng)混血停搏液和del Nido停搏液進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，后者在平均體外循環(huán)時(shí)間和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間均顯著縮短。術(shù)后兩組中予以正性肌力藥維持心功能的患者比例分別為20.4%和24.1%，而兩組停搏液的術(shù)后并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)則無顯著意義［22］。張開天等［23］在瓣膜置換手術(shù)中，將del Nido停搏液和St.Thomas停搏液進(jìn)行對比，觀察結(jié)果表明del Nido停搏液灌注組患者主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間均明顯縮短，術(shù)中cTnI峰值水平低于St.Thomas停搏液灌注組，術(shù)后del Nido停搏液組患者cTnI水平均低于St.Thomas停搏液組且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及死亡率未見顯著差異。陳波等［24］將del Nido停搏液用于聯(lián)合瓣膜置換手術(shù)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與St.Thomas停搏液相比，盡管兩者復(fù)跳后除顫率以及生化指標(biāo)檢測并未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但del Nido停搏液能夠有效減少灌注次數(shù)且縮短主動(dòng)脈阻斷時(shí)間。此外，del Nido停搏液還有利于減少預(yù)充量，降低血液稀釋并減少圍術(shù)期輸血量［25］。在微創(chuàng)手術(shù)中，傳統(tǒng)的混血停搏液灌注方式存在順行灌注和逆行灌注兩種方式，然而，del Nido停搏液的灌注方式相對單一僅為順行灌注。同樣，del Nido停搏液的優(yōu)勢體現(xiàn)在體外循環(huán)時(shí)間和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間均縮短且術(shù)中血糖峰值濃度較低，除顫次數(shù)減少，而術(shù)后肌酸激酶同功酶水平較低而相應(yīng)正性肌力藥物的維持也得以優(yōu)化［26］。 Guajardo 等［27］在冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）中證實(shí)，del Nido停搏液灌注的患者除顫率和輸血次數(shù)均顯著降低。此外，CABG術(shù)中del Nido停搏液灌注患者的血糖水平也控制滿意［28］。臨床實(shí)踐中，二次手術(shù)難度大時(shí)間長，因此對于停搏液的要求也是更為嚴(yán)格。在與傳統(tǒng)混血停搏液的對比中，del Nido停搏液對于二次手術(shù)的患者并無顯著優(yōu)勢，兩組患者主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及預(yù)后并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［29］。相似的結(jié)果可見于CABG＋瓣膜置換的聯(lián)合手術(shù)中，Hamad等［30］在聯(lián)合手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，del Nido停搏液組體外循環(huán)時(shí)間和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間均縮短，其灌注頻率低于傳統(tǒng)混血停搏液灌注，而兩種停搏液心肌保護(hù)效應(yīng)相似，圍術(shù)期生化指標(biāo)和術(shù)后患者并發(fā)癥發(fā)生率未見顯著差異。

4 展 望

del Nido停搏液由于其充分的心肌保護(hù)效應(yīng)以及經(jīng)濟(jì)的配置成本逐漸在體外循環(huán)手術(shù)中占據(jù)關(guān)鍵位置。不過，對于其在當(dāng)前臨床推廣應(yīng)用的相關(guān)研究并不多見，尤其是del Nido停搏液在成人心臟體外循環(huán)手術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值仍然極為有限。在遠(yuǎn)期的研究中，需要規(guī)模更大的多中心隨機(jī)性研究充分論證del Nido停搏液在體外循環(huán)手術(shù)中對于心肌保護(hù)的優(yōu)勢作用。