體外循環(huán)和機血回輸對圍術(shù)期凝血功能的影響

秦美玉，孫俊娜，鄭東友

作者單位：150086哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)學(xué)院麻醉科

在心臟外科手術(shù)中，由于手術(shù)自身和患者的特殊性，使得患者在圍術(shù)期凝血功能發(fā)生障礙和血液的大量丟失；而體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）技術(shù)的應(yīng)用和外科手術(shù)的操作又使得機體發(fā)生復(fù)雜的病理生理變化，進一步加重了這種風(fēng)險。近年來，隨著臨床用血的逐年增加和大眾對義務(wù)獻血的信任度不夠?qū)е挛覈嘿Y源越來越緊張。心臟手術(shù)大多在CPB下完成，隨著手術(shù)量的增加和對血液資源的依賴程度較高，使得心臟外科手術(shù)的用血量占據(jù)了整個外科用血量的20%左右［1］。

1 CPB前的影響

人體正常的凝血功能是由三個部分之間互相不斷協(xié)調(diào)平衡來維持正常的，分別是凝血、抗凝、纖溶。但在CPB期間，由于這種平衡被一系列的物理和化學(xué)等非生理性因素打破，從而引發(fā)了凝血系統(tǒng)的紊亂。

1.1 肝素化 在CPB前，患者都要進行全身肝素化，而肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（thrombopenia，HIT）的發(fā)生在CPB中是最致命的并發(fā)癥。它通常指的是一種由免疫介導(dǎo)的、嚴(yán)重的血小板下降、血小板激活、凝血酶的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致機體血栓的生成和異常出血的現(xiàn)象［2-3］。這種類型在臨床上很常見。所以，灌注師和麻醉醫(yī)生都要嚴(yán)格核對患者，了解病史，做好CPB各項指標(biāo)的監(jiān)測和藥物的配比，對HIT要有充分完整的臨床診斷意識，做好實驗室的檢查。目前，最有價值的實驗室檢查方法是4T檢測法（包括血小板的減少、血小板的下降時間、血栓的存在、潛在的血小板的減少）［2，4］。

1.2 CPB 管路預(yù)充

1.2.1 逆行性自體血預(yù)充 在1959年由Panico和Neptune提出。這種方法的提出，不僅緩解了血液資源的緊張，減少了成本，還能夠在CPB當(dāng)中維持較高的紅細胞比容的水平，減少血液稀釋的程度和圍術(shù)期的輸血量，對機體的血液有較好的保護作用［5］。尤其適用于嚴(yán)重貧血、低體表面積、拒絕接受血制品的患者［6］。

1.2.2 人血白蛋白的管路預(yù)充 白蛋白是人體血液中最主要的膠體成分，能夠很好的維持機體血液滲透壓，減少預(yù)充量，保證了微循環(huán)的灌注。有研究表明［7］，將白蛋白的預(yù)充維持到正常的機體滲透壓范圍內(nèi)（14～15 mm Hg）不僅能夠預(yù)防和減少術(shù)后的肺損傷的發(fā)生，對機體的血供和氧供也有一定的積極作用。低白蛋白血癥不僅在CPB停機后經(jīng)常發(fā)生，而且還成為患者發(fā)生并發(fā)癥和死亡率的獨立因素［8］。人血白蛋白預(yù)處理CPB管路，由于白蛋白獨特的自身因素，它能夠優(yōu)先占據(jù)管路表面，保護了循環(huán)通路，減少了血液與異物接觸的面積和時間，緩解了炎癥的反應(yīng)［9］。這種保護層的作用進一步阻止了各種血細胞與管壁接觸造成損傷，減輕了血液破壞，保護了血小板減少了術(shù)后的出血，使機體的凝血障礙進一步減少［10］。對于其他的膠體，預(yù)充液中少量的白蛋白（0.0375 g／100 ml）就可以減少血小板的損傷，更有最新文獻［11］提出在CPB中，循環(huán)管路中加入白蛋白2.5 g不僅可以明顯緩解術(shù)后血小板的破壞和減少，而且進一步緩解了炎癥反應(yīng)的發(fā)生，減輕了血液破壞。

1.2.3 人工膠體液的預(yù)充 人工膠體液的預(yù)充是目前臨床上最常用的預(yù)充方法。主要包括淀粉類（羥乙基淀粉）和明膠類（佳樂施）。膠體作為CPB預(yù)充液的主要成分，主要是因為這類物質(zhì)能夠糾正CPB轉(zhuǎn)流過程中血液稀釋所導(dǎo)致的膠體滲透壓的降低，從而保護其他臟器功能。這種方法對于危重的嬰幼兒極其重要［12］。美國食品和藥品管理局曾指出，明膠類特別容易發(fā)生過敏反應(yīng)并產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，但對凝血功能影響較小；羥乙基淀粉相對于明膠類發(fā)生過敏的幾率很低，但是會造成嚴(yán)重的腎損傷，增加出血的風(fēng)險和死亡率［13］。但是，從理想和實際應(yīng)用的角度來看，①人工膠體相對于血液制品不存在血液性的傳播性疾病的風(fēng)險，并且能更好的杜絕血漿預(yù)充在臨床上的不合理的應(yīng)用；②價格合理，減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)；③明確臨床上的適應(yīng)證并根據(jù)患者的實際情況應(yīng)用，能很好的減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高了膠體使用的安全性。

1.3 血液的稀釋 在CPB期間由于管路的預(yù)充，使得機體的血液成分都會被大量預(yù)充液所稀釋。當(dāng)所有凝血因子的濃度同時低于50%時，機體就會出現(xiàn)出凝血系統(tǒng)啟動延遲的現(xiàn)象，部分凝血活酶時間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值將會高于正常值的1.5倍，凝血功能整體下降［14］。最近的研究表明，安全水平的血液稀釋和不良影響在臨床上沒有確切的定義。但過量的血液稀釋是心外科手術(shù)中最主要的一個輸血的風(fēng)險因素［15］，隨之引發(fā)的是發(fā)病率和死亡率的增加。所以，減少血液稀釋和保持一定水平的紅細胞比容是心臟手術(shù)最好的結(jié)果。所以，一定要做好凝血指標(biāo)的各項檢測，及時對癥處理異?，F(xiàn)象［5］。

2 CPB轉(zhuǎn)流中的影響

由于血液成分的機械性破壞、血流與大量的異物表面接觸等因素使得炎癥反應(yīng)被激活，但同時也會有凝血系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致凝血因子被大量激活和消耗，致使手術(shù)止血時間的延遲、術(shù)后出血、大量血液制品的輸注，直接影響術(shù)后的凝血功能［16］。

2.1 溫度變化 機體的血液成分通過很多潛在的方式被溫度而影響，其中最重要的就是在深低溫停循環(huán)下的手術(shù)。由于低體溫會影響細胞膜的穩(wěn)定性、血液的pH值、凝血因子所依賴的酶及ATP的產(chǎn)生和利用率，從而增加凝血功能障礙致血小板功能的短暫性不全，加重了機體出血量［17］。所以，在術(shù)中對CPB的降溫、復(fù)溫的過程、手術(shù)間的溫度、濕度、電熱毯等一定要及時做出處理，使機體能有適應(yīng)的過程。最新研究表明［17-18］，最理想的體外溫度是存在爭議的，但主要取決于外科醫(yī)生和手術(shù)進行時的實際情況。

2.2 藥物的應(yīng)用

2.2.1 抗纖溶的藥物、可逆性血小板抑制劑或凝血酶抑制劑常被應(yīng)用在心血管手術(shù)中，這些藥物能夠使某些血液成分處于抑制狀態(tài)，對凝血系統(tǒng)起到一定的保護作用。其中，抑肽酶是唯一經(jīng)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)允許作為血液保護劑應(yīng)用在復(fù)雜的心臟手術(shù)中，它作為一種廣譜的血清素，是臨床上最有效和研究最為廣泛的預(yù)防和減少出血和輸血的藥物［19-20］，但由于較高的副作用現(xiàn)已在臨床停用。而氨甲環(huán)酸作為另一種抗纖溶的藥物就被頻繁應(yīng)用在CPB 中［21］。 在2014 年和2016 年，有學(xué)者［22-23］曾指出氨甲環(huán)酸在CPB使用中不僅安全系數(shù)高而且還能減少術(shù)后的胸腔引流量，對發(fā)紺型先天性心臟病患兒抗纖溶作用和血小板保護作用明顯，并減少輸血量和一些并發(fā)癥的產(chǎn)生。烏司他丁作為一種廣譜尿胰蛋白酶抑制劑，能夠抑制CPB中炎性細胞因子的釋放，有利于減少全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生率，從而對凝血功能有了進一步的保護。所以，常規(guī)使用氨甲環(huán)酸和烏司他丁等藥物能夠更好地保護凝血功能［24］。

2.2.2 近年來，中藥提取物的應(yīng)用也對凝血系統(tǒng)起到了重要的作用。有文獻表明［25］，川芎嗪能夠阻止組織因子（凝血因子Ⅲ）參與的內(nèi)源性的凝血系統(tǒng)，對微循環(huán)的灌注有很大的幫助，并且對血小板有抗聚集的作用，擴張小動靜脈，產(chǎn)生抗血栓和溶血栓的作用，從而改善了凝血系統(tǒng)的紊亂，減少術(shù)后出血。

2.2.3 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 有文獻報道［26］，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，例如，甲基強的松龍250 mg靜脈滴，不僅能夠抑制炎癥反應(yīng)還能夠降低高危CPB患者凝血系統(tǒng)的激活，減少凝血酶的產(chǎn)生和纖溶系統(tǒng)的活化，減少術(shù)后出血。甲基強的松龍的應(yīng)用不僅可以保護血小板的功能，并能抑制纖溶系統(tǒng)的激活，增加細胞膜與毛細血管的致密性，對降低庫存用血量及輸血并發(fā)癥具有重要的意義。

2.2.4 人造血液的應(yīng)用 氟化碳乳劑是有攜氧能力的膠體液，是一種無毒、沒有生物活性的液體，適用于代替血液擴容，無需配型［27］。

3 CPB結(jié)束后的影響

CPB結(jié)束后魚精蛋白和肝素將會按一定的比例進行中和效應(yīng)，隨之進行倒吸回流，剩余未處理肝素化的回收機血重新輸注給患者，并與之融合。在這種情況下，機體通常會發(fā)生血小板數(shù)量減少和凝血功能障礙的現(xiàn)象。Sven等人［28］試驗表明在術(shù)后24 h內(nèi)花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集的水平高于術(shù)前的測量。這對于患者術(shù)后早期進行抗凝治療非常重要。

3.1 剩余機血的處理 CPB結(jié)束后，剩余的機血將會被重新輸注機體內(nèi)。由于剩余的機血含有大量肝素、異物、循環(huán)管道擠壓的細胞碎片、抗凝藥、負(fù)壓吸引等原因，造成血小板及多種凝血因子數(shù)量的減少和功能的降低，使機體明顯處于低凝狀態(tài)，造成術(shù)中的大量出血。如果將機血進行洗滌處理是對患者非常有利的。洗滌血液由于紅細胞在離心碗的最外側(cè)，血小板和白細胞位于內(nèi)側(cè)，血漿則位于最內(nèi)上側(cè)，在離心過程中位于內(nèi)上側(cè)的血漿被除去，因此，血小板、白細胞、凝血因子及血漿蛋白相對較少，回收血的主要成分是紅細胞（紅細胞比容 0.55～0.65），回輸之后即能夠發(fā)揮攜氧功能，也減少了同種異體血的輸注，緩解了血液資源的壓力［29-30］。但是，剩余機血和回收的自體血在血液回收機洗滌的過程中，可能會引起血漿蛋白和血小板的破壞丟失，將會直接導(dǎo)致稀釋性的凝血障礙。

3.2 血液回輸 在整個手術(shù)的過程中由于多種因素的原因造成凝血功能破壞，對人體造成很大傷害。所以，自體血和剩余機血的回輸是非常有必要的［31］。血液回輸，在當(dāng)代血液資源極度匱乏的時代是非常具有優(yōu)勢的，節(jié)省庫血，減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。鄧寧等［32］試驗表明自體血的輸注能夠減少異體輸血量的60%以上，不僅有利于血液有形成分的保護，而且進一步保護心肺腎等臟器功能，補充有效血容量［33］，輸血更安全，避免了輸錯血型的問題，解決特殊血型病例的供血問題，避免了輸血引起的各種溶血反應(yīng)以及血液傳染病等風(fēng)險。血液回輸要求嚴(yán)格的無菌，以防血液污染。歐洲麻醉學(xué)協(xié)會曾表示：臨床中要按照個體的實際情況靈活選擇自體血液回收。針對回輸機血量超過1 200 ml的患者，應(yīng)適當(dāng)為其補充血漿或白蛋白，以穩(wěn)定患者血容量。在對自體血進行回收的操作時，要注意保持負(fù)壓在＜50 mm Hg（低于6.5 kpa），以防負(fù)壓過大將紅細胞破壞。血液回輸時還要注意嚴(yán)格的無菌操作，避免血液被污染。一些大血管手術(shù)耗時比較長，有研究表明［34］血液在血管外超過6 h懷疑有細菌等物質(zhì)，回輸后可能發(fā)生嚴(yán)重的溶血情況。回收洗滌過程中，血液會與管道接觸，受到吸引器的引力、離心、清洗等操作的影響；自身血液中還會有大量的抗凝劑的影響，其凝血機制會發(fā)生一定變化。因此，要適當(dāng)延長檢測激活凝血時間，并加入少量魚精蛋白或鈣劑以中和抗凝劑［35］。剩余機血和自體血回輸是一種最直接、有效的減少用血方法，但是對機血回輸?shù)闹饕檻]是：①認(rèn)為全機血回輸后影響凝血功能而致胸腔引流增多；②CPB轉(zhuǎn)流后紅細胞被破壞形成的組織碎片和纖維蛋白原的降解產(chǎn)物，回輸后使腎功能嚴(yán)重受損［36］。

4 連續(xù)性腎臟代替治療

近年來的研究表明［37］，建議CPB術(shù)后這種高出血風(fēng)險的患者應(yīng)用連續(xù)性腎臟替代治療并采用枸櫞酸局部抗凝的方式，其能夠穩(wěn)定凝血機制，從而降低術(shù)后出血的發(fā)生率。葛敏等［38］的研究進一步證實，上述方法不僅不會使血小板減少，更有利于血小板的恢復(fù)；對凝血機能更加有利，是CPB患者術(shù)后早期抗凝的首選。

5 多方面節(jié)約用血

在圍術(shù)期明確輸血的目的主要是增加患者的攜氧能力，補充血液成分，改善凝血功能，而并不僅僅是補充血容量，增加患者的心輸出量［39］。所以，需要從外科醫(yī)生、麻醉、CPB及ICU等多方面來配合從而達到節(jié)約用血的目的，力求做到手術(shù)微創(chuàng)，止血快、準(zhǔn)、扎實，少出血，CPB應(yīng)用精密儀器做到少破壞，縮短轉(zhuǎn)機時間，少用血，并維持足夠的麻醉深度?？刂菩越祲汉途S持足夠的麻醉深度可減少30%的失血，是維持血流動力學(xué)平穩(wěn)的高水平的麻醉要求。

6 總 結(jié)

綜上所述，了解了CPB圍術(shù)期和機血回輸后凝血功能障礙的各種原因，從而針對性地做出各種預(yù)防方法。隨著技術(shù)不斷的進步，需要結(jié)合臨床和患者的實際情況不斷進行整合，研究出更加完善的血液保護策略?？傊?，血液保護是需要多個學(xué)科共同努力和協(xié)同合作才能完成的，減少對患者的傷害，緩解血資源的匱乏等，都是需要共同努力的。