纖維蛋白原在體外循環(huán)中血液保護(hù)的應(yīng)用

孫俊娜，秦美玉，鄭東友

作者單位：150081哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科［孫俊娜（研究生），秦美玉（研究生），鄭東友］

1 血液保護(hù)的發(fā)展史

血液保護(hù)是伴隨體外循環(huán)技術(shù)產(chǎn)生的一種臨床治療策略。血液保護(hù)是改良各種設(shè)施、應(yīng)用各種血液保護(hù)的藥物及人工血液等方法，減少出血，最低限度的減少同種異體輸血，節(jié)約血液資源。由于心外科手術(shù)中體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）對血小板、凝血因子的稀釋、機(jī)械損傷及消耗，纖溶系統(tǒng)的激活，再加上手術(shù)部位的特殊性，術(shù)后出血難以控制，使心血管外科手術(shù)對異體輸血十分依賴。血液保護(hù)作為心臟手術(shù)成功的基礎(chǔ)之一，越來越引起人們的關(guān)注。

在過去的幾十年里，自體的血液保護(hù)技術(shù)和抗纖溶蛋白藥物的使用，雖然在圍術(shù)期血液保護(hù)取得了很大的成果，但是CPB術(shù)后嚴(yán)重出血仍不能避免，在心臟手術(shù)患者中異體輸血的比例仍舊很高［1］。異體輸血不僅是心臟手術(shù)后短期及長期發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且異體輸血可引起感染、輸血相關(guān)性肺炎、免疫損害等并發(fā)癥［2-3］。減少圍術(shù)期血制品的應(yīng)用可以減少輸血不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后，降低術(shù)后不良事件的發(fā)生率以及縮短住院時(shí)間，也可減小患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。因此，在圍手術(shù)期綜合利用各種血液保護(hù)措施，盡可能減少血細(xì)胞損傷，減少術(shù)后出血及異體輸血成為如今CPB心臟手術(shù)的目標(biāo)。

心臟外科手術(shù)各種血液保護(hù)措施如下：

術(shù)前措施：①術(shù)前病史以及藥物的控制，如貧血患者可適當(dāng)給予促紅細(xì)胞生成素及合理停用抗凝抗血小板藥物；②術(shù)前預(yù)存式自體輸血。

術(shù)中措施：①術(shù)中血液稀釋和自體輸血，或術(shù)中血液回收和自體輸血；②“血液麻醉”藥物，如纖溶酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、凝血酶抑制劑及血小板抑制劑；③超濾技術(shù)的應(yīng)用；④精細(xì)的外科手術(shù)及止血技術(shù)。

術(shù)后措施：①成分輸血；②抗纖溶治療；③重組人凝血因子；④患者血液管理。

2 纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）血液保護(hù)的概念

FIB是由肝臟合成的血漿中含量最高的凝血因子，是形成穩(wěn)定血凝塊重要的結(jié)構(gòu)組成。在凝血過程中FIB由凝血酶酶解生成單體蛋白質(zhì)，隨后聚合形成纖維蛋白鏈。FIB也促進(jìn)血小板聚集結(jié)合糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體，這些血小板使得纖維蛋白鏈中的血凝塊變得更緊密，強(qiáng)度增加。在大量出血過程中，包括血小板在內(nèi)的凝血因子，F(xiàn)IB最先被消耗并且是最早達(dá)到臨界值的凝血因子［5-6］，表明它在凝固過程中的重要性。低FIB血癥是血凝塊強(qiáng)度不夠和術(shù)后以及圍術(shù)期出血的重要因素，有研究報(bào)道FIB水平正常時(shí)可明顯減少出血和異體輸血，并可獲得滿意的止血效果［5，7-8］。

目前，對于術(shù)后大出血的處理主要以提高凝血功能和減少出血為目的，如輸注新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP），血小板以及冷沉淀（cryoprecipitate，CRYO） 等促凝血制品［4，7］。 FFP 是心臟手術(shù)中使用最為廣泛的促凝血制品，目的是為了糾正因凝血因子以及FIB減少所導(dǎo)致的凝血功能紊亂［4，7，9-10］。 有研究顯示需要大約 30 ml／kg 的 FFP才能完全糾正所有凝血因子出現(xiàn)的問題［9］，且FFP里 FIB 的量僅為 2 g／L［8，11］，為達(dá)到有效的 FIB 濃度勢必會(huì)過度容量負(fù)荷，進(jìn)一步因稀釋血液而加重凝血功能的障礙［8，10］。冷沉淀劑提供了更為濃縮的FIB（每10 ml大約 150～250 mg），但應(yīng)用的不規(guī)范和安全問題限制了其使用［4，8，10-11］。 在這方面，經(jīng)巴氏消毒的FIB制劑更受歡迎，滿足低容量需求（50 ml中2 g），制劑無免疫補(bǔ)體成分及炎性介質(zhì)，低傳染性風(fēng)險(xiǎn)，避免了因輸血導(dǎo)致的各種不良并發(fā)癥，達(dá)到了目標(biāo)濃度且負(fù)荷量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于血漿，是質(zhì)量較高的血液制品［4，6-7，10］。 采用高濃度的 FIB 可以大大減低甚至避免因輸注大量血漿帶來的副作用，特別是對低體重嬰幼兒患者帶來巨大好處，避免因輸注大量血漿導(dǎo)致的患兒容量過負(fù)荷及血液中有效凝血物質(zhì)的稀釋。

3 FIB使用現(xiàn)狀

FIB是纖維蛋白的前體，足夠的FIB水平是形成有效凝血的基本要求，通過額外補(bǔ)充FIB，經(jīng)凝血酶酶解成纖維蛋白，纖維蛋白聚合形成堅(jiān)實(shí)的凝血塊［12］。在臨床獲得性出血患者中，許多研究表明了FIB在止血過程中的重要性，且被許多研究者推薦為止血及減少同種異體輸血的一線方案［4，7-8，11］。近年來在心外科手術(shù)中注重對凝血功能的床旁即時(shí)凝血監(jiān)測，血栓彈力圖及旋轉(zhuǎn)式血栓彈力計(jì)（rotary thrombolometer，ROTEM）的應(yīng)用，為指導(dǎo)圍術(shù)期輸血及FIB的應(yīng)用提供了有利的條件［13］。鑒于其更全面的表現(xiàn)FIB的潛在功能以及較短的周轉(zhuǎn)時(shí)間，有研究者主張利用圍手術(shù)期即時(shí)凝血監(jiān)測替代傳統(tǒng)的Cluss方法［13］。從許多補(bǔ)充FIB療效的報(bào)告中得出輸FIB止血的治療方法是一種替代傳統(tǒng)輸血的可行方案［4，7，14］ 。

注射用FIB在不同國家政策許可程度上存在差異，到目前為止，在奧地利，巴西，F(xiàn)IB制劑得到廣泛的認(rèn)可［12］；在德國，匈牙利，荷蘭，葡萄牙，羅馬尼亞，瑞士等國家FIB的補(bǔ)充是控制出血的標(biāo)準(zhǔn)治療之一［12］；然而，在英國和美國，濃縮FIB只有在先天性缺陷患者才會(huì)被批準(zhǔn)使用，在心外科手術(shù)術(shù)后出血的控制上臨床醫(yī)生仍依賴FFP及CRYO［4，12］。 雖然FIB在心臟外科手術(shù)患者中使用逐漸增多，但仍然是目前的研究熱點(diǎn)。因其無明確適應(yīng)證或用藥原則，且不同醫(yī)生對用藥標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)識(shí)有很大差異，使其在臨床使用、特別在替代輸血治療上的有效性及必要性存在一定的爭議。

3.1 FIB在CPB術(shù)前的應(yīng)用研究 人們早期想通過患者術(shù)前FIB水平實(shí)現(xiàn)對術(shù)后出血評估。有多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)患者術(shù)前血漿FIB水平是預(yù)測術(shù)后出血的獨(dú)立因素，但是術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用纖維蛋白原的臨界值以及目標(biāo)值尚未確定［15-17］。Ranucci分析了來自4個(gè)不同的研究的2 154名患者檢索數(shù)據(jù)，目的在于確定心臟外科手術(shù)患者的術(shù)前FIB水平與術(shù)后出血發(fā)生的相關(guān)性。在臨界值為3.8 g／L時(shí)補(bǔ)充FIB會(huì)導(dǎo)致52%的患者不適當(dāng)?shù)闹委煟R界值3 g／L為20%，臨界值2.5 g／L為4%，結(jié)論認(rèn)為預(yù)防性的給予FIB在術(shù)前血漿FIB＜2.5 g／L的患者中應(yīng)用更為合理，并且認(rèn)為患者術(shù)前血漿FIB水平對術(shù)后嚴(yán)重出血的預(yù)測性較差［17］。在用量方面研究中，近年Jeppsson等研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予2 g注射用 FIB對CPB下心臟外科手術(shù)患者術(shù)后出血及對異體輸血量沒有明顯影響［18］。

綜合研究表明，盡管心臟外科手術(shù)患者術(shù)前低血漿FIB水平可能對術(shù)后嚴(yán)重出血發(fā)生影響，但并不是對術(shù)后出血產(chǎn)生影響的唯一因素。盡管早期大家對術(shù)前凝血指標(biāo)有很高的期待，但大量研究證明用術(shù)前FIB水平預(yù)測心臟手術(shù)后出血的能力較低［17-18］?；谛g(shù)前FIB的補(bǔ)充策略會(huì)導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)闹委煶^80%，所以暫不支持根據(jù)術(shù)前FIB水平進(jìn)行預(yù)防性輸注，僅限于存在術(shù)前有較高出血風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重的低 FIB 血癥的患者中應(yīng)用［16，18-19］。

3.2 FIB在CPB術(shù)后的應(yīng)用研究 長時(shí)間CPB后相關(guān)的病癥（例如，血液稀釋，體溫過低，血小板功能障礙和纖維蛋白溶解）損害FIB水平、功能和凝塊的穩(wěn)定性［13］。近些年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)患者在CPB術(shù)后血漿FIB水平對術(shù)后出血的預(yù)測及減少同種異體輸血方面更加敏感［18，20-21］。 CPB 后除了血小板治療外，血漿治療非常重要，而血漿治療中最有效的是補(bǔ)充 FIB成分。對于血紅蛋白濃度尚可，且已經(jīng)給予血小板治療后仍出血的患者，輸注大量的血漿，反而使參與凝血的物質(zhì)被稀釋，導(dǎo)致凝血監(jiān)測的指標(biāo)更差，未起到應(yīng)有的作用。因此，在圍術(shù)期完善有效且有針對性的血液保護(hù)策略則更顯重要，這就使得FIB的輸注成為必要。

有研究顯示血漿FIB濃度于CPB結(jié)束時(shí)，相對于術(shù)前水平減少34%～42%［22］。心臟手術(shù)CPB后，由于血液稀釋和消耗，常常會(huì)出現(xiàn)低血小板血癥與低纖維蛋白血癥引起的凝血功能障礙，正常的凝塊是由血小板和FIB組成的。經(jīng)研究證實(shí)FIB減少比凝血酶生成減少和血小板減少對凝血塊強(qiáng)度減弱的影響更加明顯（與基線相比，分別為減少38%、7%和27%），證實(shí)了FIB穩(wěn)定凝血塊強(qiáng)度的重要性［23］。2007年，Velik-Salchner C與其同事從事的一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，給予血小板減少的實(shí)驗(yàn)豬以FIB或濃縮血小板后，根據(jù)TGE顯示補(bǔ)充FIB組對血凝塊強(qiáng)度的影響明顯優(yōu)于補(bǔ)充血小板組，而且輸血和出血量也更低。證明了FIB的補(bǔ)充可以彌補(bǔ)低血小板血癥引起的出血，然而在該項(xiàng)研究中FIB劑量卻極高（250 mg／kg）［24］。 最近 Ranucci等研究了 CPB 后稀釋性低血小板癥患者出血以及同種異體輸血需求與FIB濃度的關(guān)系，通過對445名患者的研究，血小板濃度＜100×109／L，根據(jù) FIB 的濃度 1.7 g／L、2.15 g／L、2.80 g／L 分為三組 ，得出 FIB 在 2.4 g／L的水平補(bǔ)償了血小板減少所致的血凝塊強(qiáng)度的下降［25］。該研究并未涉及外源性FIB的補(bǔ)充僅是簡單地提出假設(shè)，進(jìn)一步確認(rèn)在血小板減少的患者中補(bǔ)充FIB可能是一種有效的止血方法并且避免濃縮血小板以及血漿的輸注。

關(guān)于臨界值和目標(biāo)值的研究，最新的一個(gè)大樣本回顧性研究調(diào)查了包括2 800名接受心臟手術(shù)的成人患者的數(shù)據(jù)。在到達(dá)重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)，獲得了標(biāo)準(zhǔn)的凝固參數(shù)，包括血漿FIB水平。嚴(yán)重出血被定義為胸腔引流量大于 1 000 ml／12 h，F(xiàn)IB 1.15 g／L的截止值為50%，并可作為FIB補(bǔ)充的臨界值，F(xiàn)IB目標(biāo)值為2.80 g／L（對大出血98%的陰性預(yù)測值）。在活動(dòng)性出血的患者中，F(xiàn)IB的臨界值和目標(biāo)值分別增加到 2.15 g／L 和 3.75 g／L［26］。 Keyvan 在另一組大樣本回顧性分析中，患者分為低FIB（＜2.0 g／L）和正常 FIB（＞2.0 g／L）組，以評估低 FIB 水平和大容量紅細(xì)胞輸血之間的獨(dú)立關(guān)系。以2.0 g／L級，敏感性為50%，特異性為60%，低于2.0 g／L時(shí)會(huì)使輸入的紅細(xì)胞量增多［27］。該兩項(xiàng)研究雖然驗(yàn)證了術(shù)后低FIB可以預(yù)測術(shù)后12 h出血增多并增加術(shù)后異體輸血量，但是其也存在了一定的局限。首先，即使結(jié)果表明FIB本身是術(shù)后止血的一個(gè)限制因素，但這項(xiàng)研究并不能證明其因果關(guān)系。并且此兩項(xiàng)研究均是單一中心的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果的可歸納性需要在更大的多中心研究中得到證實(shí)。鑒于上述局限性，該結(jié)論僅限于觀察低FIB水平作為決定因素和確定合理的觸發(fā)和目標(biāo)值的潛在作用。因此，應(yīng)該通過適當(dāng)?shù)那罢靶栽囼?yàn)來驗(yàn)證所確定的臨界值和目標(biāo)值。

為了更深入的研究CPB術(shù)后低FIB水平與術(shù)后出血和輸血的相關(guān)性，多項(xiàng)研究對CPB患者采取靶向治療：有目的性地補(bǔ)充 FIB治療，觀察凝血功能恢復(fù)情況，能否避免或減少同種異體血漿的應(yīng)用。研究已經(jīng)證實(shí)傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室Cluss法檢測出來的FIB濃度與纖維蛋白彈性測定實(shí)驗(yàn)（fibrin-based thromboelastometry test，F(xiàn)IBTEM）檢測出的血凝塊硬度有接近的測試相關(guān)性［13-14］，且Cluss法的 FIB濃度與ROTEM的最大血凝塊硬度（maximum clot firmness，MCF）對術(shù)后嚴(yán)重出血的預(yù)測性有線性回歸關(guān)系［7，14］。 Ranucci等根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)設(shè)定 MCF 的目標(biāo)值為22 mm，通過對116名患者的研究，根據(jù)公式Fibrinogen con centrate dose（g）＝ （target FIBTEM MCF-actual FIBTEM MCF）（mm）×體重 （kg）／140計(jì)算出補(bǔ)充的FIB劑量［28］。根據(jù)分組給予FIB及相應(yīng)劑量的安慰劑進(jìn)行對比，得出Cluss法術(shù)后嚴(yán)重出血的百分之百陰性預(yù)測價(jià)值的FIB濃度為2.87 g／L，而 TEG測出 MCF 98%的陰性預(yù)測值是 14 mm［14］。該項(xiàng)研究存在一定局限性，因血凝塊強(qiáng)度是由FIB與血小板共同決定的，必須排除有較嚴(yán)重的低血小板血癥。而且該研究為預(yù)防性研究，若是在活動(dòng)性出血的患者的治療中或許需要更高的目標(biāo)值來治療。但該研究為目前研究提供了新的見解，證實(shí)了心臟手術(shù)中補(bǔ)充FIB的可行性。

4 小 結(jié)

面對當(dāng)今心臟外科手術(shù)技術(shù)的日益發(fā)展，為取得更好的血液保護(hù)成果，仍需更理想和安全的方法及措施。多項(xiàng)研究表明，CPB術(shù)后適當(dāng)?shù)慕o予FIB可以顯著減少出血并減少FFP和血小板的應(yīng)用，F(xiàn)IB已經(jīng)成為現(xiàn)階段血液保護(hù)研究的熱點(diǎn)，為實(shí)現(xiàn)有效的血液保護(hù)要求在未來的臨床研究中前瞻性的評估FIB在體內(nèi)的最佳濃度、探索在重大出血和嚴(yán)重血液稀釋治療中FIB的臨界值及目標(biāo)值。