經(jīng)顱直流電刺激神經(jīng)調(diào)控治療慢性意識障礙的現(xiàn)狀及前景

郭永坤 戴宜武 劉春穎 白洋 何江弘 張輝

近十幾年隨著院前急救、神經(jīng)重癥治療、神經(jīng)外科等技術(shù)的快速發(fā)展，因重度顱腦損傷導(dǎo)致昏迷的患者存活率大大提高，伴隨而生的難題是慢性意識障礙（disorder of consciousness，DOC）患者不斷增多。DOC 包括植物狀態(tài)/無反應(yīng)覺醒綜合征（vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome，VS/UWS）與微意識狀態(tài)（minimallyconscious state，MCS）[1]。MCS 因意識水平的差異又分為MCS-和MCS+[2]。目前對于DOC 尚無基于循證醫(yī)學(xué)的治療指南，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)被認(rèn)為是治療DOC 的新興且最有潛力的手段[3]。有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)（腦深部電刺激、高位頸髓電刺激）由于其技術(shù)門檻高、手術(shù)風(fēng)險大、術(shù)后維護(hù)難、費(fèi)用高、家屬不易接受等問題，制約了有創(chuàng)技術(shù)在DOC 的發(fā)展；無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在近幾年越來越受到關(guān)注，尤其經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulaion，tDCS）被認(rèn)為是DOC 治療中具有重要研究價值的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[4,5]。本文就tDCS 對DOC 的治療研究、tDCS 刺激參數(shù)（電流、時程）、刺激靶點、促醒機(jī)制及療效評價等方面的研究現(xiàn)狀展開綜述。

一、tDCS 對DOC 的治療研究

tDCS 由陰極和陽極兩個表面電極片構(gòu)成，利用恒定、低強(qiáng)度電流調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動。陽極刺激可激活皮質(zhì)的興奮性，而陰極刺激抑制皮質(zhì)的興奮性，刺激強(qiáng)度、持續(xù)時間和靶點對刺激效應(yīng)有著重要的影響[6]。tDCS 具有無痛、無創(chuàng)、易于操作等特點[7]。在DOC 的促醒治療中，有研究表明tDCS可以提高M(jìn)CS 患者皮層的興奮性以及連接性[8]。而對于VS患者，tDCS 可以誘發(fā)出一些意識相關(guān)的臨床表現(xiàn)，但是整體上并沒有發(fā)現(xiàn)VS 患者能在tDCS 治療中得到顯著的臨床改善[3,9]。目前tDCS 對DOC 的治療研究有短時程和長時程兩種方式。單次或數(shù)次短時程的tDCS 刺激后，DOC 的意識水平會有所提高，表明調(diào)控腦的響應(yīng)性較好，提示可能有機(jī)會使意識恢復(fù)；而DOC 作為一種慢性疾病，神經(jīng)的可塑性和意識的恢復(fù)可能很難單次刺激就完成，長時程tDCS 調(diào)控的累積效應(yīng)可重塑意識網(wǎng)絡(luò)。

（一）短時程tDCS 對DOC 的治療

2014 年Thibaut 等[3]在Neurology 雜志首次報道了tDCS單次刺激左側(cè)額葉背外側(cè)腦區(qū)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）對DOC 的臨床療效。該研究采用隨機(jī)雙盲安慰劑對照交叉設(shè)計，應(yīng)用修訂版昏迷恢復(fù)量表（coma recovery scalerevised，CRS-R）評估即刻刺激效應(yīng)。此研究共納入55 例患者（25 例VS/UWS 和30 例MCS），研究未發(fā)現(xiàn)VS/UWS 的CRS-R改變，而部分MCS 可見顯著的臨床行為學(xué)的提高，但只能維持?jǐn)?shù)小時。單次刺激后顯效率為23%，12 個月后隨訪顯效率為43%。同年Angelakis 等[9]采用前瞻性的病例系列分析，刺激7 例VS/UWS 患者和3 例MCS-患者左側(cè)初級感覺運(yùn)動皮層或DLPFC，經(jīng)過10 次重復(fù)的tDCS（1 mA，20 min，5 次和2 mA，20 min，5 次）治療，發(fā)現(xiàn)VS/UWS 均未出現(xiàn)意識水平的變化，而MCS 患者的CRS-R 評分均有不同程度的提高。2 例MCS-患者在其后1 年的隨訪中恢復(fù)了意識。2017 年Thibaut等[10]采用上次同樣的設(shè)計和治療參數(shù)，對16 例MSC 患者應(yīng)用tDCS（2 mA，20 min，5 次）重復(fù)刺激左側(cè)DLPFC，發(fā)現(xiàn)CRS-R 評分與刺激次數(shù)呈線性關(guān)系，單次刺激顯效率為25%，5 次刺激后提高到56%，且產(chǎn)生的臨床改變可以持續(xù)1周。Huang 等[11]對33 例MSC 患者的頂葉皮層進(jìn)行5 次的tDCS 刺激治療，同樣發(fā)現(xiàn)tDCS 可以促進(jìn)部分MCS 的意識恢復(fù)。然而Estraneo 等[12]參照Thibaut 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)DOC患者在5 次tDCS 刺激后并沒有顯著的臨床和腦電圖（electroencephalography，EEG）改變。觀測到單次刺激和5 次刺激后部分DOC 在CRS-R 總分有較小提高，且患者的意識狀態(tài)診斷沒有變化，但2 周后的CRS-R 評分顯示，有1 例VS恢復(fù)為MCS-，1 例MCS-轉(zhuǎn)為MCS+。筆者團(tuán)隊研究也未發(fā)現(xiàn)單次tDCS 刺激后DOC 患者CRS-R 評分分?jǐn)?shù)的改變[13,14]。同樣，趙敬璞等[15]對11 例DOC 患者單次tDCS 治療，也未發(fā)現(xiàn)CRS-R 量表分?jǐn)?shù)治療前后的改變。

tDCS 出現(xiàn)不同的治療效果，究其原因可能為：（1）納入患者的意識水平不同，以上幾組陰性研究納入的患者有VS/UWS，也有MCS，且VS/UWS 偏多，已經(jīng)證實MCS 具有更好的神經(jīng)可塑性和意識恢復(fù)潛力[16]；（2）研究的樣本量普遍偏小，致病因素多樣，且患者昏迷持續(xù)時間不同；（3）DOC 致病的復(fù)雜性，DOC 恢復(fù)機(jī)制不清楚，單次tDCS 刺激使意識有較明顯的變化在理論上也是困難的，但刺激后的腦響應(yīng)性，可能有助于在診斷上區(qū)分MCS 與VS[7]。

（二）長時程tDCS 對DOC 的治療

鑒于單次或數(shù)次tDCS 對部分DOC 促醒效果僅可持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天的時效，需要探究長時程刺激對DOC 的促醒作用是否可以累積，意識變化是否可持續(xù)維持。Angelakis 等[9]的研究首次報道了1 例MCS-患者（CRS-R 9 分，刺痛定位），給予5 次（1 mA，20 min）和5 次（2 mA，20 min）刺激后，由MCS-轉(zhuǎn)為MCS+（CRS-R 17 分，遵囑指令）。而3 個月的隨訪里患者的意識和CRS-R 評分未有變化，繼續(xù)給予10 次tDCS（2 mA，20 min）治療后患者恢復(fù)了意識（CRS-R 19 分，有遵囑指令和功能性交流）。因該患者共接受了20 次的tDCS治療，符合ABA 時間序列設(shè)計，筆者推測長時程刺激更有助于MCS 的意識恢復(fù)。2017 年的一項隨機(jī)雙盲對照研究顯示，給予20 次tDCS 治療（2 mA，20 min，2 次/d）后8 例MCS 患者在刺激后立刻均出現(xiàn)了明顯的臨床提高，其中2 例MCS 脫離微意識狀態(tài)，但VS/UWS 組未見明顯提高，同時發(fā)現(xiàn)MCS治療組的事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 波幅（P300 與意識水平顯著相關(guān)）明顯提高[17]。該研究的不足之處是樣本量依然較小，且沒有隨訪刺激后患者改善意識跡象的維持時間研究。Martens 等[18]對27 例慢性MCS 患者進(jìn)行基于家庭操作的tDCS 隨機(jī)雙盲安慰劑對照交叉設(shè)計研究，分別給予20 次tDCS 真刺激和20 次tDCS 安慰劑，洗脫期8 周，CRS-R 評分評估20 次tDCS 后的直接效果和8 周后的長期效果。結(jié)果顯示tDCS 對慢性MCS 有中度的意識恢復(fù)作用，在個體水平上，研究發(fā)現(xiàn)有6 例患者（22%）在20 次刺激后出現(xiàn)了新的意識表現(xiàn)，其中3 例患者出現(xiàn)疼痛定位，2 例患者有意向溝通，1例患者可以使用物體。需要特別指出的是該研究納入的患者相較于其他的研究，患者病程長，中位數(shù)是8 年，最長的病程達(dá)到33 年，最短是10 個月。由此表明病程越長神經(jīng)可塑性越好，因此DOC 需要更長時程的tDCS 刺激治療。

二、tDCS 在DOC 促醒治療中刺激參數(shù)、刺激靶點的研究

目前tDCS 治療DOC 常用的刺激參數(shù)方案為（1 mA，20 min，1 次/d）、（2 mA，20 min，1 次/d）和（2 mA，20 min，2 次/d）[3,9,17]。對于刺激靶點區(qū)顱骨缺損常用刺激參數(shù)（1 mA，20 min），以避免電流可能導(dǎo)致的皮層萎縮[17]。刺激天數(shù)有1、5、10 和20 d[3,9,17,18]。目前臨床應(yīng)用的tDCS 刺激參數(shù)顯示是安全的，但是關(guān)于VS/UWS、MCS 在不同病理、病程的條件下選擇何種參數(shù)尚無研究和共識，也是下一步亟需研究和解決的重要問題。

不同腦區(qū)的損傷對意識水平的影響不同，影響意識狀態(tài)的關(guān)鍵腦區(qū)的損傷可導(dǎo)致嚴(yán)重的DOC，因此刺激靶點是促醒效果和意識恢復(fù)的關(guān)鍵因素。tDCS 理想的刺激靶點應(yīng)該符合以下幾點：（1）該靶點位于腦皮層，電流可以達(dá)到刺激區(qū)域；（2）易于操作刺激、安全；（3）意識形成環(huán)路里重要的皮層節(jié)點，在皮層-皮層和皮層-皮層下腦區(qū)的整合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里扮演重要作用。目前tDCS 在DOC 促醒研究應(yīng)用有效的靶點有左側(cè)DLPFC、后頂葉皮層、左側(cè)初級感覺運(yùn)動皮層[3,9,17-19]。目前大部分研究選擇的刺激靶點是左側(cè)DLPFC，已證實了刺激該區(qū)域的有效性，尤其是MCS 患者。但是對于該區(qū)域腦組織結(jié)構(gòu)嚴(yán)重?fù)p傷、存在顱骨缺損或頭皮傷口愈合不佳的患者，如何選擇理想靶點是接下來tDCS 治療DOC 不可回避的重要問題。

三、tDCS 治療DOC 機(jī)制、療效評價的研究

神經(jīng)電生理和功能神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展有助于探究tDCS 調(diào)控DOC 后的大腦反應(yīng)及可能的促醒機(jī)制。筆者研究團(tuán)隊使用靜息態(tài)EEG 和顱磁刺激-腦電(transcranial magnetic stimulation-electroencephalography,TMS-EEG)技 術(shù) 對tDCS 治療DOC 患者的皮層狀態(tài)評估，靜息態(tài)EEG 發(fā)現(xiàn)tDCS 調(diào)控MCS 引起的額頂葉相干性在theta 頻帶顯著增加，Gamma 頻帶顯著減弱，且與CRS-R 評分具有緊密相關(guān)性[13,14]。TMS-EEG證實了tDCS 可以顯著調(diào)控DOC 皮層興奮性的變化，且MCS和VS 患者中存在差異性。MCS 患者TMS 誘發(fā)電位中200 ms內(nèi)全局平均場強(qiáng)度增加，并且除后枕葉外的所有腦區(qū)均有反應(yīng)。而VS 主要是前期的0～100 ms 時間段，而且主要影響在刺激靶點側(cè)的額葉以及半球。而另一項類似研究也表明經(jīng)顱電刺激調(diào)控MCS 后可以引起額頂腦網(wǎng)絡(luò)里theta、Gamm 波的活動，而VS 沒有看到顯著的變化[20,21]。這些研究都證實了tDCS 調(diào)控MCS 的有效性及調(diào)控額頂葉網(wǎng)絡(luò)是意識恢復(fù)的重要機(jī)制之一，MCS 與VS 在tDCS 調(diào)控后EEG 的不同反應(yīng)，也有助于在診斷上區(qū)分MCS 與VS。Thibaut 等[22]應(yīng)用256 導(dǎo)高密度腦電圖構(gòu)建DOC 腦網(wǎng)絡(luò)，評估tDCS 響應(yīng)者與非響應(yīng)者中在各頻帶的差異及響應(yīng)者頻帶變化在意識維持中的作用，研究發(fā)現(xiàn)響應(yīng)者tDCS 調(diào)控前具有更高的theta 頻帶網(wǎng)絡(luò)中心，且這一結(jié)果與tDCS 調(diào)控后CRS-R 分值的提高成正相關(guān)。因此該研究認(rèn)為theta 頻帶的連通性可以作為意識恢復(fù)潛能的生物指標(biāo)，theta 頻帶的連通性可以預(yù)測tDCS 的反應(yīng)性及大腦的可塑性。

功能磁共振成像以通過靜息態(tài)評估DOC 腦刺激前后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的變化。Cavaliere 等[23]研究表明tDCS 調(diào)控MCS 的響應(yīng)者的功能磁共振成像顯示左側(cè)外部控制網(wǎng)絡(luò)與左側(cè)DLPFC 共同激活，功能連接明顯增加，而在非響應(yīng)者中發(fā)現(xiàn)左側(cè)DLPFC 與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的楔前葉連接相應(yīng)增加。國內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)單次tDCS 治療MCS 后聽覺網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)的功能連接強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，而單次tDCS 與安慰tDCS 比較，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)功能連接強(qiáng)度顯著增強(qiáng)[20]。這些結(jié)果顯示tDCS 對靜息態(tài)腦功能連接可以產(chǎn)生影響，特別是額頂網(wǎng)絡(luò)功能、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點（楔前葉）功能連接強(qiáng)度增強(qiáng)，是促進(jìn)MCS 患者意識水平恢復(fù)的機(jī)制之一。

嚴(yán)重腦損傷后意識恢復(fù)的中央環(huán)路假說理論認(rèn)為意識的存在和維持依賴于廣泛皮質(zhì)-皮質(zhì)，丘腦-皮質(zhì)和丘腦-腦干的連接，該結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)連接完整性的破壞將會引起DOC[24]。Thibaut 等[25]發(fā)現(xiàn)tDCS 刺激左DLPFC 對MCS 患者產(chǎn)生促醒作用的必要條件是左DLPFC、長距離皮層區(qū)和參與意識形成的皮層下腦區(qū)灰質(zhì)需保存完整，且具有代謝活動。tDCS 能直接激活刺激腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)元的活動，也可促進(jìn)與長距離不同腦區(qū)腦網(wǎng)絡(luò)功能的連接[22]。這些與意識維持相關(guān)不同位置的腦區(qū)可能長期處于“孤島狀態(tài)”或“不暢通狀態(tài)”或“不活躍狀態(tài)”。而tDCS 對腦網(wǎng)絡(luò)連接和皮質(zhì)活動的作用可改善這些狀態(tài)，從而促進(jìn)意識恢復(fù)。因此可以假設(shè)tDCS 促進(jìn)意識的恢復(fù)，是通過皮層與皮層下組織的網(wǎng)絡(luò)使失連的意識環(huán)路重新激活和加強(qiáng)。MCS 的腦網(wǎng)絡(luò)保存和神經(jīng)可塑性好于VS，很多研究已證實tDCS 對腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)保存相對完整的DOC療效更好，而這即為MCS 的tDCS 效果好于VS 最重要的關(guān)鍵因素。

四、總結(jié)及展望

tDCS 對于DOC 促醒是一種非常有前景的無創(chuàng)腦刺激技術(shù)。近期較高質(zhì)量設(shè)計的長期調(diào)控研究顯示，tDCS 對MCS 的意識恢復(fù)有較高的證據(jù)。在刺激靶點上，DLPFC、后頂葉皮層和左側(cè)初級感覺運(yùn)動皮層均觀察到調(diào)控作用，而DLPFC 靶點具有更好的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。對于tDCS 調(diào)控DOC 的機(jī)制主要聚焦于MCS 患者的EEG 和fMRI 研究上，并已初步了解了tDCS 調(diào)控促進(jìn)意識恢復(fù)的可能機(jī)制。為了tDCS 能更好地應(yīng)用于DOC，今后的研究需要更多的多中心、隨機(jī)、雙盲、前瞻性設(shè)計，對促醒的療效、機(jī)制、刺激參數(shù)進(jìn)行大樣本的研究，以期早日更好地應(yīng)用于臨床，造福更多的DOC 患者。