HIV/AIDS男性患者高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療中性激素水平的變化研究

梁洪遠(yuǎn)，肖 江，郜桂菊，楊 滌，吳 亮，王 芳，趙紅心

隨著HIV/AIDS高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）的廣泛使用，AIDS機(jī)會(huì)性感染和并發(fā)癥得到明顯改善。研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染后可引起男性性激素水平尤其是睪酮水平異常，其原因可能與病毒對(duì)性腺作用、脂代謝紊亂及藥物應(yīng)用等綜合因素相關(guān)[1-2]。性激素水平的長(zhǎng)期下降會(huì)影響男性性功能及第二性征的發(fā)育，且與冠心病、糖尿病、抑郁癥等諸多疾病密切相關(guān)。因此，本研究擬通過(guò)對(duì)50例男性HIV/AIDS患者的觀察研究，進(jìn)一步明確HIV/AIDS男性患者性激素水平及HAART后性激素水平變化，為預(yù)防AIDS患者并發(fā)癥提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2017年1月—2018年1月在北京地壇醫(yī)院就診的HIV/AIDS患者50例作為試驗(yàn)組。均為男性，平均年齡為（30.6±8.1）歲，其中有 37例CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200 cells/μl，13例CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 cells/μl，均值（320±206） cells/μl。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有基礎(chǔ)性腺發(fā)育障礙，變性手術(shù)及生殖系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者。②正在或最近3個(gè)月內(nèi)接受試驗(yàn)藥物治療的患者。③合并嚴(yán)重自身免疫性疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者。同時(shí)選取非HIV感染健康男性體檢者26例作為對(duì)照組，平均年齡為（33.5±6.0）歲，排除標(biāo)準(zhǔn)：有性腺發(fā)育障礙、變性手術(shù)及生殖系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、合并自身免疫性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病等。2組年齡均衡，具有可比性（t=1.608，P=0.112）。HIV/AIDS診斷符合《艾滋病診療指南第三版（2015版）》[3]標(biāo)準(zhǔn) 。HIV RNA取對(duì)數(shù)的中位數(shù)為4，患者均未發(fā)生嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)指標(biāo) 性激素檢測(cè)，包括睪酮、雌二醇（estradiol, E2）、催乳素（prolactin, PRL）等；生化指標(biāo)包括ALT、空腹血糖、腎小球?yàn)V過(guò)率、尿酸、甲狀腺激素及血脂水平等；以及HIV載量、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并記錄年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑 性激素采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司的ACCESS-2微粒子化學(xué)發(fā)光儀及第三代AMPPD化學(xué)發(fā)光技術(shù)檢測(cè)；血漿HIV-1病毒載量采用HIV-1 RNA 3.0試劑盒檢測(cè)；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)采用FACS CaliburL流式細(xì)胞儀檢測(cè)；生化指標(biāo)采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用x±s表示，2組間比較用成組t檢驗(yàn)（組間方差齊）。31例患者不同時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)比較使用重復(fù)測(cè)量方差分析。應(yīng)用Logistic回歸分析出現(xiàn)睪酮低下的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組間性激素基線水平比較 試驗(yàn)組睪酮平均值為（4.2±1.6）ng/ml，對(duì)照組睪酮平均值為（6.2±2.0）ng/ml，對(duì)照組睪酮均值顯著高于試驗(yàn)組（P＜0.05）；試驗(yàn)組與對(duì)照組E2及PRL水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組性激素基線水平比較Table 1 Comparison of baseline testosterone levels between experimental group and control group

2.2 試驗(yàn)組不同時(shí)間點(diǎn)睪酮水平 參與6個(gè)月隨訪的患者共計(jì)31例。不同時(shí)間點(diǎn)睪酮水平有差異，其中 T0與1月睪酮水平（T1）、T0與6月睪酮水平（T6）比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2、3。

表2 31例患者T0、T1、T6不同時(shí)間點(diǎn)睪酮水平（x±s）Table 2 Testosterone levels of 31 patients at different time points (T0, T1 and T6) (x±s)

表3 31例患者T0、T1、T6不同時(shí)間點(diǎn)睪酮水平比較Table 3 Comparison of testosterone levels of 31 patients at different time points (T0, T1 and T6)

2.3 試驗(yàn)組基線睪酮水平異常的相關(guān)性分析 單因素分析結(jié)果顯示，年齡＞45歲、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜ 200 cells/μl、HIV RNA ＞ 105copies/ml是睪酮低下的風(fēng)險(xiǎn)因素（P＜0.05）；多因素分析結(jié)果顯示，年齡＞45歲、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 cells/ μl為睪酮低下的風(fēng)險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)HIV感染后可引起男性性激素水平異常，其原因可能與病毒對(duì)性腺作用、脂代謝紊亂及藥物應(yīng)用等綜合因素相關(guān)。性激素水平的下降對(duì)于男性的健康及第二性征的發(fā)育影響較大。隨著HAART推廣應(yīng)用，HIV感染得到顯著抑制，因此男性患者的性激素水平也發(fā)生變化。

本研究通過(guò)對(duì)性激素基線水平的比較發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組睪酮基線水平顯著低于對(duì)照組人群，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HIV感染導(dǎo)致男性性激素水平下降的原因主要包括：①HIV感染對(duì)人體下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生特定影響，同時(shí)免疫力下降，使垂體機(jī)會(huì)性感染增加，導(dǎo)致垂體功能低下；②HIV感染合并勃起功能障礙的患者存在神經(jīng)性的損傷，可以直接影響患者的性功能；③治療用的抗病毒藥物可導(dǎo)致不同程度的性功能障礙；④AIDS患者常發(fā)生生殖系統(tǒng)腫瘤；⑤患者心理因素導(dǎo)致性功能減退等[4-5]。此外，美國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)道顯示，相較于普通人，HIV感染者睪酮水平隨著年齡的增長(zhǎng)，其下降速度更加明顯[6]。

當(dāng)前，關(guān)于HAART對(duì)男性性激素及性功能影響尚不完全清楚，曾有文獻(xiàn)報(bào)道HAART可以通過(guò)誘導(dǎo)代謝、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等間接影響男性激素分泌[7]。但本研究發(fā)現(xiàn)，服藥一月后睪酮水平較基線有顯著上升，提示早期抗病毒治療后，病毒載量迅速降低有助于睪酮水平的恢復(fù)，長(zhǎng)時(shí)間抗病毒治療后睪酮水平較基線上升幅度有所減少。由于病例數(shù)量及隨訪時(shí)間所限，長(zhǎng)時(shí)間使用抗病毒藥物是否會(huì)對(duì)性激素水平發(fā)生影響還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，HIV/AIDS患者的睪酮水平受年齡、肥胖、糖和脂肪等代謝因素的影響[8-11]，本研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)研究結(jié)論一致，認(rèn)為年齡＞45歲為睪酮低下的風(fēng)險(xiǎn)因素。原因可能為隨著年齡增長(zhǎng)，下丘腦-垂體-睪丸軸的各級(jí)變化均可導(dǎo)致睪酮分泌減少有關(guān)，且隨著衰老的發(fā)生，男性群體的血清睪酮水平出現(xiàn)逐漸下降[9]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)睪酮值低下與CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下有關(guān)，可能原因?yàn)镃D4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于200 cells/μl的患者多為AIDS晚期，大量病毒復(fù)制，機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫功能低下，HIV本身可導(dǎo)致性腺以及下丘腦垂體的破壞，進(jìn)而影響性激素釋放。同時(shí)此類患者可能合并AIDS相關(guān)機(jī)會(huì)性感染或腫瘤，造成嚴(yán)重消耗，從而影響性激素水平[12]。

表4 基線睪酮水平是否低下的單變量及多變量Logistic回歸分析Table 4 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of low testosterone levels at baseline

與既往研究不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)BMI的升高不是睪酮低下的風(fēng)險(xiǎn)因素，分析原因可能為：AIDS晚期患者，尤其是那些免疫系統(tǒng)癱瘓，合并一些機(jī)會(huì)性感染患者，往往存在消耗綜合征，從而表現(xiàn)為身體消瘦，但此類患者往往睪酮水平也比較低下，這一點(diǎn)與普通人群的情況可能有所不同。但由于病例數(shù)有限，尚不能完全說(shuō)明問(wèn)題。

綜上所述，HIV/AIDS男性患者的總體性激素水平較正常人低下，且男性患者的年齡、免疫狀況等是發(fā)生雄性激素障礙的危險(xiǎn)因素。因此早期發(fā)現(xiàn)HIV感染，早期啟動(dòng)HAART，盡快抑制病毒復(fù)制，爭(zhēng)取恢復(fù)免疫重建，對(duì)于預(yù)防性激素水平下降具有一定意義[13]。