1例HIV-1/HBV共感染復(fù)雜病例抗病毒治療100周期間NK細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞及相關(guān)指標(biāo)的變化

金 磊，常文仙，黃 磊，李 靜，張紀(jì)元，王福生

由于HBV和HIV-1存在相同的傳播途徑，即血液傳播、性傳播和母嬰垂直傳播，HIV-1/HBV合并感染情況比較常見(jiàn)。研究顯示，HIV-1/HBV合并感染時(shí)，HBV感染會(huì)促進(jìn)HIV-1感染的免疫和臨床進(jìn)展，并增加抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，而HIV-1感染同樣會(huì)增加慢性HBV感染相關(guān)肝炎、肝硬化和終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)，且合并感染患者的病死率顯著高于單一HIV-1感染者[1-2]，因此HIV-1/HBV合并感染逐漸受到人們的重視。2015年9月，我院收治HIV-1/HBV共感染者1例，該患者病情嚴(yán)重且復(fù)雜，經(jīng)規(guī)范化ART后，獲得滿意療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

1.1 病史 患者，男，36歲，因“HBsAg陽(yáng)性20年，乏力2月余，加重1周”于2015年9月6日入住原解放軍第三〇二醫(yī)院。患者于1995年查體時(shí)發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，未行正規(guī)治療，期間不定期體檢顯示肝功能指標(biāo)穩(wěn)定。未曾檢測(cè)HBV載量。自2015年6月中旬，患者出現(xiàn)無(wú)明顯誘因乏力，胃部不適，食欲差，就診于原北京軍區(qū)總醫(yī)院，診斷為急性胃炎，腸易激綜合征，對(duì)癥治療后胃部不適癥狀改善，但仍食欲差，2月內(nèi)體質(zhì)量下降20 kg，2015年8月在上海同濟(jì)醫(yī)院檢查血常規(guī)：WBC 2.95×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（percentage of neutrophile granulocytes, NE%） 43.4，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（lymphocyte number, LY#）1.21×109/L，RBC 4.85×1012/L，HGB 141 g/L，PLT 93×109/L。肝功能：ALT 436 U/L，AST 520 U/L，TBIL121.0 μmol/L、DBIL 84.9 μmol/L，ALP 188 U/L，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transferase, GGT）755.6 U/L，AFP 917.6 ng/ml，糖類抗原19-9 （carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）1986.0 U/ml。超聲提示脂肪肝，膽囊壁毛糙，膽囊多發(fā)息肉。門診以“慢性乙型病毒性肝炎活動(dòng)性”收入我院?；颊咦娓敢蚋斡不?、肝癌去世，與其有密切接觸史。患者病前半年內(nèi)無(wú)輸血及血制品應(yīng)用史，病前3月內(nèi)無(wú)不潔飲食史。

1.2 入院查體 患者入院查體，體溫36.8 ℃，脈搏78次/min，呼吸18次/分，血壓124/76 mmHg。營(yíng)養(yǎng)中等，自行步入病房，自動(dòng)體位，查體合作。神志清楚，精神可，應(yīng)答切題，定向力、記憶力、計(jì)算力正常。面色正常，皮膚、鞏膜黃染，未見(jiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，肝掌陰性，未見(jiàn)蜘蛛痣。全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。心肺未見(jiàn)異常。腹部平，未見(jiàn)腹壁靜脈曲張，全腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝右肋下未及，劍突下未及，莫菲征陰性，脾左肋下未及，肝上界位于右鎖骨中線第Ⅴ肋間，肝、脾、雙腎區(qū)無(wú)叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫。生理反射存在，病理征未引出。撲翼樣震顫陰性。初步診斷：①慢性乙型病毒性肝炎；②疑似消化道腫瘤。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查及其他輔助檢查 入院實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 2.10×109/L，NE% 43.8，LY# 0.62×109/L，RBC 3.62×1012/L，HGB 107 g/L，PLT 140×109/L，ALT 230 U/L，AST 264 U/L，TBIL 57.7 μmol/L，DBIL 41.5 μmol/L，膽堿脂酶（cholinesterase, CHE）2122 U/L，ALP 180 U/L，GGT 413.0 U/L，HBsAg（+），HBeAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），HBsAg定 量 173 060 IU/ml，HBV DNA定 量7.95×109IU/ml，AFP 317.8 ng/ml，CA19-9 749.1 U/ml。胸片、心電圖正常，超聲提示慢性肝損害，肝臟MRI及胃腸鏡檢查未見(jiàn)明顯異常。

1.4 診療及預(yù)后 入院初患者診斷為慢性乙型肝炎，根據(jù)《乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)WS 299-2008》[3]給予異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和苦黃等保肝降酶治療。2015年9月12日，HIV-1初篩試驗(yàn)陽(yáng)性，淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)：CD4+T細(xì)胞4 個(gè)/μl、CD8+T細(xì)胞182 個(gè)/μl、CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值為 0.01，B細(xì)胞 39 個(gè) /μl，NK 細(xì)胞 109 個(gè) /μl，HIV-1 RNA 載 量4.97×104copies/ml。2015年 9月 25日，HIV-1確認(rèn)試驗(yàn)陽(yáng)性，明確診斷為HIV-1感染艾滋病期，給予拉米夫定+替諾福韋+洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，同時(shí)繼續(xù)保肝治療，并監(jiān)測(cè)病情變化。2015年 10月 8日 復(fù)查：WBC 1.20×109/L，NE%35.2，LY# 0.51×109/L，RBC 3.03×1012/L，HGB 103 g/L、PLT 128×109/L，ALT 34 U/L，AST 62 U/L，TBIL 24.2 μmol/L，DBIL 17.3 μmol/L，CHE 2125 U/L，ALP 142 U/L，GGT 374.0 U/L，HBsAg定量56 350 IU/ml，HBV DNA定量9.18×106IU/ml。淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)：CD4+T 細(xì)胞 3 個(gè) /μl，CD8+T 細(xì)胞 337 個(gè) /μl，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值為 0.01，B細(xì)胞35 個(gè)/μl，NK細(xì)胞 174 個(gè) /μl，HIV-1 RNA 載量 1.86×102copies/ml?；颊咿D(zhuǎn)氨酶明顯降低，肝功能較前好轉(zhuǎn)，且艾滋病病情穩(wěn)定，予以出院。

2015年10月22日，患者為復(fù)查再次入院，檢查回 報(bào)：WBC 2.95×109/L，NE% 40.7，LY# 1.32×109/L，RBC 3.57×1012/L，HGB 122 g/L，PLT 163×109/L，ALT 368 U/L，AST 402 U/L，TBIL 20.9 μmol/L，DBIL 12.7 μmol/L，CHE 2664 U/L，ALP 145 U/L，GGT 190.0 U/L，HBV DNA 定量 1.01×105IU/ml。淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)：CD4+T細(xì)胞14 個(gè)/μl，CD8+T細(xì)胞 771 個(gè) /μl，CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值為 0.02，B 細(xì)胞 41 個(gè) /μl，NK 細(xì)胞 487 個(gè) /μl，HIV-1 RNA載量80.6 copies/ml?；颊逤D4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)有所上升，HIV-1 RNA載量下降，但轉(zhuǎn)氨酶升高明顯，給予異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿等保肝治療，同時(shí)持續(xù)行ART。治療13 d后復(fù)查：ALT 21 U/L、AST 32 U/L，轉(zhuǎn)氨酶下降，肝功能好轉(zhuǎn)，予以出院。之后持續(xù)進(jìn)行ART，并定期門診復(fù)查隨訪至今。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)2年的隨訪觀察，患者艾滋病、慢性乙型肝炎病情穩(wěn)定，血漿中HBV DNA、HBsAg以及HIV-1 RNA載量逐漸下降并保持低水平，同時(shí)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)不斷升高，至CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到200 個(gè)/μl以上停止隨訪，隨訪期間上述指標(biāo)的變化如圖1所示。

圖1 隨訪期間患者各項(xiàng)檢查指標(biāo)的變化A. ART后患者血漿中HBV DNA、HBsAg定量以及HIV RNA水平逐漸降低，CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)不斷上升；B. 隨訪期間，患者血漿中ALT和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化Figure 1 Changes of clinical indicators during follow-up period

2 討 論

我國(guó)是HIV-1和HBV感染高發(fā)區(qū)，2者合并感染的現(xiàn)象比較普遍[4-5]。在臨床工作中應(yīng)重視HIV-1/HBV合并感染。對(duì)于合并感染者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)并能同時(shí)抑制2種病毒的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療，達(dá)到控制HIV-1和HBV的最佳效果[6]。

本例患者在入住我院之前，曾于其他醫(yī)院就診，但HIV-1檢測(cè)顯示陰性，在本院檢測(cè)HIV-1陽(yáng)性后，多次追問(wèn)病史，患者均否認(rèn)有高危性行為及靜脈吸毒等行為。針對(duì)外院檢測(cè)陰性的情況，可能存在以下因素：①檢測(cè)方法不同，外院的檢測(cè)方法是膠體金法，該方法的檢測(cè)結(jié)果假陰性率較高；②患者病情較重，CD4+T細(xì)胞極少，機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答極低，HIV-1抗體容易出現(xiàn)陰性，從而導(dǎo)致之前的檢測(cè)結(jié)果為陰性，然而具體原因已無(wú)法查證，但慢性乙型肝炎患者病情突然加重，全身狀況差時(shí)，應(yīng)注意考慮合并HIV-1感染的可能，及時(shí)診斷并治療。

HIV-1合并HBV感染時(shí)，由于病毒間的相互作用，患者病情進(jìn)展迅速，免疫功能以及肝臟受損嚴(yán)重，病死率增高[1-2]。一方面，HIV-1感染損害機(jī)體先天性和獲得性免疫，引起CD4+T細(xì)胞耗竭、免疫功能缺陷，進(jìn)而影響慢性乙型肝炎自然史的各個(gè)階段[7-8]。有研究發(fā)現(xiàn)HIV-1/HBV合并感染時(shí)，HBV DNA呈高水平復(fù)制，HBsAg和HBeAg自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換率降低，肝病進(jìn)展加快，更易出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌[8-9]。另一方面，慢性乙型肝炎患者處于持續(xù)的免疫激活狀態(tài)以及HBV對(duì)HIV-1轉(zhuǎn)錄的直接影響因素可能會(huì)增強(qiáng)HIV-1的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，導(dǎo)致共感染患者的CD4+T細(xì)胞衰減加快，肝功能受損嚴(yán)重，肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[10-12]。本例患者具有明確的肝病家族史，慢性乙型肝炎病史長(zhǎng)達(dá)20年，期間雖未正規(guī)治療，但肝功能穩(wěn)定。此次發(fā)病，患者肝功能明顯受損，體質(zhì)量急劇下降，HBV DNA水平很高（7.95×109IU/ml），CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)極低（4 個(gè)/μl），病情進(jìn)展迅速，考慮為HIV-1感染后免疫功能受損嚴(yán)重，對(duì)HBV的控制能力減弱，最終加快了HBV感染的疾病進(jìn)程。

本病例給予拉米夫定+替諾福韋+洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，隨訪過(guò)程中觀察發(fā)現(xiàn)，采用ART的前10周，患者血漿中HBV DNA、HBsAg水平發(fā)生明顯下降（圖1A），而血漿ALT水平明顯升高，出現(xiàn)較大波動(dòng)（圖1B）。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道約5%～10%的HIV-1感染者開(kāi)始ART后會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，且在原有慢性乙型肝炎病史的患者中更為常見(jiàn)[13-14]。造成肝轉(zhuǎn)氨酶升高的原因主要存在以下幾種解釋[13-16]：①ART后免疫功能重建可能導(dǎo)致早期轉(zhuǎn)氨酶升高，表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯上升，ALT升高，此時(shí)不須停藥亦可逐漸恢復(fù)正常；②一些抗病毒藥物的毒性作用可能導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)氨酶緩慢升高，如齊多夫定、司他夫定等，此類損害多較輕微，一般不須停藥及特殊處理，但當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶過(guò)高或出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)（發(fā)熱、皮疹等）、肝炎癥狀（惡心、嘔吐、黃疸）時(shí)，應(yīng)停用肝損藥物；③HIV-1合并HBV感染患者的轉(zhuǎn)氨酶升高可能預(yù)示著HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[6]；④合并感染其他嗜肝病毒時(shí)，如甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及戊型肝炎病毒，HIV-1/HBV共感染患者也會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶升高；⑤酒精、耐藥的發(fā)生或免疫抑制劑的使用均可引起共感染患者轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

此外，對(duì)本例患者隨訪期間各項(xiàng)檢查結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在ALT變化的同時(shí)，患者體內(nèi)NK細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)大量增加。有研究表明，NK細(xì)胞可以殺傷病毒感染的肝細(xì)胞，在慢性乙型肝炎患者中表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平升高[17-20]。但由于患者采用異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿等保肝治療可能減弱了NK細(xì)胞變化與ALT變化的關(guān)系。

綜上所述，HIV-1和HBV有相同的傳播途徑，容易發(fā)生重疊感染，合并感染后，HIV-1和HBV相互促進(jìn)、彼此影響，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損嚴(yán)重，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少趨勢(shì)更明顯，肝功能受損顯著，最終加快疾病進(jìn)程。此外，HIV-1/HBV合并感染者，ART后易出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，NK細(xì)胞的變化與共感染患者肝臟損害可能有關(guān)，但NK細(xì)胞具體作用機(jī)制及其與肝損傷的關(guān)系還須進(jìn)一步研究加以確認(rèn)和闡明。