表面麻醉劑在瘢痕局部非手術(shù)治療中的應(yīng)用進(jìn)展

劉冰瀅 綜述 劉偉 審校

【提要】 瘢痕是創(chuàng)傷后導(dǎo)致的組織纖維化疾病。除了手術(shù)治療外，局部的非手術(shù)治療，如激光、藥物注射治療以及冷凍治療等，也是瘢痕治療的重要方法。疼痛是這些治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，使患者在治療過(guò)程中產(chǎn)生畏懼心理，影響治療效果。近年來(lái)，表面麻醉劑的發(fā)展和應(yīng)用為解決這一問(wèn)題提供了有效的手段。本文就常用表面麻醉劑的種類(lèi)、藥理、應(yīng)用方法、優(yōu)點(diǎn)及不良反應(yīng)等方面的進(jìn)展，以及這些藥物在瘢痕局部非手術(shù)治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

瘢痕是創(chuàng)傷引起的組織纖維化病變，可分為淺表性瘢痕、凹陷性瘢痕、萎縮性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩幾種類(lèi)型，后兩種瘢痕又被稱(chēng)為病理性瘢痕。手術(shù)治療是瘢痕的常用治療方法，而各種局部的非手術(shù)治療同樣是瘢痕治療的重要方法，藥物注射是最為常用的局部治療方法，被廣泛用于病理性瘢痕的局部治療，所用藥物包括糖皮質(zhì)激素和抗腫瘤藥物[1-2]。冷凍治療也是病理性瘢痕，特別是瘢痕疙瘩的局部治療方法[3]。近年來(lái)，CO2點(diǎn)陣激光和脈沖燃料激光用于病理性瘢痕治療成為新的治療趨勢(shì)，這些激光以及微等離子體、光子和鉺激光等技術(shù)也已被用于其他類(lèi)型瘢痕的治療[4-5]。

疼痛是這些治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，使患者在治療過(guò)程中產(chǎn)生畏懼心理，影響治療效果。近年來(lái)，表面麻醉劑的發(fā)展和應(yīng)用為解決該問(wèn)題提供了有效的手段。本文就常用表面麻醉劑的種類(lèi)、藥理、應(yīng)用方法、優(yōu)點(diǎn)及不良反應(yīng)等方面的進(jìn)展，及其在瘢痕非手術(shù)治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 表面麻醉劑的藥理作用和機(jī)制

痛覺(jué)的傳導(dǎo)是通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉離子內(nèi)流產(chǎn)生動(dòng)作電位而介導(dǎo)的。表面麻醉劑通過(guò)可逆性阻斷其作用部位的神經(jīng)傳導(dǎo)，使局部區(qū)域暫時(shí)喪失感覺(jué)。

表面麻醉劑分子在體液中存在兩種形式，即未解離的堿基和解離的陽(yáng)離子，兩者在阻滯神經(jīng)傳導(dǎo)功能的過(guò)程中都是必要的。堿基具有脂溶性，能穿透神經(jīng)膜或神經(jīng)鞘膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而接近鈉通道內(nèi)口的特殊位點(diǎn)。堿基濃度與穿透膜的能力成正比。細(xì)胞內(nèi)的pH值較細(xì)胞膜外低，在細(xì)胞內(nèi)，部分堿基變成解離的陽(yáng)離子。膜內(nèi)的受體帶負(fù)電，解離的陽(yáng)離子可與其結(jié)合，通過(guò)關(guān)閉鈉通道而阻止鈉離子內(nèi)流，使鈉離子在神經(jīng)細(xì)胞膜中的通透性降低，從而使神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的減弱，這種改變降低了神經(jīng)細(xì)胞膜的去極化水平[6]，提高了興奮性閾值，阻斷了神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的形成，最終達(dá)到麻醉的目的，從而降低患者在瘢痕局部治療過(guò)程中的疼痛感[7]。

2 瘢痕局部治療中常用表面麻醉劑

以往瘢痕局部治療主要是通過(guò)局部注射浸潤(rùn)性局麻藥起到麻醉的效果。瘢痕由富含神經(jīng)的皮膚組織組成，注射過(guò)程很痛苦。首先，針穿入瘢痕的過(guò)程中，有時(shí)在多個(gè)方向上穿透了大量的神經(jīng)末梢；其次，瘢痕內(nèi)的注射物質(zhì)擴(kuò)散壓迫瘢痕組織內(nèi)相鄰的神經(jīng)末梢并造成劇烈疼痛[8]。同時(shí)，局部注射浸潤(rùn)性局麻藥還存在藥物進(jìn)入血管引起毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，表面麻醉劑的應(yīng)用減少了注射麻醉對(duì)患者局部的刺激和損傷，消除了患者對(duì)針刺的恐懼心理并增強(qiáng)了患者的配合意識(shí)。表面麻醉劑除了減緩藥物注射針刺引起的疼痛，也可用于減緩激光、冷凍等其他瘢痕局部治療導(dǎo)致的疼痛。

過(guò)去的表面麻醉劑只能作用于破損皮膚，對(duì)完整的皮膚穿透力較弱。利丙雙卡因乳膏（EMLA）是首款可用于完整皮膚表面麻醉的混合麻醉制劑，其有效成分可被瘢痕表面迅速吸收，關(guān)鍵在于該藥物具有高濃度的活性基團(tuán)和結(jié)構(gòu)中水包油的特殊形式[9]。EMLA在室溫下相當(dāng)穩(wěn)定，滲透性強(qiáng)，具有起效快、持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)和麻醉效應(yīng)強(qiáng)的特點(diǎn)。將EMLA涂敷于無(wú)損皮膚表面時(shí)，利多卡因和丙胺卡因可通過(guò)其堿基形式釋放到皮下層，積聚在皮膚痛覺(jué)感受器和神經(jīng)末梢處，起到皮層的麻醉作用[10]，其表面麻醉效果與利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉效果相似，但可減少患者對(duì)麻醉針刺的恐懼感，同時(shí)麻醉相關(guān)并發(fā)癥極少，可作為瘢痕局部治療前的麻醉方式[11－12]。

4%脂質(zhì)體利多卡因（LMX4）是另一種表面麻醉劑，具有和EMLA等同的麻醉效應(yīng)[13]。其升級(jí)產(chǎn)品5%脂質(zhì)體利多卡因（LMX5）也可用于瘢痕皮膚表面麻醉。LMX4使用劑量與EMLA相似，使用時(shí)無(wú)年齡限制。以脂質(zhì)作為載體可促進(jìn)瘢痕皮膚對(duì)麻醉劑的吸收。

阿美索卡因成分為4%丁卡因凝膠，有報(bào)道認(rèn)為其在緩解疼痛的效果上較EMLA更有效[14]。

Synera麻醉貼片可以整合一種氧化激活的加熱因子，從而提高活性物質(zhì)向瘢痕皮膚的輸送。

復(fù)方利多卡因乳膏的有效成分與EMLA相同[15]，主要用于臨床上的超前鎮(zhèn)痛。超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激形成前使用鎮(zhèn)痛措施，防止或抑制隨后出現(xiàn)的傷害性刺激引發(fā)的中樞敏化和外周敏化的惡性循環(huán)，達(dá)到抑制或消除創(chuàng)傷后疼痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的目的[16]。研究表明，復(fù)方利多卡因乳膏、EMLA的表面麻醉效果與皮膚血運(yùn)及角質(zhì)層的厚薄有關(guān)[17]。瘢痕多有毛細(xì)血管增生，角質(zhì)層變薄，因此復(fù)方利多卡因乳膏的麻醉效果起效比正常皮膚快，并可反復(fù)應(yīng)用而不會(huì)影響麻醉效果[18]。復(fù)方利多卡因乳膏所產(chǎn)生的副作用與EMLA相同，使用時(shí)應(yīng)注意控制劑量，并通過(guò)了解患者的相關(guān)病史、過(guò)敏史和相關(guān)檢測(cè)，以預(yù)防藥物過(guò)敏和毒副作用的產(chǎn)生。

游建平等[19]將利多卡因、丙胺卡因、丁卡因及羧甲基纖維素配制成凝膠，組成復(fù)方凝膠制劑，并通過(guò)添加5%NaHCO3將pH值升至7.5，以進(jìn)一步增強(qiáng)麻醉效果，縮短麻醉顯效時(shí)間，并采取使用前臨時(shí)配制的辦法來(lái)解決堿化鹽酸丁卡因可能導(dǎo)致凝膠不穩(wěn)定的問(wèn)題。

3 影響表面麻醉劑透皮作用的因素

皮膚每層結(jié)構(gòu)的通透性不同，藥物經(jīng)皮滲透的阻力也不同。角質(zhì)層是藥物經(jīng)皮吸收的主要障礙，其厚度為10～20μm，由高度分化的角化細(xì)胞組成，包埋在以脂肪酸、神經(jīng)酰胺、膽固醇和膽固醇硫酸鹽為主的細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)中，其屏障功能限制了藥物的透皮遞送。王楊楊等[20]初步證實(shí)，瘢痕組織脫細(xì)胞真皮基質(zhì)在組織結(jié)構(gòu)、生物力學(xué)性能及組織相容性方面均十分接近正常皮膚。童燕芳等[18]的研究表明，對(duì)于瘢痕疙瘩，復(fù)方利多卡因乳膏的麻醉起效比正常皮膚快。

3.1 pH值對(duì)藥物作用的影響

麻醉藥物在酸性條件下是以較高濃度的陽(yáng)離子形式存在的，而在堿性條件下則以較高濃度的堿基形式存在。就理論而言，表面麻醉劑分子透過(guò)神經(jīng)膜的數(shù)量取決于堿基的濃度。升高pH值，可以增加堿基濃度，從而增強(qiáng)麻醉劑透過(guò)神經(jīng)膜的能力。王勁等[21]采用針刺法測(cè)試鹽酸利多卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、鹽酸丁卡因等3種局麻藥，不管是乳劑還是膠漿，其透皮麻醉效果均受基質(zhì)pH值的影響，pH值越高，鎮(zhèn)痛起效時(shí)間越短；但當(dāng)膠漿pH值＞10時(shí)，鹽酸丁卡因、鹽酸達(dá)克羅寧的鎮(zhèn)痛起效時(shí)間不再縮短，調(diào)高膏體pH值的意義不大。以鎮(zhèn)痛起效時(shí)間短、不良反應(yīng)小為考察指標(biāo)，最快起效的pH值范圍為10.0～11.0。

3.2 表面麻醉劑的混合應(yīng)用

表面麻醉劑的混合應(yīng)用旨在利用不同藥物的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行相互補(bǔ)償，以期獲得更好的臨床效果。例如EMLA，1克藥物含有利多卡因25 mg和丙胺卡因25 mg，利多卡因和丙胺卡因混合后熔點(diǎn)可降低至18℃，比單獨(dú)的利多卡因（67℃）和丙胺卡因（35℃）熔點(diǎn)都低，因此EMLA比單獨(dú)使用利多卡因或丙胺卡因更易透皮吸收[22]。

3.3 藥物熔點(diǎn)對(duì)藥物作用的影響

低熔點(diǎn)的藥物容易滲透通過(guò)皮膚，芬太尼、舒芬太尼、度冷丁的熔點(diǎn)低于100℃，滲透系數(shù)在3.7×10-3～1.2×10-2cm·h-1之間，時(shí)滯（指藥物的穩(wěn)態(tài)滲透累積-時(shí)間曲線的直線部分延伸與時(shí)間軸相交所得的截距，即M=0時(shí)的時(shí)間，反映起效快慢）為1.2～2.0 h；嗎啡、氫嗎啡酮和可待因的熔點(diǎn)大于150℃，滲透系數(shù)在9.3×10-6～4.9×10-5cm·h-1之間，時(shí)滯為5.2～7.6 h。

3.4 油/水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響

藥物的油/水分配系數(shù)是影響其滲透性的最重要的因素。滲透系數(shù)與分配系數(shù)往往成拋物線關(guān)系，即滲透系數(shù)開(kāi)始隨油/水分配系數(shù)的增加而增加，但油/水分配系數(shù)增大到一定程度時(shí)，再增大則滲透系數(shù)反而減少[23]。將表面麻醉劑制備成新型藥物載體，如微乳、脂質(zhì)體、凝膠等，可通過(guò)改善藥物在制劑中的溶解度和皮膚脂質(zhì)層的流動(dòng)性來(lái)增加藥物的透皮遞送，從而可將更多的藥物開(kāi)發(fā)成經(jīng)皮給藥制劑[24]。

4 表面麻醉劑在瘢痕局部治療中的應(yīng)用

目前，表面麻醉劑在臨床上的應(yīng)用日趨廣泛，成為減輕治療導(dǎo)致疼痛的有效藥物，尤其是激光治療瘢痕過(guò)程導(dǎo)致的疼痛。龔業(yè)青等[25]在激光治療瘢痕前用2%利多卡因乳膏敷于面部，外用薄膜封包40～60 min后，以75%乙醇消毒面部，然后再行激光治療。結(jié)果表明，在使用利多卡因乳膏的前提下進(jìn)行瘢痕局部治療，鉺點(diǎn)陣激光第2次治療3個(gè)月后，患者皮膚瘢痕明顯變淺，邊緣光滑，紅斑較前變淡，毛孔粗大得到改善，皮膚紋理與光澤度改善；CO2點(diǎn)陣激光經(jīng)2次治療后改善更明顯。譚軍等[26]報(bào)道，瘢痕局部激光治療術(shù)前30 min，以清水清潔治療部位，使用復(fù)方利多卡因乳膏涂抹局部，2 h后麻醉生效，擦去乳膏，消毒治療區(qū)域皮膚，然后再行激光治療。結(jié)果顯示，在使用表面麻醉劑的前提下，總計(jì)166例患者中，102例瘢痕可見(jiàn)明顯緩解，57例瘢痕獲得改善，7例無(wú)效。7例無(wú)效病例中，增生性瘢痕6例無(wú)明顯緩解，瘢痕疙瘩1例出現(xiàn)明顯復(fù)發(fā)。童燕芳等[18]的研究表明，復(fù)方利多卡因乳膏能明顯減輕注射過(guò)程中的疼痛感，且安全有效，能明顯提高患者治療的依從性，值得臨床廣泛推廣使用。他們將186例患者隨機(jī)分為3組（外用復(fù)方利多卡因乳膏30 min、外用復(fù)方利多卡因乳膏60 min、不使用利多卡因乳膏），盡管在VAS評(píng)分上兩組試驗(yàn)組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組患者均感覺(jué)注射時(shí)疼痛明顯減輕。在隨訪過(guò)程中，30 min組中僅有1例患者因疼痛中斷治療，60 min組中沒(méi)有患者因疼痛而中斷治療。該報(bào)道認(rèn)為復(fù)方利多卡因乳膏安全有效，統(tǒng)計(jì)分析也未發(fā)現(xiàn)疼痛評(píng)分與時(shí)間有交互關(guān)系，即復(fù)方利多卡因乳膏可反復(fù)應(yīng)用，不會(huì)影響麻醉效果。

總之，表面麻醉劑在瘢痕局部治療中更易被患者接受。其主要優(yōu)點(diǎn)包括：①對(duì)皮膚無(wú)損傷，免去疼痛對(duì)患者的刺激；②可避免藥物在胃腸道進(jìn)行降解，個(gè)體差異小；③主要作用于皮膚，血藥濃度較低，故毒副反應(yīng)相對(duì)較低；④使用方便，尤其適用于老年患者、嬰幼兒患者和不宜藥物注射的患者。但表面麻醉劑引起不良反應(yīng)的報(bào)道亦不少見(jiàn)，其使用安全性問(wèn)題也值得重視，臨床使用時(shí)應(yīng)注意利多卡因用量和作用時(shí)間，對(duì)于兒童及眼周應(yīng)慎用。

5 總結(jié)與展望

表面麻醉劑以其無(wú)需針刺、便捷等優(yōu)勢(shì)在瘢痕局部治療中的作用越來(lái)越重要。不同的表面麻醉劑，以其不同的作用機(jī)理促進(jìn)鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)皮吸收，有效減輕了患者在治療過(guò)程中所承受的痛苦。目前，表面麻醉劑種類(lèi)有限，部分藥物起效時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，故臨床可供選擇表面麻醉劑數(shù)量有限且麻醉效果仍有待優(yōu)化。本著優(yōu)化實(shí)際鎮(zhèn)痛效果和切實(shí)解決患者對(duì)疼痛的恐懼問(wèn)題，應(yīng)根據(jù)表面麻醉劑的透皮影響因素，制出起效時(shí)間短、應(yīng)用更方便和不良反應(yīng)更少的表面麻醉劑，以獲得最佳的臨床效果。