結(jié)腸癌圍手術(shù)期治療進展

邱萌 陳燁

結(jié)直腸癌是我國最常見的消化道腫瘤，其中結(jié)腸癌約占40%［1］，過去30年，根治性手術(shù)和輔助化療結(jié)合的綜合治療模式，將Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌的5年生存率提高了15%～20%［2-3］。隨著外科技術(shù)和理念的不斷更新，手術(shù)質(zhì)量和病理規(guī)范性提高，以及對腫瘤生物學(xué)特征的認識加深，“一招走天下”的輔助化療模式受到了挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)生更關(guān)注篩選高危復(fù)發(fā)人群，分層治療不同預(yù)后患者，探尋最佳輔助化療方案和療程，豐富圍手術(shù)期治療模式，以最終實現(xiàn)圍手術(shù)期“個體化”治療，進一步改善患者預(yù)后。本文將對近年結(jié)腸癌新輔助治療和輔助化療進展進行梳理，利君思考。

一、可手術(shù)切除結(jié)腸癌的新輔助化療

可切除結(jié)腸癌R0切除率高，局部復(fù)發(fā)率低（＜5%），NCCN指南一直以來僅推薦需要降期的T4b患者行術(shù)前化療［4］，而可切除結(jié)腸癌新輔助治療一直未被重視。但客觀上，部分結(jié)腸癌預(yù)后差，實際輔助化療療程不足，同時系統(tǒng)治療藥物有效率漸高，術(shù)前化療可具有縮瘤、減少微轉(zhuǎn)移、反映腫瘤化療敏感性等優(yōu)點，近年業(yè)界對結(jié)腸癌新輔助化療的熱情重被點燃。歐洲FOxTROT研究是首個結(jié)腸癌新輔助化療的Ⅲ期臨床試驗，擬在高復(fù)發(fā)風(fēng)險結(jié)腸癌（cT3浸出固有肌層＞5 mm或cT4，N0-2，無梗阻者）中比較圍手術(shù)期FOLFOX＋/-帕尼單抗化療（術(shù)前3周期＋術(shù)后9周期）與標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后半年輔助化療的療效，2019年ASCO會議報告了整體結(jié)果，最終入組1 052例患者，新輔助化療耐受性好，不增加圍手術(shù)期并發(fā)癥，術(shù)后嚴重并發(fā)癥較少；與直接手術(shù)組相比，新輔助化療組有更低的T/N分期和根部淋巴結(jié)陽性率，59%患者出現(xiàn)中等及以上腫瘤組織學(xué)退縮（tumor regression grade，TRG），3.4%達完全病理緩解（pathologic complete response，pCR），非R0切除率更低（4.8%vs. 11.1%），主要研究終點-2年復(fù)發(fā)率有下降趨勢（13.6% vs. 17.2%）但未達統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.08），KRAS野生型患者帕尼單抗聯(lián)合新輔助化療并不增加腫瘤退縮，此外亞組分析還顯示DNA錯配修復(fù)蛋白缺失表達（deficient mismatch repair system，dMMR）患者新輔助化療欠敏感，雖有4% pCR但大部分無反應(yīng)，未來新輔助化療獲益人群需要在DNA錯配修復(fù)蛋白正常表達（proficient mismatch repair system，pMMR）患者中篩選，dMMR患者更可能從免疫治療中獲益［5］。同時多位中國專家也在致力于探索結(jié)腸癌新輔助治療的價值。2015年ASCO GI會議上上海中山醫(yī)院許劍民教授報道了一項Ⅲ期研究，共納入688例Ⅱ/Ⅲ期CRC患者（52%為結(jié)腸癌），隨機分為術(shù)前7 d內(nèi)肝部和原發(fā)灶區(qū)域性動脈化療后手術(shù)組或直接手術(shù)組，兩組術(shù)后均接受標(biāo)準(zhǔn)輔助化療，結(jié)果顯示術(shù)前區(qū)域動脈化療不增加手術(shù)風(fēng)險，5年無復(fù)發(fā)生存（diseasefree survival，DFS）和總生存（overall survival，OS）分別較直接手術(shù)組提高14%和9%，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率則降低10%［6］。目前中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院汪建平教授團隊也正在進行一項Ⅲ期OPTICAL研究，擬觀察FOLFOX（氟尿嘧啶＋奧沙利鉑）或CAPOX（卡培他濱＋奧沙利鉑）方案圍手術(shù)期（術(shù)前/后各3月）化療對比術(shù)后輔助化療治療局部進展期結(jié)腸癌的療效和安全性，主要入排標(biāo)準(zhǔn)基本同F(xiàn)OxTROT研究，期待這些研究的最終結(jié)果會為結(jié)腸癌術(shù)前治療人群篩選提供重要的循證證據(jù)。當(dāng)然，目前結(jié)腸癌新輔助化療研究仍存在難以避免短板：術(shù)前影像學(xué)分期準(zhǔn)確率較低（2012年FOxTROT研究可行性報告提示分期準(zhǔn)確性T為47%，N為44%［7］）、T2～3或dMMR患者的過度治療；T4患者新輔助期間穿孔或梗阻風(fēng)險，以及最佳術(shù)前治療方案和療程問題等，這都需要結(jié)腸癌新輔助化療研究進行考量和解答。

二、結(jié)腸癌輔助治療

（一）Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療及分層管理

Ⅱ期結(jié)腸癌群體預(yù)后異質(zhì)性大，5 y生存率46%～67%，部分預(yù)后甚至差于ⅢA期 ，因此目前Ⅱ期結(jié)腸癌輔助治療共識是根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險高低進行分層管理。復(fù)發(fā)風(fēng)險評估則需結(jié)合臨床病理因素、分子標(biāo)記物表達或多基因檢測。

臨床病理特征是目前篩選高危Ⅱ期的主要標(biāo)準(zhǔn)。QUASAR 研究［9］和 ACCENT 數(shù)據(jù)庫［10］分析表明不經(jīng)風(fēng)險選擇的Ⅱ期結(jié)腸直腸癌接受5-FU單藥輔助化療，5 y OS僅獲益3%～5%，MOSAIC研究則首次顯示具有高危因素者接受半年FOLFOX4輔助化療可獲得與Ⅲ期患者相似的5y DFS提高（7%），但 OS無改善［2，9，11］，因此 NCCN 和ESMO指南［12］推薦具有任一高危因素的Ⅱ期患者可考慮5-FU/奧沙利鉑的輔化半年。公認的高危臨床病理因素包括T4、腫瘤穿孔或梗阻、組織學(xué)分化差、脈管或神經(jīng)浸潤以及送檢淋巴結(jié)數(shù)不足12枚，NCCN指南增加了切緣接近、不確定或陽性作為高危因素，而年齡、術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等未納入高危范疇。其中哪個或哪些高危因素組合對不良預(yù)后起主要作用，我們?nèi)圆坏枚?。SEER數(shù)據(jù)庫44 032例患者分析顯示Ⅱ期腸癌中75%患者含有至少1個，30%含有至少2個高危因素［13］。薈萃分析顯示T4，脈管侵犯是重要的高危因素（死亡風(fēng)險HR：1.5～3.5），尤其是脈管侵犯，在常規(guī)病理中被嚴重低估，可從初步報告的1%升高至重新復(fù)核的20%［14］。NCI真實世界大數(shù)據(jù)分析（133 968例）則表明pT3伴淋巴結(jié)清掃數(shù)不足12枚的患者接受術(shù)后化療，5 y的OS較單純隨訪可提高23%（78.4% vs. 54.7%）［15］。

除臨床高危因素外，MMR表達或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）狀態(tài)也是評估Ⅱ期患者預(yù)后和預(yù)測5-FU療效的重要分子標(biāo)記物。dMMR或MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）表型多見于Lynch綜合征和Ⅱ期腸癌［16］，其中右半結(jié)腸癌占80%～90%，病理常表現(xiàn)為分化差、粘液腺癌。ACCENT數(shù)據(jù)［17］和QUASAR研究［18］均表明dMMR（或MSI-H）狀態(tài)是良好預(yù)后獨立因素。Sargent等［17］的回顧性研究則顯示dMMR或MSI-H表型Ⅱ期結(jié)腸癌生存在5-FU單藥化療后受損，pMMR或MSI-L/MSS患者則能從5-FU輔助化療中獲益，Ⅲ期患者化療獲益不受MMR狀態(tài)影響［17，19］。 相 反 的，QUASAR 研 究 表 明 盡 管dMMR是Ⅱ期良好預(yù)后指標(biāo)，但卻不能預(yù)測對化療的獲益或受損［18］。Buecher等［20］薈萃分析顯示dMMR者也可從奧沙利鉑方案中獲益。針對不同的證據(jù)解讀，不同指南間出現(xiàn)了差異，2013 ESMO指南不推薦檢測MMR作為FU的療效預(yù)測指標(biāo)，高危Ⅱ期患者均建議FU/奧沙利鉑方案化療；2018年NCCN指南推薦結(jié)合臨床高危因素和MMR/MSI狀態(tài)判斷患者復(fù)發(fā)風(fēng)險，dMMR不伴高危因素者（分化差不作為高危因素）預(yù)后佳，建議術(shù)后觀察。

既往基于MOSAIC研究推薦各指南高危Ⅱ期患者行輔助化療半年，2019ASCO會議披露的IDEA研究高危Ⅱ期結(jié)腸癌數(shù)據(jù)將改變這一臨床實踐標(biāo)準(zhǔn)。此研究匯總分析了4個在高危Ⅱ期結(jié)腸癌中比較不同含奧沙利鉑輔助化療時長（3個月或6個月）療效的隨機Ⅲ期子研究［21］，輔助化療方案為研究者選擇FOLFOX或CAPOX，研究設(shè)計為非劣效，結(jié)果顯示總?cè)巳?年DFS分別為3月組80.7%和6月組83.9%（HR 1.17， P=0.3851），不能認為3個月輔助化療療效非劣于6個月，但3個月治療明顯減低化療毒性，周圍神經(jīng)毒性從6個月的36%下降至13%，CAPOX方案 3個月療程的5年DFS非劣于6個月（81.7% vs. 82%），而FOLFOX方案則3個月劣于6個月（79.2% vs.86.5%），因此從平衡安全、有效和方便性而言，3個月CAPOX方案化療將會成為臨床醫(yī)生在高危Ⅱ期腸癌輔助治療的首選方案。

（二）Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療及分層管理

與Ⅱ期不同，目前Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療共識是基于分期和患者耐受力，即各大指南均推薦以含鉑雙藥化療為首選。MOSAIC［10-11］和 NO169968［22］研究已證明5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（FOLFOX或XELOX）較單藥氟尿嘧啶藥物均可提高Ⅲ期結(jié)腸癌5年DFS約7%，MOSAIC研究后續(xù)長期隨訪結(jié)果顯示FOLFOX化療還可持續(xù)提高Ⅲ期結(jié)腸癌10 y的OS約8%（67.1% vs. 59%）。X-ACT研究則證明卡培他濱單藥輔注化療其療效非劣效于5-FU［23］。因此各指南均推薦Ⅲ期結(jié)腸癌患者在可耐受強度治療的情況下首選FOLFOX4/mFLOFOX6 12周期或XELOX 8周期，不能耐受奧沙利鉑者考慮卡培他濱或5-FU單藥治療。

然而，SEER數(shù)據(jù)顯示Ⅲ期結(jié)腸癌群體預(yù)后仍有較大差異，5 y的OS分別從IIIA 62%～71%，IIIB 38%～55%到IIIC 20%～39%。同樣，化療獲益也不盡相同。MOASIC 10年數(shù)據(jù)顯示N2患者的5 y DFS獲益10.4%（55.4% vs.45%），而N1患者5 y DFS僅提高5.8%（72.3% vs. 66.5%）。如何優(yōu)化Ⅲ期腸癌的風(fēng)險分層和最佳療程，2017年公布的IDEA研究給出了部分答案。IDEA研究協(xié)作組合并了6個前瞻性隨機對照子研究［24］，旨在評估Ⅲ期結(jié)腸癌中含鉑輔助化療3個月的3年DFS是否非劣于6個月，每個子研究的化療方案由研究者選擇或試驗規(guī)定FOLFOX或CAPOX，結(jié)果顯示3個月療程的3年DFS與6個月療程僅差0.9%（74.6%vs. 75.5%）且毒性反應(yīng)明顯改善，但未達非劣效的統(tǒng)計學(xué)差異，預(yù)設(shè)危險度亞組分析（低危組T3N1和高危組T4或N2）顯示高危組3個月療程DFS劣于6個月（73.6% vs. 76.0%），低危組3個月則非劣于6個月（83.1% vs. 83.3%），而不同方案亞組分析顯示FOLFOX與CAPOX方案結(jié)果不同，F(xiàn)OLFOX方案3個月劣于6個月，而CAPOX方案在低危組3個月非劣于6個月成立，因此NCCN指南和CSCO指南均推薦高危Ⅲ期結(jié)腸癌FOLFOX化療為6個月，CAPOX方案為3～6個月，而低危者CAPOX方案為3個月，F(xiàn)OLFOX方案為3～6個月。另外，在氟尿嘧啶類單藥方案最佳療程方面，日本JFMC37-0801 研究做了有益的探索，2016年ESMO會議上公布的結(jié)果顯示共入組1 304例，12月卡培他濱組較6月組未進一步改善主要研究終點-5 y的DFS（68.7% vs. 65.3%，P=0.068），但提高了次要研究終點-5 y的RFS（74.1% vs. 69.3%，P=0.0207） 和 OS（87.6%vs.83.2%，P=0.0159），陰性結(jié)果可能與12月組完成率僅46%有關(guān)，該研究未探索高風(fēng)險因素［25］，因此單藥卡培他濱單藥輔助化療仍建議療程半年。

此外，基于多個超千例的大樣本Ⅲ期研究均陰性的結(jié)果，不推薦含伊立替康或靶向藥物（貝伐珠單抗、西妥昔單抗）方案作為輔助化療［26-33］。而亞洲特有氟尿嘧啶類新藥-替吉奧（S-1）能否成為Ⅲ期腸癌標(biāo)準(zhǔn)輔助化療選擇，2015年ASCO GI會議上報道的日本一項Ⅲ期前瞻性隨機對照研究同樣是否定答案，共納入1 564例Ⅲ期腹膜反折以上的結(jié)直腸癌患者，隨機接受S-1或標(biāo)準(zhǔn)卡培他濱半年的輔助治療，中位隨訪30個月結(jié)果未達到非劣效預(yù)設(shè)值，S-1組3 y DFS和RFS均低于標(biāo)準(zhǔn)卡培他濱組（77.9% vs.82%；80.6% vs. 84.1%），因此S-1尚不能成為Ⅲ期腸癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案［34］。

關(guān)于腫瘤部位以及RAS/BRAF突變與早期結(jié)腸癌預(yù)后和輔化療效相關(guān)性也備受關(guān)注。SEER數(shù)據(jù)庫分析顯示Ⅲ期右半結(jié)腸癌中位OS明顯差于左半結(jié)腸癌（62.5 m vs. 93.5 m ）［35］，提示右半結(jié)腸整體預(yù)后不良，但腫瘤部位尚不能預(yù)測輔助化療療效，ACCENT數(shù)據(jù)顯示含奧沙利鉑輔助化療的獲益在左右半結(jié)腸癌間并無差異［36］。KRAS或BRAF基因突變則已被證明是II/Ⅲ期腸癌復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后不良因素［37-38］，但其對預(yù)后的作用，尚受到腫瘤部位和MMR狀態(tài)的影響，有研究表明伴BRAF突變、MSS狀態(tài)的左半結(jié)腸癌術(shù)后死亡風(fēng)險可增加5倍，預(yù)后最差［39］。因此未來如何進一步定義“高?！保欠窦{入比如脈管癌栓、CEA高、分化程度、腫瘤部位以及BRAF等預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物等都是值得探索的方向。

（三）老年患者的輔助化療和心臟風(fēng)險

老年患者輔助化療選擇受到體能狀態(tài)和合并疾病的影響，特別是年齡大于75歲的患者，平均合并癥數(shù)為5個，這些疾病均會增加術(shù)后化療風(fēng)險和降低治療獲益［40］，因此實際臨床上老年人接受輔助化療的比例明顯低于臨床研究。大樣本SEER數(shù)據(jù)庫7 263例患者的分析顯示5-FU/LV輔助化療可給65歲以上患者帶來生存獲益（HR 0.70，P＜0.001）［41］，增加奧沙利鉑在老年患者（≥70歲）輔化中的價值仍存在爭議，NSABP C-07和MOSAIC亞組分析中均顯示≥70歲老年人中奧沙利鉑并不能在5-FU基礎(chǔ)上增加生存［42-43］；而一項匯總了四個隨機試驗個體數(shù)據(jù)的薈萃研究表明奧沙利鉑聯(lián)合方案可使≥70歲老年人的DFS獲益（HR 0.77），但獲益明顯少于＜70歲患者（HR 0.68）［44］。因此NCCN和ESMO指南并不推薦≥70歲患者常規(guī)接受含奧沙利鉑的化療。筆者認為老年人可不同程度地從5-FU或含奧沙利鉑輔助化療中獲益，臨床抉擇不能只考量年齡，應(yīng)結(jié)合患者的分期（尤其IIIB-C期）、體能狀況和潛在治療耐受力斟酌治療的可持續(xù)性而給予不同治療強度方案。

此外老年患者使用氟尿嘧啶類藥物的心臟風(fēng)險需要特別關(guān)注。氟尿嘧啶或卡培他濱的主要心臟毒性表現(xiàn)為冠脈痙攣和缺血，嚴重者可發(fā)生心梗，國外報道的整體心臟毒性發(fā)生率約1.6%～12.5%［45］，國內(nèi)陳功教授牽頭的前瞻性調(diào)查研究則顯示國人的心臟毒性可高達30%［46］，其發(fā)生與高劑量和持續(xù)輸注相關(guān)。與其他化療藥物累積性心臟毒性不同，氟尿嘧啶類冠脈毒性通常發(fā)生用藥早期即第1～2周期［47］。目前尚無證據(jù)證明預(yù)防性抗血小板聚集等治療的價值。因此對于有基礎(chǔ)心臟或冠脈疾病的患者，醫(yī)生應(yīng)在基礎(chǔ)疾病的積極處理基礎(chǔ)上告知患者相關(guān)風(fēng)險和加強早期監(jiān)測，避免嚴重心臟毒性發(fā)生。

四、結(jié)腸癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)及微小殘留病灶的監(jiān)控

液體活檢技術(shù)如循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）在腫瘤的精準(zhǔn)診斷和治療方面運用越來越廣泛，具有無創(chuàng)、可重復(fù)、與組織檢測高符合率等特點，可用于體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性、腫瘤負荷和進行動態(tài)監(jiān)測，現(xiàn)在也被開始嘗試用于評估腸癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險和監(jiān)測微小腫瘤殘留（mininal residual disease，MRD），以期協(xié)助輔助治療決策。已有研究表明腸癌術(shù)后ctDNA陽性與腸癌預(yù)后不良和高復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。Tie等［48］采用大規(guī)模平行測序檢測方法在230例Ⅱ期腸癌術(shù)后患者中檢出7.9% ctDNA陽性，其中79%患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，而ctDNA陰性者中僅9.8%復(fù)發(fā)，在接受輔助化療患者如化療結(jié)束仍ctDNA陽性預(yù)后最差［48］。Tarazona N等則采用二代測序法（nextgeneration sequnence，NGS），基于原發(fā)灶基因變異類型的術(shù)后ctDNA陽性或化療后持續(xù)ctDNA陽性患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險較陰性者增加高達10倍（HR 17.56和10.02），動態(tài)監(jiān)測中出現(xiàn)ctDNA陽性則提示早期復(fù)發(fā)，較影像學(xué)復(fù)發(fā)時間中位提前11.5個月［49］。此結(jié)論在前瞻性隨機研究中也得到證實，2019 ESMO會議上報道了IDEA法國子研究中ctDNA對輔助化療療程的預(yù)后和預(yù)測價值，該研究基于WIFI和NPY基因甲基化的ctDNA檢測發(fā)現(xiàn)術(shù)后化療前ctDNA陽性率可達13.65%，陽性組與陰性組2年DFS相差18%（64.12% vs.82.39%），即使在臨床低危組，ctDNA陽性接受3個月的患者預(yù)后仍更差［50］。因此可以預(yù)見，ctDNA的動態(tài)監(jiān)測在不久的將來會成為幫助臨床醫(yī)生篩選出腸癌術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群的工具，甚至包括I期或低危Ⅱ期患者，并指導(dǎo)高危人群輔助治療方案的強度和時長，但目前ctDNA檢測的基因或變異類型、檢測譜大小、檢測技術(shù)和分析等方面仍存在較多問題，且需擴大樣本在前瞻性研究中進一步證實其價值。

綜上，目前在結(jié)腸癌圍手術(shù)期個體化治療中還有很多亟待解決的臨床問題，比如中國人群圍手術(shù)期模式的探索，結(jié)腸癌分子分型或ctDNA的預(yù)后及預(yù)測價值，多維度評估腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，特殊人群比如遺傳性大腸癌的輔助治療選擇等。總之，因病施治，不同疾病特征患者精準(zhǔn)給予最佳治療選擇，避免過度治療，提高治愈率是臨床醫(yī)生一直不懈追求的目標(biāo)。