具有乳頭樣核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤診治進展*

高明，魏松鋒

300060 天津，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 甲狀腺頸部腫瘤科；300070 天津，天津醫(yī)科大學(xué) 天津市腫瘤防治重點實驗室

甲狀腺癌在臨床上已往被認為是少見的惡性腫瘤，但近10年來，甲狀腺癌尤其甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)發(fā)病率呈“井噴式”上升。世界各國甲狀腺癌發(fā)病率迅速增加，且顯示出極大的地理差異。韓國、意大利和美國的甲狀腺癌發(fā)病率相對較高，而北歐國家的發(fā)病率和增長速度均較低[1-3]。在亞洲，韓國甲狀腺癌發(fā)病率最高，在2009年已經(jīng)升至全球首位，到2012年高達87.4/10萬[4]。從世界范圍內(nèi)看，甲狀腺癌發(fā)病的增長主要表現(xiàn)為PTC尤其甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)的增長，究其原因與檢診技術(shù)的提高及民眾主動接受腫瘤篩查有關(guān)，盡管世界大多數(shù)地區(qū)甲狀腺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，但死亡率變化不明顯。因此有學(xué)者認為目前甲狀腺癌存在“過度診斷”之虞，如何篩選出那些生物學(xué)行為良好、可以密切觀察的甲狀腺癌成為臨床研究的熱點。

近年來，作為一種少見的甲狀腺原發(fā)性腫瘤-具有乳頭樣核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features,NIFTP)逐漸進入臨床醫(yī)生及病理學(xué)者的“視野”，并且熱度日趨上升。由于此種類型的甲狀腺腫瘤具有PTC的細胞核特征，之前歸屬為PTC的一個特殊病理亞型，臨床依據(jù)分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)診療規(guī)范進行處理，但由于該類型腫瘤預(yù)后良好，很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此有學(xué)者建議此種腫瘤應(yīng)從“癌”重新界定為極低度惡性潛能癌，從而避免過度診斷及過度治療。Nikiforov等[5]內(nèi)分泌病理學(xué)家曾以濾泡亞型的非浸潤性包裹性 PTC(follicular-variant papillary thyroid cancer,FVPTC)定義該類型腫瘤，描述了這一類腫瘤的鏡下特征如包膜完整、邊界清楚以及濾泡生長模式等，由此提出了FVPTC一系列的診斷標準，并初步介紹了該腫瘤的相關(guān)預(yù)后研究結(jié)果。由于此類惡性腫瘤具有惰性的臨床生物學(xué)行為，相關(guān)病理專家于2015年3月在美國波士頓舉行的內(nèi)分泌病理學(xué)會會議上重新評估有包膜的濾泡亞型 PTC，重點討論該類型腫瘤的病理特征，并將其命名為NIFTP；2016年4月，全球內(nèi)分泌病理學(xué)家在《JAMA Oncol》中提出了“NIFTP”這個專業(yè)術(shù)語，使得原來診斷為“非浸潤性包裹性濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌”的病例重新界定為具有極低度惡性潛能的甲狀腺腫瘤，從而進一步完善了包裹性(有包膜的)甲狀腺濾泡性腫瘤的診斷[5]。隨著診斷標準的更新，世界衛(wèi)生組織(2017)內(nèi)分泌腫瘤分類亦將該類型腫瘤的命名收錄其中，介紹了該類型腫瘤與浸潤性PTC濾泡亞型在臨床生物學(xué)行為及預(yù)后等方面的差異，從而使臨床醫(yī)生對此類患者的治療更加理性化。

1 NIFTP的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展過程

PTC與甲狀腺濾泡癌鑒別的形態(tài)學(xué)要點主要是細胞核特點與包膜/血管浸潤，但在濾泡性腫瘤同時具有乳頭狀癌細胞核特征但缺乏乳頭狀生長模式的診斷上專家們意見迥異，臨床醫(yī)生對此更加困惑。1960年，Lindsey最早從甲狀腺濾泡癌病理切片中發(fā)現(xiàn)具有 PTC細胞核特征、沙礫體同時伴有PTC特征的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病例，這些患者罹患腫瘤的生物學(xué)行為類似于常見的PTC，以“PTC濾泡亞型”來命名這一部分腫瘤并將其從甲狀腺濾泡癌中分離出來[6]。1977年，Chen和Rosai[7]通過回顧性病例分析研究PTC濾泡亞型患者的臨床特征、病理學(xué)特點等，結(jié)果顯示：該類型腫瘤病理形態(tài)上缺乏乳頭樣結(jié)構(gòu)，臨床生物學(xué)行為類似于 PTC(頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見但罕見發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好)。隨后此類型腫瘤的受重視程度逐漸提高，以至臨床報道逐漸增多。隨著這類腫瘤的研究增多，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在PTC濾泡亞型中，有一類腫瘤即便行單純手術(shù)切除而不行放射性碘治療，隨訪未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，預(yù)示此類型腫瘤具有良好的臨床生物學(xué)行為。Liu等[8]研究表明，PTC濾泡亞型依據(jù)腫瘤有無包膜此特征可進一步分為浸潤型和包裹型2個亞型。根據(jù)腫瘤是否伴有包膜和/或血管浸潤，具有包膜的包裹型PTC濾泡亞型又可以細分為浸潤性和非浸潤性兩種，臨床生物學(xué)行為分別類似于臨床較難鑒別的甲狀腺濾泡癌和甲狀腺濾泡腺瘤[9-11]。通過述評性文章，Williams[12]于2000年對甲狀腺腫瘤分類提出了“惡性潛能未定的高分化腫瘤”這一定義，用于界定或診斷形態(tài)學(xué)上非浸潤性/有浸潤但具有不確定乳頭狀癌細胞核特征的包裹型甲狀腺濾泡性腫瘤，并指出此類腫瘤應(yīng)歸于交界性腫瘤。2014年美國陸軍病理研究所出版的《甲狀腺及甲狀旁腺腫瘤》分冊引用了Williams的概念并進行了詳細分類。但盡管如此，對于具有 PTC細胞核特征的診斷方面尚存在診斷標準不統(tǒng)一、主觀差異以及認識不足等問題。為了較好的解決上述問題，Nikiforov等[5]組織全球多中心病理專家重新評估了268例伴有/不伴有浸潤的包裹型甲狀腺濾泡性腫瘤患者的病例資料，發(fā)現(xiàn)所有非浸潤性病變患者單純行外科處理而不進行其他治療，術(shù)后無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等情況發(fā)生，生物學(xué)行為良好。鑒于此，專家組提出了“具有乳頭樣核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(NIFTP)”的概念，用來診斷那些具有包裹性/邊界清楚的具有乳頭狀癌細胞核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤，但分子生物學(xué)特點類似于甲狀腺濾泡性腺瘤(可伴有RAS基因突變而無BRAFV600E基因突變)[10,13]。至此NIFTP正式應(yīng)用于臨床診斷并得以推廣。

2 NIFTP臨床特征

與一般PTC類似，NIFTP臨床癥狀通常不明顯，一般在體檢或其他檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，較少出現(xiàn)由于腫瘤直徑較大而出現(xiàn)壓迫癥狀的患者。Nikiforov等[5]研究了109例NIFTP患者的臨床資料，在腫瘤大小方面結(jié)果無特殊之處，腫瘤最大徑可達9 cm，少數(shù)病例因腫瘤直徑較大出現(xiàn)壓迫癥狀如聲音嘶啞或呼吸困難癥狀等。國內(nèi)韓梅等[14]回顧性分析了4例NIFTP患者臨床資料，其中3例無腫瘤壓迫不適，1例患者僅出現(xiàn)氣道輕度受壓癥狀。Cho等[15]回顧性分析了95例NIFTP患者臨床資料，男性患者31例，女性患者64例，男女性別比約為1:2.1，男性患者的比例略高于一般 PTC患者中男性比重。目前定義NIFTP的標準中其直徑大小限定于大于1 cm，因此PTMC并不包括其中，對此有學(xué)者持有異議，Shafique[16]認為之前對于NIFTP的定義是腫瘤直徑應(yīng)該大于1 cm，PTMC應(yīng)不屬于NIFTP，所以有些PTMC患者會接受較為過度的治療，但經(jīng)過作者的回顧性研究臨床病理特征以及長期隨訪，發(fā)現(xiàn)具有NIFTP特征的PTMC患者臨床生物學(xué)行為好，沒有復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，因此作者建議應(yīng)把具有NIFTP特征的PTMC作為NIFTP的一個亞型，這樣會避免這類患者的過度治療。

3 NIFTP診斷

3.1 NIFTP的超聲診斷

超聲檢查對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的評估為首要推薦的診斷措施。對于NIFTP，超聲檢查一般表現(xiàn)為圓形或卵圓形、邊界清晰、實性、等回聲的團塊，傾向于良性腫瘤特征[17]，但當超聲顯示結(jié)節(jié)具有低回聲、邊界不清、微鈣化、縱橫比等惡性特征時，超聲作為鑒別診斷NIFTP的價值凸顯[18]，尤其超聲特征顯示結(jié)節(jié)有侵犯特征時作用更為明顯[19]。

3.2 NIFTP的組織學(xué)診斷

病理診斷為確診NIFTP的金標準。肉眼下，該類型腫瘤一般表現(xiàn)為具有完整包膜的實性結(jié)節(jié)，包膜薄或無明顯包膜；剖面為灰白或灰紅色，出血及壞死表現(xiàn)少見。其組織學(xué)病理特征如下：

(1)包裹性(包膜厚或薄，或部分包膜)或界限清楚(與周圍甲狀腺組織有明顯界限)。

(2)濾泡生長模式(包括微濾泡、正常濾泡或富于膠質(zhì)的大濾泡結(jié)構(gòu))伴：<1%乳頭狀結(jié)構(gòu)；無沙礫體；<30%實性/梁狀/島狀生長模式。

(3)細胞核評分2～3 分：① 細胞核大小和形狀：如細胞核增大、核重疊、核擁擠、核拉長等；② 核膜不規(guī)則：核型不規(guī)則、有無核溝及核內(nèi)假包涵體等；③ 染色質(zhì)特點：染色質(zhì)透明伴邊集、毛玻璃核。

腫瘤細胞核特征如符合上述任何一項，評分為“1”，即符合幾項得幾分；如評分大于2分，則該腫瘤滿足診斷為NIFTP細胞核標準。

(4)無血管或包膜浸潤(需對腫瘤包膜進行充分的顯微鏡下觀察)。

(5)無腫瘤性壞死。

(6)無高核分裂象活性[高核分裂象活性定義為10個高倍鏡視野(400×)至少3個核分裂象]。

臨床上對于包裹性/邊界清楚的甲狀腺濾泡性腫瘤(無乳頭結(jié)構(gòu))，國內(nèi)甲狀腺腫瘤病理專家劉志艷等[6]提出了診斷流程圖，病理醫(yī)生可按照下圖診斷思路進行診斷(圖1)。

圖1 包裹性/邊界清楚的甲狀腺濾泡性腫瘤(無乳頭結(jié)構(gòu))的診斷思路

3.3 NIFTP的細胞學(xué)診斷

甲狀腺細針穿刺細胞學(xué)被認為是術(shù)前甲狀腺結(jié)節(jié)病理評估的常規(guī)手段，診斷準確率高。但目前對于NIFTP的細胞學(xué)特征研究較少，因此單靠針吸細胞學(xué)診斷NIFTP有一定的風險。Kakudo等[20]認為NIFTP的細胞學(xué)特征如下：細針穿刺細胞學(xué)涂片背景中可見濾泡樣結(jié)構(gòu)的濾泡細胞團，缺少巨噬細胞、沙礫體或壞死；無乳頭樣結(jié)構(gòu)；細胞排列呈現(xiàn)松散狀態(tài)，中等度的核重疊；核不規(guī)則并中等度增大，染色質(zhì)細膩，核溝少或不明顯；細胞核擁擠、重疊和變形；核內(nèi)假包涵體少見或者缺乏，偶可見核內(nèi)空泡，核仁小而模糊或不明顯。上述細胞學(xué)特征的提出有助于病理醫(yī)生加強認識該類型腫瘤的診斷要點，提高NIFTP認識度以及診斷水平。

3.4 NIFTP免疫組化特征

近年來，隨著免疫組織化學(xué)技術(shù)的發(fā)展和各種特異性抗體的出現(xiàn)，其診斷及鑒別診斷的實用價值使得許多疑難腫瘤得到了明確診斷。對于甲狀腺腫瘤，NIFTP尚需與與浸潤性包裹性PTC、濾泡性腺瘤、惡性潛能未定的濾泡性腫瘤以及惡性潛能未定的高分化腫瘤相鑒別，因此尋找并鑒定出NIFTP腫瘤細胞特殊的免疫抗原尤為關(guān)鍵，但較為遺憾的是目前尚無特征性的研究結(jié)果指導(dǎo)臨床診斷，因此對于NIFTP進行免疫組化染色價值不高。Fu等[21]研究表明，程序性死亡配體-1(programmed death-ligand，PD-L1)一定程度上有助于鑒別NIFTP與浸潤性包裹性濾泡亞型PTC，PD-L1高表達表明腫瘤預(yù)后更差，但由于相關(guān)研究較少，如何尋找特征性的免疫組化指標并恰當應(yīng)用免疫組化結(jié)果進而指導(dǎo)臨床診療仍需進一步研究。

3.5 NIFTP分子病理特征

近年來，甲狀腺腫瘤的分子病理研究有了長足的進展，目前發(fā)現(xiàn)與甲狀腺腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的突變基因也越來越多，甲狀腺腫瘤中突變基因譜由原來的RAS、RET/PTC等幾個基因，逐漸擴展到BRAF、PAX8/PPARG、TERT、TP53、PTEN、RET等數(shù)十種突變基因。甲狀腺腫瘤的分子病理診斷對甲狀腺腫瘤(尤其是甲狀腺癌)的精準診療有著非常重要的意義。盡管NIFTP已成為目前病理診斷工作中的熱點，但其確診仍需術(shù)后標本的組織病理學(xué)加以診斷，同時細針穿刺細胞學(xué)診斷仍存在不足，因此NIFTP發(fā)生發(fā)展中的分子改變對于其診斷和鑒別診斷至關(guān)重要。Nikiforov等[5]研究發(fā)現(xiàn)，部分NIFTP病例存在RAS基因突變而非BRAF基因突變，這與甲狀腺濾泡性腫瘤相似而有別于經(jīng)典的PTC。Rivera等[9]通過28例(包括NIFTP和浸潤性包裹性PTC的濾泡亞型腫瘤)病例研究發(fā)現(xiàn)，36%的NIFTP發(fā)生RAS突變而無BRAF基因突變；10%的浸潤性包裹性 PTC濾泡亞型腫瘤檢測到RAS突變而BRAF突變者占26%。Howitt等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)， NIFTP腫瘤存在RAS突變幾率為46%。上述研究均表明NIFTP只存在RAS突變而無BRAF基因突變，但Lee等[22]研究表明，極少數(shù)NIFTP也可發(fā)生BRAF基因突變。由于此類型腫瘤病例數(shù)較少，更為真實的NIFTP分子病理特征有待于更多學(xué)者的進一步研究。

4 NIFTP鑒別診斷

由于NIFTP的組織病理診斷具有特殊性，因此該類型腫瘤與浸潤性包裹性PTC的濾泡亞型、濾泡性腺瘤、惡性潛能未定的濾泡性腫瘤以及惡性潛能未定的高分化腫瘤等的相互鑒別尤為重要。

1)浸潤性包裹性PTC的濾泡亞型：此類型腫瘤與NIFTP在組織病理特征方面頗為類似，因此上述兩種腫瘤的正確鑒別至關(guān)重要。兩種類型腫瘤的的區(qū)別在于：浸潤性包裹性PTC的濾泡亞型具有局灶的包膜侵犯和/或脈管癌栓等浸潤性特征，并總有>1%的真性乳頭結(jié)構(gòu)；另外兩者在基因突變和預(yù)后方面各有不同，一定程度上可用于診斷參考;2)濾泡性腺瘤：該類型腫瘤具有包膜完整或境界清楚的甲狀腺濾泡生長模式，鏡下無包膜和脈管浸潤，缺乏 PTC毛玻璃樣核等特征;3)惡性潛能未定的濾泡性腫瘤：此類腫瘤屬于交界性腫瘤，鏡下具有可疑包膜或脈管浸潤的包裹性或境界清楚的甲狀腺濾泡生長模式，但缺乏 PTC細胞核特點;4)惡性潛能未定的高分化腫瘤：交界性腫瘤的一種，有可疑包膜或脈管浸潤的包裹性或境界清楚的甲狀腺濾泡生長模式，具有明確或不確定性 PTC細胞核特點。

5 NIFTP治療

5.1 手術(shù)治療

雖然NIFTP具有較好的生物學(xué)行為——轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)極其少見，但對于組織學(xué)或細胞學(xué)診斷為NIFTP的患者，目前仍推薦手術(shù)切除治療。Nikiforov等[5]隨訪了109例NIFTP患者，其中67例僅采取患側(cè)甲狀腺葉切除而無碘131治療的策略，上述病例隨訪10～26年后未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移和死亡的情況發(fā)生，結(jié)果顯示NIFTP腫瘤惰性的生物學(xué)行為。Thompson[23]報道了69例NIFTP患者的隨訪結(jié)果，上述患者只進行手術(shù)切除而無術(shù)后放射性碘治療，隨訪11.8年未發(fā)現(xiàn)疾病進展情況。因此學(xué)者建議對于此類型腫瘤的治療可僅行患者甲狀腺腺葉切除，無需術(shù)后放射性碘治療及預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的治療模式，但由于極少數(shù)病例可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，專家建議NIFTP術(shù)后仍需依照DTC術(shù)后定期檢測甲狀腺球蛋白、血清促甲狀腺激素水平、頸部超聲以及其他相關(guān)檢查等動態(tài)隨訪模式進行隨訪，避免遺漏極少數(shù)復(fù)發(fā)而錯失最佳治療時機[5,21]。但韓國Cho等[15]回顧性分析78例NIFTP病例，發(fā)現(xiàn)有3%患者出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，盡管全甲狀腺切除以及放射性碘治療不建議推薦，但對NIFTP患者按低危組 PTC的隨訪策略進行隨訪很有必要。對于具有NIFTP特征的PTMC患者的治療方面尚無統(tǒng)一的最佳的治療手段，是采取單側(cè)腺葉切除，亦或只行腫瘤切除/射頻消融還是采用雙“W”策略尚需前瞻性研究及循證學(xué)證據(jù)支持。

5.2 碘131治療

根據(jù)文獻報道，由于此類腫瘤生物學(xué)行為良好，罕見術(shù)后疾病進展情況及遠處轉(zhuǎn)移情況，因此不建議對NIFTP患者行術(shù)后碘131治療，避免過度治療。

6 NIFTP 預(yù)后

文獻報道NIFTP臨床生物學(xué)行為呈惰性特征，復(fù)發(fā)率極低，預(yù)后極好[5]，因此對與NIFTP患者行甲狀腺腺葉切除后不需要再進行放射性碘治療，即便腫瘤直徑大于4 cm時單純手術(shù)切除有效(此觀點與DTC的治療有所不同)。但由于偶有報道此類型腫瘤出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象[24-25]，說明此類型腫瘤的真正預(yù)后特征或轉(zhuǎn)歸情況仍需更多的病例積累及研究加以揭示。

7 NIFTP概念提出的意義

隨著病理診斷技術(shù)的提高以及對與甲狀腺腫瘤生物學(xué)行為的進一步認識，將非浸潤性包裹性FVPTC重新界定為極低度惡性潛能腫瘤即NIFTP概念的提出對于甲狀腺腫瘤相關(guān)醫(yī)生具有重要的臨床意義。PTC的治療需要規(guī)范，NIFTP的治療亦需要規(guī)范，研究顯示此類腫瘤經(jīng)過恰當?shù)耐饪铺幚矶鵁o需術(shù)后追加放射性碘治療即可達到頗佳的預(yù)后，這無疑有助于提高該類腫瘤的治療規(guī)范度，避免過度治療及減少手術(shù)并發(fā)癥；有助于減輕患者恐癌壓力，極大提高其生活幸福指數(shù)。同時，病理醫(yī)師在應(yīng)對由于NIFTP的提出而產(chǎn)生的一系列影響方面要從容不迫，通過學(xué)習(xí)、總結(jié)、再學(xué)習(xí)的過程，不斷提高該類型腫瘤的診斷能力，以期達到對病變合理而科學(xué)的診斷。

NIFTP是近年來由于病理診斷研究進展而新提出但非新出現(xiàn)的一種少見的甲狀腺原發(fā)性腫瘤，雖然其病理特征與 PTC相似，但由于其特殊的臨床生物學(xué)特征，加之轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)情況少見，臨床上主要與浸潤性包裹性PTC等鑒別上有一定的難度，故應(yīng)引起甲狀腺相關(guān)醫(yī)生尤其外科醫(yī)生的重視。若能通過恰當、準確、性價比高的診斷措施在術(shù)前正確診斷NIFTP，一方面能為患者選擇更加合理而又規(guī)范的治療方案，規(guī)避過度治療之嫌；另一方面既能達到有效切除腫瘤病變，又能提高病人的術(shù)后生活質(zhì)量及降低患者心理壓力的三重目的。目前對于NIFTP的重視度逐漸增高，但在正確診斷方面仍存在困難，因此應(yīng)通過舉辦學(xué)術(shù)會議、病理學(xué)習(xí)班等形式加強對該疾病的介紹及學(xué)習(xí)，不斷提高其診斷及鑒別診斷水平，從而更好地指導(dǎo)臨床、避免過度治療，提高患者的生活質(zhì)量，并能降低與該腫瘤治療相關(guān)的社會經(jīng)濟負擔。