分化型甲狀腺癌患者不規(guī)范手術(shù)后再手術(shù)的臨床分析*

吳文瀾，王玥，趙炎斌，蔣媛，張園

210009 南京，南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所 頭頸外科

近年來，各地甚至全國的流行病學(xué)研究均提出，甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率明顯有上升趨勢(shì)[1-3]。由于部分醫(yī)生對(duì)分化型甲狀腺癌認(rèn)識(shí)不足，患者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，并且B超、CT、MRI及核素掃描等檢測(cè)手段對(duì)甲狀腺癌診斷不準(zhǔn)確、不完整，故臨床上術(shù)前易將甲狀腺癌誤診為良性腫瘤，導(dǎo)致在缺乏術(shù)中快速病檢或檢查結(jié)果呈假陰性的情況下，部分有甲狀腺腫塊的患者往往在接受不規(guī)范手術(shù)后，經(jīng)常規(guī)病理檢查才確診為分化型甲狀腺癌，導(dǎo)致首次甲狀腺癌手術(shù)往往切除范圍不足，不僅有癌組織殘留及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，還會(huì)增加醫(yī)源性播散及局部種植機(jī)會(huì)。因此，甲狀腺癌不規(guī)范手術(shù)后如何再次手術(shù)以及手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益是很多三甲醫(yī)院甲狀腺醫(yī)生需要面對(duì)的問題。我院2006年10月～2012年12月間共收治80例在外院因甲狀腺病變行局部切除術(shù)后，因術(shù)后病理診斷為甲狀腺癌而再次來我院接受再次手術(shù)的患者。本研究對(duì)這些患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并與同期在我院接受初次手術(shù)的分化型甲狀腺癌患者的資料進(jìn)行對(duì)比，探討再次手術(shù)的技巧和方法,以及相關(guān)并發(fā)癥及患者預(yù)后情況。

1 臨床資料和方法

1.1 一般資料

收集治療和隨訪資料完整的患者納入再次手術(shù)觀察組，女62例，男18例，年齡為16～72歲，平均年齡(43.08±13.96)歲。所有外院手術(shù)后病理切片均經(jīng)我院復(fù)查，其中甲狀腺乳頭狀癌76例，濾泡狀癌4例；第一次手術(shù)前腫瘤微小癌10例，非微小癌70例；有包膜外侵者4例。外院首次手術(shù)方式：腫瘤結(jié)節(jié)切除32例，患側(cè)腺葉部分切除術(shù)26例，患側(cè)腺葉次全切除術(shù)22例。術(shù)中視野下殘留46例，直視下未明確有殘留34例。手術(shù)指征包括：1)初次手術(shù)行甲狀腺部分切除或次全切除或腫瘤結(jié)節(jié)切除的分化型甲狀腺癌患者；2)初次手術(shù)中因發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤外侵氣管、食管、喉返神經(jīng)等臨近結(jié)構(gòu)出現(xiàn)肉眼下殘留；3)患者一般情況能耐受手術(shù)；4)患者積極要求再次手術(shù)，能接受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。本組患者再手術(shù)前甲狀腺區(qū)域經(jīng)過彩超、CT等檢查了解患側(cè)甲狀腺癌灶殘留情況，其中影像學(xué)明確存在腫瘤的27例。院外首次手術(shù)后單側(cè)喉返神經(jīng)損傷的5例及雙側(cè)損傷的1例。本組再次手術(shù)距前次手術(shù)時(shí)間為10～32天。隨機(jī)選擇在我院治療、治療和隨訪資料完整的160例分化型甲狀腺癌初次手術(shù)患者作為對(duì)照組，其中女110例，男50例，年齡6～79歲，平均(45.76±15.51)歲，乳頭狀癌155例，濾泡癌5例。再手術(shù)組與對(duì)照組的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

Table 1. Data of Patients in Two Groups

VariableReoperationgroup(n)Controlgroup(n)t/χ2PGender(male/female)62/18110/502.0110.102Age(year)43.08±13.9645.76±15.510.5870.192

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VariableReoperationgroup(n)Controlgroup(n)t/χ2PPathology0.5190.471 Papillarycarcinoma764 Follicularcarcinoma1555

1.2 再次手術(shù)方法

所有患者手術(shù)前均簽署知情同意書，再次手術(shù)組患者均在全麻下行甲狀腺區(qū)域探查。乳頭狀癌術(shù)式：1)單側(cè)腺葉病變者:常規(guī)解剖患側(cè)喉返神經(jīng)和上下極旁腺，切除患側(cè)甲狀腺葉及峽部，常規(guī)清掃Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)。有以下高危因素者：腫瘤直徑>4cm；雙側(cè)結(jié)節(jié)、甲狀腺外侵犯；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；已知的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；有放療史；年齡<15歲或年齡>45歲(年齡不是絕對(duì)的決定因素)；侵襲性的變異型：高細(xì)胞個(gè)體；柱狀細(xì)胞或低分化，行全甲切除；2)峽部癌:術(shù)中探查雙側(cè)葉，如無結(jié)節(jié)，即行殘余峽部、雙側(cè)葉內(nèi)側(cè)大部分切除；有高危因素者行甲狀腺全葉切除。并清掃雙側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)；3)雙側(cè)腺葉癌：行全甲狀腺切除術(shù)，常規(guī)清掃Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)。對(duì)臨床或B超、CT提示頸淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移者，探查后行頸部Ⅱ～Ⅴ區(qū)功能性頸清掃術(shù)。濾泡癌術(shù)式：行雙甲狀腺殘葉切除，有側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行治療性頸部淋巴結(jié)清掃。再次手術(shù)難點(diǎn)：1)甲狀腺腺體的辨認(rèn)：由于初次手術(shù)后疤痕、粘連，殘余甲狀腺腺體有時(shí)難以辨認(rèn)。筆者手術(shù)時(shí)通常首先尋找氣管前間隙，緊貼氣管前間隙解剖氣管前壁，在氣管側(cè)壁、帶狀肌、頸總動(dòng)脈間顯露出殘余腺體；2)喉返神經(jīng)的尋找：在氣管食管溝內(nèi)喉返神經(jīng)在初次手術(shù)后常包裹在疤痕中，行蹤難以分辨，無法清晰解剖Berry韌帶。筆者的方法是：首先解剖左側(cè)主動(dòng)脈弓、右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈上方結(jié)構(gòu)，在前次手術(shù)未涉及區(qū)域沿氣管食管間溝上行尋找喉返神經(jīng)?；蛘唢@露環(huán)甲關(guān)節(jié)，從環(huán)甲關(guān)節(jié)附近找到喉返神經(jīng)入喉端，然后順著喉返神經(jīng)的走向找到喉返神經(jīng)的近端；3)甲狀旁腺的識(shí)別與保留：在包膜解剖時(shí)注意棕褐色腺體，并盡量解剖它的終極血管。如終極血管未能被解剖并保留，或者終極血管已明確被損傷，則把甲狀旁腺直接切下，制成1毫米的薄片并包埋在胸鎖乳突肌內(nèi)。對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式：單側(cè)甲狀腺癌行單側(cè)甲狀腺腺葉及峽部切除+Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，雙側(cè)甲狀腺癌行雙側(cè)甲狀腺+Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，有頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者加行頸側(cè)淋巴結(jié)功能性清掃術(shù)。出現(xiàn)氣管侵犯者選擇行氣管開窗或袖狀切除，出現(xiàn)食管侵犯者行食管肌層切除或部分切除并修補(bǔ)。

1.3 隨訪

所有患者自手術(shù)結(jié)束日起進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)隨訪流程，第1次隨訪為術(shù)后6～8周，此后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，第3年起每6月隨訪1次，5年后每年隨訪1次，隨訪方式包括門診隨訪和電話隨訪，末次隨訪時(shí)間2018年03月1日，隨訪時(shí)登記患者生存情況和腫瘤控制情況，根據(jù)隨訪結(jié)果計(jì)算5年生存率。

1.4 資料統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的處理以及分析，計(jì)量資料用χ±s表示，計(jì)數(shù)資料用百分比(%)表示。正態(tài)分布的組間計(jì)量資料比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，，非正態(tài)分布計(jì)量資料兩組間比較采用Mean-Whitney U檢驗(yàn)。組間計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)情況

2例(2.50%)甲狀腺區(qū)域探查后未再腺葉補(bǔ)充切除，67例(83.75%)行甲狀腺殘葉切除，11例(13.75%)行甲狀腺全部切除術(shù)。53例(66.30%)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未再清掃，27例(33.80%)補(bǔ)充清掃。31例(38.75%)行頸側(cè)淋巴結(jié)清掃(Ⅱ-Ⅴ區(qū))清掃，49例(61.25%)未清掃。1例(1.25%)侵犯氣管壁，同時(shí)行氣管袖狀切除(表2)。

表2 分化型甲狀腺癌再次手術(shù)方法

Table 2. Methods of Reoperation of Differentiated Thyroid Cancer

SurgicalmethodsN%Thyroidsurgery Thyroidlesionsarenottreated22.50 Thyroidresidualtumorresection6783.75 Totalthyroidectomy1113.75Centrallymphnodedissection No5366.30 Yes2733.80Cervicallymphnodedissection(II-Vlevel) No4961.25 Yes3138.75Othersurgery Trachealsleeveresection11.25

2.2 腫瘤殘留情況及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

二次手術(shù)后病理證實(shí)甲狀腺腺體內(nèi)有癌殘留18例，甲狀腺腺體無癌殘留62例，腺體內(nèi)腫瘤殘留率22.5%(18/80)。淋巴轉(zhuǎn)移56例，淋巴轉(zhuǎn)移率70%(56/80)，兩者合并總殘存率75%。20例既無甲狀腺殘留又無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。周圍組織有侵犯4例。53例在手術(shù)前影像學(xué)檢查陰性，27例為陽性(表3)。

2.3 再次手術(shù)并發(fā)癥分析

再次手術(shù)組院外初次手術(shù)后單側(cè)喉返神經(jīng)損傷的5例，雙側(cè)損傷的1例(總發(fā)生率為7.5%)，其中1例發(fā)現(xiàn)初次手術(shù)時(shí)喉返神經(jīng)被縫扎，予以松解。再次手術(shù)后新發(fā)的喉返神經(jīng)損傷2例(2.5%)，術(shù)后6個(gè)月后復(fù)查喉鏡提示對(duì)側(cè)聲帶代償。另2例發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯喉返神經(jīng)但喉返神經(jīng)保留完好。6例(7.5%)甲狀腺全切除后觀察到低鈣血癥，其中3例出現(xiàn)手足搐搦癥狀，4例治療后均完全緩解，診斷為暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退。2例最后發(fā)展成為永久性甲狀旁腺功能減退，需要長期口服鈣劑。喉上神經(jīng)損傷1例(1.25%)，無食管損傷及術(shù)后二次出血。對(duì)照組無喉上神經(jīng)損傷，喉返神經(jīng)損傷2例(1.25%)，暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退9例(5.63%)，永久性甲狀旁腺功能減退3例(1.88%)，復(fù)發(fā)3例(1.88%)，術(shù)后出血1例(0.63%)。兩組間的喉返神經(jīng)損傷事件差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他情況的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，(表4)。

2.4 預(yù)后

所有納入入組病例隨訪資料齊全，隨訪至少5年，再次手術(shù)組中2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，2例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無死亡發(fā)生。對(duì)照組中3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中1例術(shù)后5年內(nèi)死亡(圖1、表3)。

圖1 兩組患者OS和DFS

Figure1.OverallSurvivalandDiseaseFreeSurvivalofPatientsinTwoGroups

表3 分化型甲狀腺癌再次手術(shù)臨床資料

Table 3. Clinical Data of Reoperation for Differentiated Thyroid Cancer

VariableN%Gender Female6277.50 Male1822.50Age <45years4353.75 ≥45years3746.25Whetherthereisresiduetothenakedeyeinthefirstsurgery No3442.50 Yes4657.50Whetheritisamicrocarcinoma No7087.50 Yes1012.50

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VariableN% Positiveresidue2733.75Withextracapsularinvasion No7290.00 Yes810.00Siteoftumorresidue Gland1822.50 Lymphnode(s)5670.00 Both1215.00

表4 兩組患者并發(fā)癥和預(yù)后比較

Table 4. Complications and Prognosis in Two Groups

VariableReoperationgroup(n)Controlgroupχ2PComplication Superiorlaryngealnerveinjury102.0080.333 Recurrentlaryngealnerveinjury8210.2260.030 Temporaryhypoparathyroidism490.0410.552 Permanentparathyroidhypofunction230.1020.540 Postoperativebleeding010.5020.667Prognosis Recurrence230.1020.540 Distantmetastasis220.5080.407

3 討 論

甲狀腺癌手術(shù)的廣泛開展同時(shí)也帶來一些問題，在一部分基層醫(yī)院，由于醫(yī)院設(shè)備條件不具備及輔助?？萍夹g(shù)和病理技能欠成熟，影像學(xué)檢查、細(xì)針穿刺活檢、冰凍切片很難明確提示腫瘤性質(zhì)，次全切除或局部切除就成了習(xí)慣性的術(shù)式，加之手術(shù)時(shí)懼怕喉返神經(jīng)損傷,擔(dān)心出現(xiàn)甲狀旁腺誤切或損傷其血供[4-5]，操作時(shí)較為保守，區(qū)域淋巴結(jié)出現(xiàn)少清掃甚至不清掃，這是導(dǎo)致甲狀腺癌手術(shù)不規(guī)范的最主要原因。

要避免局部切除，就應(yīng)首先大力推廣術(shù)前B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺[6-7]和BRAFV600E突變檢測(cè)[8]；研究者們已發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E突變與甲狀腺惡性腫瘤侵襲性強(qiáng)的生物學(xué)行為密切有關(guān)[9]，是分化型甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。其次甲狀腺手術(shù)必須行術(shù)中冰凍病檢[11-12]，并提高術(shù)中冰凍切片的判讀水平。有研究[13]認(rèn)為，取材應(yīng)該做到以下幾方面：1)精細(xì)把握甲狀腺標(biāo)本取材厚度，設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)化流程，提高判讀可疑組織能力，部分情況下需要反復(fù)取材；2)制片質(zhì)量控制，提高成品識(shí)別度；3)對(duì)甲狀腺癌能準(zhǔn)確讀片，對(duì)少見病例由多名有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師的集體討論。再者，術(shù)者的手術(shù)理念應(yīng)該轉(zhuǎn)變，應(yīng)避免甲狀腺次全切除術(shù)式。腺葉切除應(yīng)該作為性質(zhì)待定的甲狀腺腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，如有指征應(yīng)行全甲狀腺切除和相應(yīng)的淋巴結(jié)清掃。任何未遵照規(guī)范性手術(shù)的甲狀腺癌術(shù)式都應(yīng)視為甲狀腺癌再手術(shù)的適應(yīng)證，再次手術(shù)以行標(biāo)準(zhǔn)化切除和清掃為參考，根據(jù)病情評(píng)估和具體情況，對(duì)殘留的腺體和淋巴結(jié)進(jìn)行手術(shù)以達(dá)到根治性治療的目的，如發(fā)現(xiàn)受外侵器官的腫瘤殘留，應(yīng)考慮行擴(kuò)大切除并器官修復(fù)手術(shù)，在R0切除同時(shí)盡可能的保留器官功能。

徐杰等[14]報(bào)道，甲狀腺癌局切術(shù)后再次手術(shù)經(jīng)病理證實(shí)發(fā)現(xiàn)癌殘留率為48.3%～62.07%。本研究顯示，80例再次手術(shù)后病理檢查腺體有殘余癌的發(fā)生率為22.5%，淋巴結(jié)內(nèi)殘余癌的發(fā)生率為70%，兩者合并總殘存率75%。腺體內(nèi)殘余癌發(fā)生率較淋巴結(jié)低的主要原因可能是直視下腺體易達(dá)到切除要求，盡管大部分局部切除是基于將甲狀腺癌誤判為甲狀腺良性腫瘤，而局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常常被遺漏。劉文波等[15]報(bào)道再次手術(shù)的患者中36.1%由于出現(xiàn)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而頸部淋巴結(jié)清掃是再次手術(shù)時(shí)最主要的手術(shù)方式[16]。

本研究中再次手術(shù)組患者在初次術(shù)后1～3月內(nèi)接受再次手術(shù)。有研究在比較初次甲狀腺手術(shù)后3個(gè)月內(nèi)和6個(gè)月后甲狀腺灶殘留癌率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，發(fā)現(xiàn)3個(gè)月內(nèi)的甲狀腺灶殘癌率顯著低于6個(gè)月后，認(rèn)為應(yīng)盡早進(jìn)行再次手術(shù)，3個(gè)月內(nèi)是再手術(shù)最佳時(shí)間[14]。在實(shí)踐中，筆者也發(fā)現(xiàn)在術(shù)后早期，原術(shù)區(qū)未形成致密粘連，對(duì)于前次手術(shù)中解剖層次清晰的患者再次手術(shù)時(shí)并沒有增加手術(shù)難度。而一旦進(jìn)入瘢痕期，盡管術(shù)區(qū)粘連緩解，但神經(jīng)、血管等纖維化明顯，容易引起二次損傷。兩組病例術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示分化型甲狀腺癌的預(yù)后較好。Wang等[17]和Zhang等[18]的研究都認(rèn)為，這類患者即使發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移也能獲得長期生存。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)甲狀腺癌患者預(yù)后產(chǎn)生影響的因素包括性別、年齡、病理類型、手術(shù)方式和淋巴結(jié)是否清掃[19]。病灶不典型、淋巴結(jié)位置隱蔽、或者術(shù)者術(shù)前評(píng)估不到位時(shí)容易出現(xiàn)局切手術(shù)，及時(shí)追加手術(shù)能彌補(bǔ)前次手術(shù)的缺陷，避免給患者帶來不利影響。

再次手術(shù)的術(shù)式選擇上，以下幾個(gè)方面尤為需要注意：1)頸前胸骨甲狀肌內(nèi)層的醫(yī)源性腫瘤種植。在局切的病例中，常常因忽視無瘤原則而伴有醫(yī)源性種植，多見于甲狀腺床。胸骨甲狀肌內(nèi)層緊貼甲狀腺包膜，是局切手術(shù)的常見種植區(qū)域，如果必要，再次手術(shù)時(shí)宜將患側(cè)的胸骨甲狀肌內(nèi)層切除，防止醫(yī)源性播散；2)喉返神經(jīng)的顯露和保護(hù)。再次手術(shù)時(shí)辨認(rèn)喉返神經(jīng)難度大，本研究發(fā)現(xiàn)再次手術(shù)時(shí)喉返神經(jīng)損傷較初次手術(shù)明顯增加。在手術(shù)時(shí)首先遠(yuǎn)離甲狀腺術(shù)區(qū)解剖，在甲狀腺下極、胸骨上窩水平顯露氣管，在氣管食管溝尋找喉返神經(jīng)，再由下而上向原術(shù)區(qū)分離神經(jīng)，這樣避免了盲目切開造成喉返神經(jīng)的誤傷。近年來神經(jīng)監(jiān)測(cè)儀的應(yīng)用也為提高喉返神經(jīng)的保護(hù)提供了很好的方法[20]，使用喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)探針可以發(fā)現(xiàn)喉返神經(jīng)的行走路徑和功能狀態(tài)，有助于識(shí)別喉返神經(jīng)走向、位置、是否存在分支、有無解剖變異；3)甲狀旁腺的辨認(rèn)和保護(hù)。再次術(shù)中辨認(rèn)下極甲狀旁腺比較困難，在清掃Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)時(shí)以往通常憑經(jīng)驗(yàn)判斷。趙淑艷等[21]總結(jié)手術(shù)病例中應(yīng)用納米炭發(fā)現(xiàn)，使用納米炭組的患者手術(shù)時(shí)能明顯判別甲狀旁腺，而對(duì)照組判別比較困難。因此筆者建議有條件者需要再次手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量使用納米炭以提高甲狀旁腺保存率[22-23]，減少手術(shù)并發(fā)癥；4)重視氣管前筋膜的解剖。氣管前筋膜是包裹甲狀腺周圍的致密纖維膜，前層筋膜延伸至頸血管鞘，后層筋膜擴(kuò)展至氣管食管溝，淺面包裹甲狀腺峽部，向后在氣管外成為Berry韌帶，氣管前間隙為在氣管前筋膜與氣管壁形成天然疏松的無血管間隙[24]。在再次手術(shù)時(shí)循次間隙容易進(jìn)行分離，并能作為解剖的重要提示。

總之，應(yīng)在甲狀腺癌方面繼續(xù)推行規(guī)范化診療，杜絕醫(yī)源性種植，避免局切。一旦局切發(fā)生后，應(yīng)根據(jù)具體情況及時(shí)再次手術(shù)，手術(shù)前需準(zhǔn)確評(píng)估病灶情況，術(shù)中注意重要結(jié)構(gòu)的保護(hù)。

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