增齡相關(guān)的肌肉數(shù)量減少及功能下降相關(guān)研究進(jìn)展

欒千然，常晶，王曉娟

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院綜合科，北京 100020)

醫(yī)療水平的不斷提高和生活質(zhì)量的改善使得世界人口平均壽命不斷延長，伴隨增齡，老年人常常出現(xiàn)肌肉質(zhì)量、力量和功能下降，即肌少癥[2]。既往研究報(bào)道提示，75歲人群中，女性每年肌肉質(zhì)量損失率0.67%～0.70%，男性為每年0.80%～0.98%。肌肉功能丟失更快，男性的肌肉強(qiáng)度每年下降3.0%～4.0%，女性為2.5%～3.0%[3]。肌肉質(zhì)量和功能下降會(huì)產(chǎn)生許多生理和心理影響：不能獨(dú)立完成日常生活活動(dòng)；增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)；增加慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)及總死亡率。肌少癥備受關(guān)注的原因之一是骨骼肌在調(diào)節(jié)全身代謝健康中有著至關(guān)重要的作用。本文將對增齡相關(guān)的肌肉數(shù)量減少和功能下降的機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為肌少癥的進(jìn)一步研究提供思路。

1 人體中肌肉蛋白質(zhì)合成和分解的測量

為了通過人類肌肉蛋白質(zhì)量的變化來描述老化對骨骼肌穩(wěn)態(tài)的影響，需要靈敏的方法來測量肌肉蛋白質(zhì)合成和分解。目前采用的方法為“追蹤”穩(wěn)定同位素標(biāo)記的氨基酸從血液中進(jìn)入組織和蛋白質(zhì)的過程[4]，通過肌肉取樣，提取示蹤劑結(jié)合的蛋白質(zhì)，測量與氨基酸相關(guān)的“標(biāo)記”，從而確定肌肉蛋白質(zhì)合成情況。通常示蹤劑隨著時(shí)間推移在血流/肌肉中富集[5]，或在氨基酸脫氨產(chǎn)物中富集。這就是所謂的“前體-生成物”關(guān)系，前體標(biāo)記與生成物標(biāo)記有關(guān)。相反，肌肉蛋白質(zhì)分解主要通過組織、器官或肢體示蹤劑的稀釋來量化，通過跟蹤示蹤劑的富集和濃度變化進(jìn)行[6]。穩(wěn)定狀態(tài)下的凈蛋白質(zhì)平

衡是肌肉蛋白質(zhì)合成和分解之間平衡的結(jié)果，因此通過測量凈蛋白質(zhì)平衡，可以推測肌肉蛋白質(zhì)分解的速率。

2 類衰老過程中的肌肉蛋白質(zhì)合成和分解

肌肉質(zhì)量是通過肌肉蛋白質(zhì)合成和分解之間的動(dòng)態(tài)平衡來調(diào)節(jié)，主要的影響因素包括食物攝入、身體活動(dòng)以及合成代謝抗性。

2.1 膳食蛋白質(zhì)和胰島素對肌肉蛋白質(zhì)的作用

膳食蛋白質(zhì)的攝入可增強(qiáng)雷帕霉素靶蛋白質(zhì)復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORc1)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而刺激肌肉蛋白質(zhì)合成[7]。胰島素增加可導(dǎo)致泛素-蛋白酶體途徑合成代謝信號和酶量的改變，從而增加蛋白質(zhì)的合成，抑制肌肉蛋白質(zhì)分解[8]。這一作用補(bǔ)充了在禁食狀態(tài)下分解代謝過程中丟失的肌肉蛋白質(zhì)[9]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，足夠蛋白飲食的老年人在隨訪1年后可出現(xiàn)體脂量減少及肌肉比例增加[10]。所以，臨床中對肌少癥患者必須合理補(bǔ)充蛋白質(zhì)。

2.2 氨基酸對肌肉蛋白質(zhì)的作用

進(jìn)食后引起肌肉蛋白質(zhì)合成增加的主要驅(qū)動(dòng)力是以氨基酸為主的營養(yǎng)素，這種刺激幾乎完全由必需氨基酸特別是亮氨酸來驅(qū)動(dòng)。膳食蛋白質(zhì)的合成代謝反應(yīng)是劑量依賴性和短暫性的。在年輕的個(gè)體中，最大的肌肉蛋白質(zhì)合成應(yīng)答需≥10 g必需氨基酸，且運(yùn)動(dòng)能夠延長該合成代謝反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間(超過2～3 h)[11]。在1個(gè)晝夜周期中，肌肉蛋白質(zhì)的合成等于分解，肌肉質(zhì)量保持恒定。因此，對于肌少癥患者，尤其是臥床者，補(bǔ)充必需氨基酸是治療的重要步驟。

2.3 身體活動(dòng)對肌肉蛋白質(zhì)的作用

身體活動(dòng)在調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量中的重要性，可通過活動(dòng)與完全靜止時(shí)(如休息)的肌肉質(zhì)量進(jìn)行對比。研究發(fā)現(xiàn)，靜止會(huì)使肌肉快速萎縮[12]。與年齡相關(guān)肌肉萎縮的生理驅(qū)動(dòng)因素是增齡造成的運(yùn)動(dòng)減少[13]。研究表明，大部分肌肉損失發(fā)生在最初幾天內(nèi)[14]，且伴隨合成代謝抑制[15]。由此推斷，年齡相關(guān)的肌肉萎縮是行為和生理共同作用的結(jié)果，不運(yùn)動(dòng)和抑制合成代謝會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮，反過來，由于萎縮性反應(yīng)的加劇又導(dǎo)致老年人更加無法運(yùn)動(dòng)。同時(shí)，由于缺少運(yùn)動(dòng)而導(dǎo)致的老年人肥胖，可能會(huì)增加促炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致肌肉脂肪化，儲(chǔ)備肌肉質(zhì)量不足，從而影響正常的活動(dòng)[16]。所以對于老年人來說，進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻憻捘軌蛴行а泳徏∪鈹?shù)量減少和功能下降。

2.4 合成代謝抗性對肌肉蛋白質(zhì)的作用

目前最新的同位素示蹤技術(shù)可通過使用穩(wěn)定同位素示蹤劑氧化氘(D2O)或“重水”測量數(shù)天、數(shù)周和數(shù)月內(nèi)蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)。口服示蹤劑D2O后，氘通過新生物合成期間的生物還原，以穩(wěn)定的C-H位置并入不同基質(zhì)中，如必需氨基酸，從而可測量骨骼肌蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率。由于D2O在組織間可快速平衡，加上骨骼肌蛋白質(zhì)的緩慢周轉(zhuǎn)，該技術(shù)非常適合測量每日、周和月的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換，克服了傳統(tǒng)示蹤技術(shù)的限制[17]。研究已經(jīng)證明，隨著年齡增長，胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙會(huì)導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)產(chǎn)生合成代謝抗性，與年輕人相比，老年人單側(cè)抗阻力鍛煉6周后累計(jì)肌肉蛋白質(zhì)合成(muscle protein sythesis，MPS)顯著降低，并伴有體質(zhì)量增加減緩[18]。

3 人類衰老過程中肌肉蛋白質(zhì)代謝的分子調(diào)控

最初的研究表明，老年人通過增加內(nèi)臟氨基酸的攝取量可使膳食吸收受損，減少氨基酸向肌肉轉(zhuǎn)移[19]。然而，大劑量蛋白質(zhì)或氨基酸引起的高氨基酸血癥在老年人中的實(shí)際發(fā)生率更高且持續(xù)時(shí)間更長[20]，這表明氨基酸的消化/吸收受損并不是肌肉蛋白質(zhì)合成的限制因素。

3.1 衛(wèi)星細(xì)胞再生對肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的影響

骨骼肌含有大量靜止的衛(wèi)星細(xì)胞，肌肉受損后，衛(wèi)星細(xì)胞即可被激活，他們是肌肉再生的主要來源。機(jī)體在衰老的同時(shí)伴有衛(wèi)星細(xì)胞減少及功能降低，使得細(xì)胞再生和修復(fù)能力降低，從而導(dǎo)致肌肉萎縮[21]。研究表明，老年鼠衛(wèi)星細(xì)胞下降主要是由于其進(jìn)入增殖期延遲，以及增殖標(biāo)志物增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的表達(dá)減少[22]。此外，隨著年齡增長，肌肉生長抑制素表達(dá)增加，可直接損害衛(wèi)星細(xì)胞再生。研究表明，生長激素通過釋放肝源性IGF-1增加老年人肌肉質(zhì)量，但不會(huì)增加肌肉力量，且可導(dǎo)致氮潴留增加，造成包括關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、水腫、腕管綜合征和高血糖等不良反應(yīng)[23]。

3.2 微血流對肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的影響

年齡增長可導(dǎo)致肢體血流減少[24]，餐后通往肌肉的微血管血流變少[25]，因此氨基酸傳遞途徑的改變可能影響肌肉合成代謝。為了支持這一觀點(diǎn)，研究表明，內(nèi)皮依賴性血管舒張可以通過胰島素刺激人類骨骼肌蛋白質(zhì)合成[26]。因此說明，減少微血管血流可損害肌肉合成代謝，增加微血管血流可增強(qiáng)肌肉合成代謝。另有研究證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑培哚普利可有效改善肌肉功能損傷老年患者的6 min步行距離。

3.3 核糖體對肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的影響

有學(xué)者采用穩(wěn)定同位素D2O來定量檢測核糖核酸(ribonucleic acid,RNA)合成，結(jié)果表明，RNA的合成在細(xì)胞生物合成過程中起著重要的作用，老年人核糖體生物合成能力和肌肉蛋白質(zhì)合成能力受損可能是導(dǎo)致合成代謝抗性的關(guān)鍵因素[27]。隨著對RNA在調(diào)節(jié)肌肉生長中作用的深入了解，人們發(fā)現(xiàn)阿片類和治療帕金森病的藥物可以通過調(diào)節(jié)miRNA來治療肌少癥，這意味著結(jié)合磷酸化的反義RNA鏈來調(diào)節(jié)特異基因表達(dá)也將成為可能。

3.4 脂質(zhì)沉積對肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的影響

肌少癥不僅與肌肉質(zhì)量減少有關(guān)，而且還與肌肉功能下降和肌細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)沉積增加相關(guān)[28]。細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)增加與胰島素抵抗有關(guān)，反過來，可能影響肌肉蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化。已有研究報(bào)道：(1)在年輕人中，脂質(zhì)誘導(dǎo)的胰島素抵抗可導(dǎo)致對氨基酸反應(yīng)的肌肉蛋白質(zhì)合成減少，同時(shí)抑制mTORc1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[29]；(2)肥胖成年人在肌肉蛋白質(zhì)合成中會(huì)表現(xiàn)出營養(yǎng)誘導(dǎo)的合成代謝抗性[30]。脂質(zhì)浸潤不僅可以導(dǎo)致胰島素抵抗，而且還與炎癥的發(fā)展有關(guān)[31]。

3.5 炎癥對肌肉蛋白質(zhì)分解代謝的影響

對大鼠動(dòng)物模型的研究表明，控制老年大鼠低度炎癥的發(fā)展以及恢復(fù)餐后狀態(tài)下的肌肉蛋白質(zhì)合成可顯著減少肌肉質(zhì)量損失[32]。其機(jī)制可能是低度炎癥導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)代謝對食物攝取敏感性降低。

3.6 氧化還原失衡對蛋白質(zhì)分解代謝的影響

研究表明，氧化應(yīng)激或由此產(chǎn)生的蛋白質(zhì)水解大量增加可造成廢用性萎縮。但是，蛋白質(zhì)泛素化的小幅增加僅發(fā)生在早期(2 d)，而在人類廢用性萎縮的后期(14 d)，泛素化或氧化修飾的蛋白質(zhì)并不持續(xù)增加，提示這些途徑在單純廢用性萎縮中沒有發(fā)揮主要作用[33]。

4 總結(jié)與展望

在人類衰老過程中，肌肉質(zhì)量及肌肉功能的下降是不可避免的，但若能發(fā)現(xiàn)其機(jī)制，或許可以減少肌少癥的進(jìn)程及患病率。因此，對增齡相關(guān)的肌肉數(shù)量減少及功能下降的相關(guān)研究具有十分重要的臨床意義。但是，肌肉減少的機(jī)制十分復(fù)雜，可能是由于肌肉的代謝抵抗，也可能與分子調(diào)控有關(guān)，肌肉蛋白質(zhì)減少的過程是生理、心理與環(huán)境共同作用的結(jié)果。人們一直在尋找一種化合物或干預(yù)措施用以對抗與年齡相關(guān)的肌萎縮，但尚需更多的研究關(guān)注肌肉維持的環(huán)境誘因與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)之間的關(guān)系。