自體骨移植修復(fù)骨缺損的臨床研究進(jìn)展

楊思敏 王新衛(wèi)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于骨缺損的治療也在一直進(jìn)步。有傳統(tǒng)的骨移植技術(shù)，也有近年來新興的Ilizarov技術(shù)、Msaquelet技術(shù)、骨縮短- 延長(zhǎng)法，還有當(dāng)前科研重點(diǎn)的人工骨材料、組織工程技術(shù)、基因治療等。其中骨移植作為一種組織移植技術(shù)，從有文獻(xiàn)記載到現(xiàn)在，已經(jīng)近300年的歷史，并且經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的臨床探索和科技進(jìn)步，骨移植技術(shù)已經(jīng)成為臨床上僅次于輸血的第二大組織移植技術(shù)[1]。目前主要的骨缺損修復(fù)材料包括自體骨、同種異體骨、異種骨、脫鈣骨基質(zhì)、生物陶瓷、金屬材料、高分子材料、組織工程骨及相關(guān)衍生的復(fù)合材料。雖然骨缺損修復(fù)材料的相關(guān)研究已取得了重大進(jìn)展，但應(yīng)用最廣泛、性價(jià)比最高的仍是自體骨移植。現(xiàn)將自體骨移植修復(fù)骨缺損治療的研究進(jìn)展情況整理如下。

1 骨移植修復(fù)骨缺損機(jī)制

骨移植能提供肢體結(jié)構(gòu)性支持并且促骨骼形成。骨移植材料應(yīng)能滿足骨傳導(dǎo)基質(zhì)、骨誘導(dǎo)因子及骨生成細(xì)胞等生物學(xué)的三大因素[2]。

1.1 骨傳導(dǎo)作用 骨傳導(dǎo)即具備供骨細(xì)胞生長(zhǎng)所需的框架結(jié)構(gòu)，為骨組織提供爬行和增生的軌道，使骨組織、毛細(xì)血管及其周圍組織逐步向孔隙中生長(zhǎng)，并在其表面形成新骨，讓材料與周圍骨愈合。

1.2 骨誘導(dǎo)作用 骨誘導(dǎo)是指在一種可彌散的特定蛋白或細(xì)胞因子(如BMP)的作用下，促進(jìn)間未分化細(xì)胞聚集并向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程。這一理論是在1934年，由Lavander在借鑒了Spemann的胚胎誘導(dǎo)理論后提出的。而1965年Urist進(jìn)行的研究表明脫鈣骨基質(zhì)可異位誘導(dǎo)成骨，進(jìn)一步證實(shí)了這一學(xué)說。不僅如此，他還分離出具有骨誘導(dǎo)作用的物質(zhì)——骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，為骨誘導(dǎo)理論科學(xué)建立奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

1.3 骨生成 骨生成是指具有成骨能力的細(xì)胞，如移植骨或宿主骨的細(xì)胞，直接沉積新骨基質(zhì)，進(jìn)而出現(xiàn)骨結(jié)構(gòu)[3]。這些細(xì)胞包括成骨祖細(xì)胞和成骨細(xì)胞，可以被骨誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)成骨。自體骨細(xì)胞通常在移植后能暫時(shí)存活并在術(shù)后4～8周生成新骨。有學(xué)者在定量研究骨密質(zhì)不同細(xì)胞在成骨中的作用后指出[3]，在前4周內(nèi)新骨形成主要來自移植骨細(xì)胞，而在4周后新骨形成主要來自宿主骨。

2 自體骨移植材料的選擇

自體骨移植，是指從患者自身取得新鮮且健康的骨組織，并將其移植到骨缺損處的方法。因其采取的術(shù)式各異，其選取骨源的部位也會(huì)有所差異。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為治療骨移植的金標(biāo)準(zhǔn)[4]仍舊是自體骨移植，其原因是多方面的。主要有三：①自體骨能夠?qū)崿F(xiàn)骨誘導(dǎo)、骨傳導(dǎo)及促成骨。②移植后骨組織材料與患者自身來源一致，相容性極高，不會(huì)存在排異反應(yīng)，這也是自體骨移植最突出的優(yōu)勢(shì)。③在同一手術(shù)中進(jìn)行取骨和植骨，無需提前進(jìn)行取骨和骨儲(chǔ)存處理，所以其愈合率也值得肯定。

但是同時(shí)也會(huì)有供骨區(qū)骨量不足、步態(tài)不協(xié)調(diào)、應(yīng)力性骨折、術(shù)后供骨區(qū)神經(jīng)損傷、供骨區(qū)易發(fā)生感染、失血過多、長(zhǎng)期慢性疼痛等一系列并發(fā)癥[5]。

自體骨移植材料可分為皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，在生理負(fù)載方向具有最大強(qiáng)度和剛度[6]。從另一個(gè)角度來說，也可從移植物是否帶有血運(yùn)進(jìn)行區(qū)分。

2.1 不帶血運(yùn)的自體骨移植物 不帶血運(yùn)的骨移植作為一種傳統(tǒng)的骨移植技術(shù)，其技術(shù)成熟，療效確切。雖然現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)使得帶血運(yùn)骨移植也成為了可能，且因沒有再血管化的過程，在治療骨缺損中起著越來越重要的作用。但由于該技術(shù)對(duì)于施術(shù)者自身主觀的技術(shù)要求、患者客觀的軟組織條件、血管情況等要求較高，故而在臨床上，不帶血運(yùn)骨移植仍舊是一項(xiàng)適用范圍廣、有實(shí)際實(shí)用價(jià)值的技術(shù)。在近年來，新的骨缺損修復(fù)材料和各類輔助技術(shù)的發(fā)展，為傳統(tǒng)的骨移植提供了新的思路和技術(shù)手段，其發(fā)展值得期待。

2.1.1 皮質(zhì)骨移植 皮質(zhì)骨是由各種骨板按照按受力方向有規(guī)律的排列而成，有10 ～20 層Haversian骨板環(huán)繞中心管組成哈弗斯系統(tǒng)，即骨單位是皮質(zhì)的主要功能單位[7]。由于質(zhì)地堅(jiān)硬而致密，是長(zhǎng)骨的骨干和其他骨的表面的組成成分。因其特性，遂能滿足承重骨的骨應(yīng)力要求，所以在移植后能為骨缺損部位提供相當(dāng)堅(jiān)硬的力學(xué)支撐，還能起到機(jī)械牽張作用。

皮質(zhì)骨移植主要從髂骨脊、脛骨、腓骨中選取，或者橈骨、肋骨也可。在骨移植后，皮質(zhì)骨在骨修復(fù)組織周圍的皮質(zhì)骨各表面(內(nèi)外骨膜、哈佛氏系統(tǒng)內(nèi)表面)出現(xiàn)骨溶解過程，骨陷窩內(nèi)的骨細(xì)胞被釋放，參與周圍成骨過程，該變化伴隨骨缺損修復(fù)過程減慢而停止。伴隨骨修復(fù)過程，骨缺損兩端皮質(zhì)骨發(fā)生特征性改變，在骨愈合再生期，可為骨修復(fù)過程提供促骨修復(fù)細(xì)胞及物質(zhì)，而在骨愈合的改建期，也參與各種骨痂的改建過程[8]。

近年來的臨床研究也肯定了其骨修復(fù)功能，Raymond及Robert E分別報(bào)道用自體游離腓骨移植修復(fù)因骨巨細(xì)胞瘤切除而形成的橈骨遠(yuǎn)端缺損，經(jīng)過長(zhǎng)期(16年和22年)隨訪，骨質(zhì)愈合良好，前臂旋轉(zhuǎn)和腕關(guān)節(jié)活動(dòng)雖然較正常略有受限，但均能正常滿足日常工作和生活的需要[9-10]。左東波等[11]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用帶皮質(zhì)骨髂骨塊植骨治療前臂骨折缺損的臨床效果確切，可促進(jìn)患者骨折部位的功能恢復(fù)。遲志永等[12]將污染的體外游離皮質(zhì)骨進(jìn)行消毒后，作為骨移植材料，修補(bǔ)股骨開放性骨折的大段骨缺損，其臨床效果值得肯定，患者的肢體長(zhǎng)度可，關(guān)節(jié)活動(dòng)也未受影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了這一過程[13]。但Christopher等[14]發(fā)現(xiàn)，不帶血運(yùn)的皮質(zhì)骨在移植后6周強(qiáng)度弱于帶血運(yùn)的皮質(zhì)骨移植，原因是前者移植后要經(jīng)過吸收和再血管化，并且其并發(fā)癥遠(yuǎn)高于松質(zhì)骨。

2.1.2 松質(zhì)骨移植 松質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)骨基本相同，但其剛度和強(qiáng)度均明顯小于皮質(zhì)骨，具有多孔樣的結(jié)構(gòu)。從另一角度而言，松質(zhì)骨又富有彈性。松質(zhì)骨移植主要填充較少的骨缺損，適合于4～6 cm的范圍，常常是對(duì)移植骨強(qiáng)度無特殊要求，而皮質(zhì)骨主要是提供支撐作用。松質(zhì)骨表面有大量的活躍成骨細(xì)胞，所以松質(zhì)骨形成新骨的潛能大于皮質(zhì)骨。

進(jìn)行松質(zhì)骨移植主要選擇的是髂骨，因其操作簡(jiǎn)便快捷，手術(shù)的安全性高，且成活率高，在臨床上使用性最多。除此以外，股骨也是松質(zhì)骨骨移植的供骨區(qū)，包括其近端、遠(yuǎn)端及大轉(zhuǎn)子等處皆可。松質(zhì)骨表面的骨細(xì)胞由于受組織液的彌散而得以存活，并積極參與骨形成，此種移植骨可迅速與宿主骨相融合。松質(zhì)骨的孔隙狀結(jié)構(gòu)使血管重建容易，可有效發(fā)揮骨誘導(dǎo)和骨傳導(dǎo)的作用，誘導(dǎo)新骨形成。但是松質(zhì)骨也存在一定的并發(fā)癥。在鄒沙沙等的自體髂骨植骨供骨區(qū)并發(fā)癥Meta分析中指出：其主要并發(fā)癥包括供骨區(qū)大于6個(gè)月的持續(xù)性疼痛、供骨區(qū)感染、血腫及血清腫脹、神經(jīng)損傷、感覺障礙等[15]。在手術(shù)中，施術(shù)者應(yīng)加以重視，提高手術(shù)技巧，盡可能的減少并發(fā)癥。

2.1.3 擴(kuò)髓沖洗吸引(reamer irrigator aspirator，RIA)系統(tǒng)的應(yīng)用 RIA系統(tǒng)最早是為長(zhǎng)骨髓腔來擴(kuò)髓操作的一種設(shè)備[16-17]，由于可以連續(xù)沖洗和負(fù)壓吸引，所以可以減輕髓內(nèi)壓[18-19]。而在對(duì)RIA吸引物的進(jìn)一步研究中，發(fā)現(xiàn)竟然是很好的骨移植材料。其成分種類極多。其主體是松質(zhì)骨，其次是皮質(zhì)骨碎片。因其形態(tài)，故具有骨傳導(dǎo)性。還有成骨源性干細(xì)胞以及少量的具有骨誘導(dǎo)活性的細(xì)胞因子[20-22]。另一方面，從數(shù)量和質(zhì)量而言，吸引物也具有極大的優(yōu)勢(shì)[23]。此諸多優(yōu)點(diǎn)決定了其廣闊的應(yīng)用前景。

2.2 帶血運(yùn)的骨移植 脛骨骨缺損循證臨床診療指南[24]中指出：帶血供骨移植的優(yōu)于不帶血供的，骨缺損在4.0 cm以上即為帶血供的骨移植的適應(yīng)證[25]。因?yàn)閹а\(yùn)的骨移植有本身帶有肌蒂或者有知名動(dòng)脈的血液供應(yīng)，不必依賴植骨區(qū)的受植床，也不用再血管化。由于移植骨中具有大量活的成骨細(xì)胞，移植后的骨和骨床的愈合，是與傳統(tǒng)的骨折過程一致，而不是爬行替代。由于骨缺損導(dǎo)致的軟組織缺損也能得到修復(fù)，所以進(jìn)而能促進(jìn)骨骼骨折愈合，并加強(qiáng)機(jī)體對(duì)感染的抵抗能力。但從另一角度而言，帶血運(yùn)的骨移植切取操作復(fù)雜，需要長(zhǎng)時(shí)間和嫻熟技術(shù)進(jìn)行解剖分離血管蒂，操作性和實(shí)用性低于不帶血運(yùn)的骨移植。

2.2.1 帶肌蒂骨瓣移植 這是一種通過轉(zhuǎn)移帶血液循環(huán)的肌肉骨移植達(dá)到骨缺損處血液循環(huán)重建的組織移植方式[25]。由于帶肌蒂的骨瓣本身具有良好的血液供應(yīng)，能使骨缺損區(qū)盡快改善血供，重建血液循環(huán)，另一方面因?yàn)樘畛涔侨睋p區(qū)的是有活力的骨組織，能帶入多種成骨因子，改變傳統(tǒng)骨移植后新生骨的爬行替代，所以對(duì)消除空腔、加速骨組織修復(fù)、降低感染都起到了積極的作用，同時(shí)還能向骨缺損區(qū)提供力學(xué)支撐[26]。1905 年Huntington移植同側(cè)帶肌蒂腓骨修復(fù)長(zhǎng)段脛骨缺損，開啟了帶肌蒂骨瓣移植修復(fù)骨缺損的新航路。Taylor等在1975年[26]首次報(bào)道了帶肌蒂骨瓣移植的成功案例。研究表明，腓骨段移植采用帶肌蒂骨瓣移植的方式，能增加骨細(xì)胞的成活率，最高可達(dá)90%，為新骨的生長(zhǎng)提供了良好的內(nèi)環(huán)境。近年來，很多國內(nèi)外的專家學(xué)者對(duì)帶肌蒂骨瓣移植進(jìn)行了相關(guān)研究和探索，包括股方肌蒂骨瓣、縫匠肌肌蒂骨瓣、前鋸肌骨皮瓣、胸大肌胸肋部肌蒂胸肋骨瓣、胸鎖乳突肌鎖骨頭鎖骨瓣、腓血管蒂腓動(dòng)脈瓣等，均取得了較好的臨床效果。滕云升等[28]在臨床上采用膜誘導(dǎo)技術(shù)結(jié)合股前外側(cè)皮瓣移植修復(fù)小腿復(fù)合組織缺損，共12例全部成功。

2.2.2 吻合血管骨移植 當(dāng)骨缺損區(qū)有較大的軟組織缺損，并且鄰近無可選擇的帶血管蒂皮瓣、肌皮瓣移植修復(fù)創(chuàng)面時(shí)，則可以行吻合血管的皮瓣移植。采用這種方式，不損傷植骨塊的血運(yùn)，保證了移植骨在移植后仍然得到了良好的血液供應(yīng)，而成骨細(xì)胞保持成活，可使得骨移植的愈合達(dá)到和正常骨折愈合相似的程度，這樣就能顯著的提高成活率。雖然吻合血管骨移植較傳統(tǒng)骨移植愈合快，但必須正確掌握手術(shù)適應(yīng)證。吻合血管骨移位當(dāng)血管栓塞后，缺血壞死的骨周圍軟組織起柵欄作用，反而阻止新生血管的生長(zhǎng)和外骨痂的形成，從而妨礙骨爬行替代的正常修復(fù)[27]。

2.3 復(fù)合自體骨移植 由于組織工程學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，各種人工和天然生物材料被用于修復(fù)骨缺損，進(jìn)而彌補(bǔ)了傳統(tǒng)自體植骨的缺陷。復(fù)合自體骨移植為骨缺損修復(fù)提供了新的思路和方法。從不同種類出發(fā)，包括了自體骨復(fù)合骨髓移植、自體骨復(fù)合BMP(骨形態(tài)發(fā)生蛋白)、自體骨復(fù)合VEGF(血管生成因子)等。就復(fù)合骨髓移植而言，骨髓中含有大量骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMscs)。BMscs不僅可以在體外一定的條件下分化為成骨細(xì)胞，而且其黏附于一定的載體時(shí)，在患者體內(nèi)也可以分化為成骨細(xì)胞，有不可取代的成骨作用[28]。而張輝等[29]利用線捆綁游離皮質(zhì)骨塊包裹松質(zhì)骨植骨修復(fù)節(jié)段性骨缺損，簡(jiǎn)單易行，愈合率高，并發(fā)率低。這些傳統(tǒng)自體骨移植技術(shù)和新興的組織工程技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，為治療提供了新的發(fā)展方向。

3 中醫(yī)治療

由于骨移植區(qū)的新骨生成是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，所以國內(nèi)外的許多學(xué)者曾提出過一些促進(jìn)骨生成的方法，例如超聲波治療、負(fù)重鍛煉、生長(zhǎng)因子或干細(xì)胞等，但這些方法價(jià)格昂貴、步驟繁瑣，且療效并不十分肯定。臨床中較為常用的藥物多是骨瓜多肽、鹿瓜多肽、骨肽片、鈣片等，這些藥物大都通過調(diào)節(jié)鈣的代謝促進(jìn)骨折愈合。患者需長(zhǎng)期使用，花費(fèi)較高且存在較多的副作用。而中醫(yī)藥往往使用養(yǎng)氣血、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨的藥物，能夠調(diào)節(jié)患者的整體功能，促進(jìn)骨折的愈合，并且長(zhǎng)期服用副作用較小，價(jià)格較低。國內(nèi)專家應(yīng)用相關(guān)中藥治療骨缺損取得了值得肯定的臨床療效，值得推廣。

連霄等[30]將130例脛骨骨折不愈合患者隨機(jī)分組，分別采用植骨加外固定支架固定和加用健骨促愈中藥輔助治療，發(fā)現(xiàn)中藥可促骨愈合，并使得 IGF-1，IGF-2，VEGF，BMP-2 有 一 定 程 度 的 提高。李恒等[31]也認(rèn)為辨證施治的中藥能夠提高骨痂形成速度。

現(xiàn)代科學(xué)研究表明，中藥促進(jìn)骨折愈合的作用可能主要體現(xiàn)在促進(jìn)骨基質(zhì)鈣鹽沉積從而提高骨痂質(zhì)量、提高機(jī)體分泌生長(zhǎng)激素、提高骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP的含量等方面。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為其提供了充足的理論基礎(chǔ)：楊玉寶等[32]通過橈骨骨缺損家兔模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血中藥可促進(jìn)骨缺損修復(fù)，其機(jī)制可能與增加VEGF表達(dá)有關(guān)。而孫富文等[33]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)活血化瘀中藥對(duì)骨缺損修復(fù)過程中VEGF的表達(dá)有影響，并對(duì)修復(fù)骨缺損有著明顯的成骨和促進(jìn)血管化作用。同時(shí)李曉強(qiáng)[34]通過對(duì)大鼠骨缺損的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，奇正消痛貼膏能促進(jìn)愈合。

4 展望

雖然自體骨移植伴有一定的并發(fā)癥，但因操作方便易行、療效確切，所以在臨床有著廣泛的應(yīng)用。其他替代物移植修復(fù)(如組織工程化骨及基因療法等)不能完全替代原組織功能，相關(guān)研究依然停留在基礎(chǔ)研究階段，但是，這些修復(fù)手段不僅豐富了骨缺損修復(fù)方法，而且提供了全新、具有前景的道路，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，自體骨移植技術(shù)也會(huì)有進(jìn)一步改善和發(fā)展[35-36]。