鎂基生物陶瓷人工骨材料的研究進(jìn)展

王英杰 李曾 翁習(xí)生

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

長(zhǎng)期以來(lái)，磷酸鈣作為骨替代物得到廣泛研究。近來(lái)，磷酸鎂、硅酸鎂等鎂基生物陶瓷材料作為骨修復(fù)材料成為新的研究熱點(diǎn)，鎂離子在酶激活、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖等方面發(fā)揮重要作用。與純鎂相比，鎂基生物陶瓷材料有如下優(yōu)點(diǎn)：生物體內(nèi)降解期間不釋放氫氣，應(yīng)用形式多樣，包括水泥、大孔支架和涂層等。本文對(duì)不同種類的鎂基生物陶瓷材料進(jìn)行系統(tǒng)概述，包括不同臨床問(wèn)題的材料制作方案和材料在生物體內(nèi)、外的性能。

1 背景介紹

骨作為人體骨骼系統(tǒng)的重要組成部分，有生理性重塑和一定的自我修復(fù)能力。但骨骼的自我修復(fù)能力無(wú)法完全修復(fù)臨界性/巨大骨缺損（critical-sized defects，CSDs）。目前，治療包含CSDs的主要方法有：自體骨移植、同種異體骨移植和異種骨移植[1]。盡管骨移植在很多情況下有效，但也有諸多限制因素，如自體骨來(lái)源不足[2]。同種異體骨克服了自體骨來(lái)源不足的限制，但免疫排斥、高吸收率和低成骨率[3]等因素限制了同種異體骨的應(yīng)用。此外，這些侵入性的操作容易發(fā)生感染和傳播疾病，手術(shù)費(fèi)用和骨移植材料的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是限制骨移植的重要因素[4]。

現(xiàn)有骨修復(fù)材料的諸多不足和臨床的巨大需求促使科學(xué)家們尋找更為優(yōu)異的骨替代物，理想的骨替代物應(yīng)有天然骨的生理和物理特性。近年來(lái)研發(fā)的人工骨替代物包括金屬、陶瓷、生物多聚物、合成多聚物及其復(fù)合物，然而絕大多數(shù)商業(yè)化陶瓷是基于少量磷酸鈣的產(chǎn)品，如羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）和磷酸三鈣（tricalcium phosphate，TCP）。生物材料可分為三代：①生物惰性材料（如鈦、氧化鋁、聚乙烯）；②具有生物活性的可降解材料（如HA、生物活性玻璃）；③旨在分子水平刺激特定細(xì)胞反應(yīng)的材料（如肽或蛋白質(zhì)修飾的可降解多聚物）[5]。所有材料中，基于燒結(jié)磷酸鈣的長(zhǎng)期穩(wěn)定材料（如HA，TCP）占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。第三代材料可能具備更加理想的應(yīng)用形式和治療效果[6]。理想生物材料要求隨材料植入機(jī)體時(shí)間的延長(zhǎng)、機(jī)體自身組織的再生，生物材料被逐漸的吸收和取代[7]。材料在機(jī)體內(nèi)的吸收由被動(dòng)溶解和巨噬細(xì)胞吞噬共同完成，而三級(jí)燒結(jié)磷酸鈣的體內(nèi)溶解度低。為提高其溶解度，將透鈣磷石、三斜磷鈣石等質(zhì)子化，質(zhì)子化的磷酸鈣的溶解度較高，然而，質(zhì)子化磷酸鈣在生物體內(nèi)通過(guò)不斷地相轉(zhuǎn)換（溶解-再沉淀），溶解度依然不高，尤其是透鈣磷石水泥[8]。

目前，磷酸鎂作為磷酸鈣的替代物得到廣泛的關(guān)注，與磷酸鈣比較，磷酸鎂在體內(nèi)的溶解度高，而且鎂離子是一種HA 晶體生長(zhǎng)抑制劑。鎂合金在體內(nèi)降解時(shí)產(chǎn)生大量的氫氣和過(guò)堿性環(huán)境[9]，而磷酸鎂降解時(shí)僅產(chǎn)生生物相容性良好的鎂離子和磷酸根離子。Ostrowski等[10]回顧磷酸鎂在骨科領(lǐng)域的應(yīng)用，重點(diǎn)闡述材料的配方、性能和生物學(xué)特性。本文將更加全面的回顧含鎂生物陶瓷，包括MgO-P2O5二元體系和CaO-MgO-P2O5三元體系中磷酸鈣鎂及MgOSiO2二元體系中硅酸鎂玻璃的材料配方及應(yīng)用形式。

2 鎂在骨代謝中的作用

哺乳動(dòng)物體內(nèi)，鎂是第四豐富的陽(yáng)離子，僅次于鈉、鉀、鈣；是細(xì)胞內(nèi)第二豐富的陽(yáng)離子，僅次于鉀[11]。鎂離子在調(diào)節(jié)鈣/鈉離子通道、穩(wěn)定DNA、充當(dāng)多種酶的輔助因子和催化劑、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖等多個(gè)方面起重要的作用[12]。

成人體內(nèi)含有約1 mol鎂離子，隨年齡增加，儲(chǔ)存在骨骼中的鎂離子漸少，但50%以上的鎂離子儲(chǔ)存在骨[13]。成人體內(nèi)，鎂占骨總重量的0.72%[14]。

細(xì)胞內(nèi)，鎂主要分布在Mg-ATP 酶復(fù)合物，Mg-ATP酶復(fù)合物結(jié)合在線粒體、細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的各種蛋白質(zhì)和酶，甚至分布在細(xì)胞核。血清鎂離子濃度為0.75～0.95 mmol/L，盡管鎂離子濃度不受特定激素的調(diào)控，但在胃腸道和腎臟的嚴(yán)格控制下，血清鎂離子濃度動(dòng)態(tài)平衡[15]。一旦鎂的攝入減少或排出過(guò)多，血清鎂離子濃度下降，骨骼和肌肉便釋放鎂離子入血，通過(guò)增加攝入和減少排出來(lái)維持血清鎂離子濃度[16]。FDA 推薦成年男性/女性每日膳食攝入鎂420/320 mg[17]。生物體內(nèi)缺乏鎂離子，會(huì)導(dǎo)致骨量減少、骨生長(zhǎng)減少、骨質(zhì)疏松和骨骼脆性增加[17]。人體研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，低鎂導(dǎo)致①血清甲狀旁腺素減少，血清骨化三醇下降，從而導(dǎo)致骨形成減少；②P物質(zhì)增加，進(jìn)而細(xì)胞因子增多，最終增強(qiáng)破骨細(xì)胞的骨吸收；③骨保護(hù)素減少和核因子KB受體配體激活劑增多也會(huì)增加骨吸收[18]。在鎂合金的周圍可以觀察到顯著的骨再生[19]。此外，還發(fā)現(xiàn)鎂離子與成骨細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)有關(guān)[13]。整合素超家族是由非共價(jià)結(jié)合的α-和β-亞基組成的跨膜蛋白，通過(guò)整合素超家族的膜相關(guān)黏附受體介導(dǎo)，成骨細(xì)胞和生物材料的表面發(fā)生相互作用。α-亞基的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域需要與二價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合，如鎂離子和鈣離子，細(xì)胞外離子濃度的改變也可以影響整合素受體與相應(yīng)配體的親和力[20]。添加鎂離子的基礎(chǔ)培養(yǎng)基培養(yǎng)人骨髓基質(zhì)細(xì)胞，10 mmol/L 鎂離子培養(yǎng)基可以顯著增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)礦化，X型膠原蛋白、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、其他成骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，濃度＞20 mmol/L 時(shí)，鎂離子表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，此外，低濃度或較高濃度的鎂離子促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖和分化。因此，鎂不僅是人體必需元素，摻入生物陶瓷的鎂也在陶瓷與周圍骨的相互作用中發(fā)揮重要作用。

3 磷酸鎂的應(yīng)用形式

3.1 水泥

鎂基水泥作為建筑材料有悠久的應(yīng)用史，化學(xué)組成為碳酸鎂、磷酸鎂、硅酸鎂水合物、氫氧化鎂和硫氧鎂鹽等。Ostrowski 等[10]系統(tǒng)回顧近年來(lái)鎂基水泥（magnesium phosphate cements,MPCs）的研究熱點(diǎn)，包括凝固反應(yīng)、材料性能（流變學(xué)性能、力學(xué)性能）和生物學(xué)性能。MPC植入生物體內(nèi)的早期強(qiáng)度大，還有一些優(yōu)于（至少相當(dāng)于）鈣基水泥（calcium phosphate cements,CPCs）的優(yōu)點(diǎn)：①鎂離子可促進(jìn)細(xì)胞成骨分化、抑制破骨細(xì)胞的形成；②MPC比CPC的降解性能好，硬化（淬火）MPC比CPC的溶解度大。此外，因?yàn)镃PC不含鎂離子，需要添加劑防止CPC再結(jié)晶形成低溶解度的礦物相（如HA）；③CPC中需加入抗生素以提供抗菌性能，而含鈉MPC有天然的抗菌活性，可抵抗植入物的多種細(xì)菌感染（如大腸桿菌）[21]和牙菌斑（血鏈球菌）[22]；④CPC對(duì)骨組織的黏附能力不強(qiáng)，而MPC已經(jīng)被成功地用作促進(jìn)骨-植入物和骨-肌腱愈合的黏合劑[23]。

研究MPC 可注射性和凝固性的實(shí)驗(yàn)較少，缺少對(duì)可注射性的量化評(píng)價(jià)[21]。提高可注射性的措施有：①降低粉末和液體的比例（powder to liquid ratio,PLR）；②增加原材料的結(jié)晶度，促進(jìn)無(wú)定性物質(zhì)（非晶物質(zhì)）形成；③添加液化劑[24]。Mestres 等[21]是目前為數(shù)不多研究了MPC 凝固性的團(tuán)隊(duì)，MPC 的凝固時(shí)間＜7 min，完全符合臨床要求。

MPC和CPC的結(jié)合：與CPC相比，MPC生物應(yīng)用的研究少且不完整。為開(kāi)發(fā)一種性能優(yōu)異的骨修復(fù)材料，將CPC和經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證且性能優(yōu)異（如早期強(qiáng)度高，降解性能好）的MPC結(jié)合。過(guò)去，加入一定量的含鎂化合物以改善CPC的凝固性、增加降解性能和改善生物學(xué)性能[25]。在所有的磷酸鈣復(fù)合物中，無(wú)水磷酸二鈣聯(lián)合氧化鎂和鎂磷石可能是最佳的組合，因?yàn)樗麄兘M合后的材料有適宜的凝固性（4～7 min）和優(yōu)異的力學(xué)性能（抗壓強(qiáng)度約11 MPa，拉伸強(qiáng)度約2 MPa）。

CPC 和MPC 的結(jié)合有兩種方法：①將原材料按照一定的比例進(jìn)行混合[26]；②高溫處理前，將含鈣化合物（如碳酸鈣）添加到含鎂化合物中（如鎂磷石、水鎂石），高溫處理后得到鈣鎂物質(zhì)，如磷鎂石和隕磷鈣鎂石的混合物Ca3Mg3(PO4)6[26]。

3.2 支架

在物理學(xué)性能、生物相容性和促進(jìn)骨再生方面，含鎂的比不含鎂的大孔/微孔支架性能更佳。支架的制造方法包括泡沫復(fù)制技術(shù)、油相中自固化水泥的顆?；?、材料中使用可浸出的鹽顆粒、含磷酸鎂漿料的自動(dòng)注漿成型技術(shù)和3D粉末打印。應(yīng)用于骨科領(lǐng)域的支架須具備下述性質(zhì)：材料表面化學(xué)性質(zhì)優(yōu)異、生物相容性好、生物降解性佳、植入物多孔以利于組織內(nèi)向生長(zhǎng)、物理穩(wěn)定和熱穩(wěn)定、可重復(fù)性和延展性[27]。

3.3 植入物涂層

植入物表面涂層有3個(gè)目的：防腐、改善植入物和周圍組織的相互作用、骨誘導(dǎo)性。近年來(lái)，在HA、TCP、磷酸八鈣和含MgO生物玻璃制成的生物涂層中摻雜鎂離子已經(jīng)非常常見(jiàn)[28,29]。目前，大多數(shù)磷酸鎂涂層是在MgO-CaO-P2O5-SiO2-Na2O 體系中通過(guò)搪瓷、脈沖激光沉積、磁控濺射、等離子噴涂和溶膠-凝膠方法，添加K2O、CaF2、B2O3、ZnO 或SrO[30,31]。SiO2和MgO通過(guò)降低熱膨脹系數(shù)減小了玻璃對(duì)溫度的敏感性。鎂是否可以增強(qiáng)材料涂層/基底界面的結(jié)合能力仍無(wú)定論。此外，CaO-MgO-P2O5體系中的鎂離子可以減緩鈣離子從Mg/Ca涂層中的溶解速度。摻雜到植入物表面的鎂可以增加骨傳導(dǎo)性[32]，還能增強(qiáng)細(xì)胞在材料表面的黏附能力[20]。Ren[33]是為數(shù)不多將無(wú)定形磷酸鎂（amorphous magnesium phosphate,AMP）用作AZ31 涂層的研究者，涂層在發(fā)揮保護(hù)作用的同時(shí)促進(jìn)骨整合。

4 生物學(xué)性能

4.1 體外細(xì)胞相容性

鎂離子降低模擬體液緩沖能力的機(jī)制是，鎂離子可以和氫氧根形成氫氧化鎂。MPC對(duì)成骨相關(guān)細(xì)胞有良好的相容性，如小鼠成骨樣細(xì)胞系MC3T3-E1[26]、人骨肉瘤細(xì)胞系MG-63[34]。但是，MG-63 和原代成骨細(xì)胞對(duì)鎂離子提取物的反應(yīng)截然不同，所以應(yīng)使用原代細(xì)胞或更加適合的細(xì)胞系來(lái)檢測(cè)含鎂材料的骨誘導(dǎo)性和生物相容性[35]。含有明膠海綿的MCPC(MPC+CPC)可以進(jìn)一步促進(jìn)來(lái)自Fisher 344大鼠股骨的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)的增殖和成骨分化[36]。除外增殖和成骨分化，MPC 的毒理學(xué)（基因突變、染色體畸變和DNA損傷）結(jié)果進(jìn)一步的說(shuō)明了MPC 有良好的生物安全性[37]。Tris-Hcl 溶液中，MCPC 的生物降解性能優(yōu)于CPC[38]。鳥糞石的化學(xué)溶解物可以增強(qiáng)鼠單核細(xì)胞系RAW264.7 來(lái)源的破骨細(xì)胞對(duì)鳥糞石的吸收活性，所以鳥糞石比磷酸氫鈣組成的三斜磷鈣石的生物吸收率高了近20倍，比透磷鈣石高了至少8倍[39]。相比而言，鳥糞石的降解主要是巨噬細(xì)胞吸收，并且鈣可以加速鎂離子和磷酸根離子的釋放。將MC3T3-E1 與AMP/PLA 接觸后，Q-PCR 定量分析接觸和不接觸材料的細(xì)胞成骨分化相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)情況，包括骨鈣蛋白(osteocalcin,OCN)、骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和Ⅰ型膠原(collagen-1)，β-actin為內(nèi)參基因，結(jié)果顯示，接觸組的OCN增加80%，OPN至少增加3倍，collagen-1的表達(dá)也上調(diào)，所有AMP水泥均可以促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)ALP[40]。

與恒溫冷凍法制備的生物玻璃相比較，玻璃燒結(jié)和粉末澆鑄MgO-CaO-P2O5-SiO2-Na2O-K2O的生物玻璃顯示出優(yōu)異的力學(xué)性能、熱穩(wěn)定性、體外降解性。相同組分的材料可以在體外促進(jìn)不同的細(xì)胞增殖[41]。

無(wú)定形含鈉MPC在凝固過(guò)程中呈堿性，有抗微生物特性，對(duì)于含MgO的SiO2玻璃，周圍PH增高增加其抗菌能力，MgO成分和骨細(xì)胞增殖是PH升高的主要原因。

4.2 體內(nèi)安全性和降解性

MPC或MCPC應(yīng)用于動(dòng)物研究的數(shù)量少，MPC體內(nèi)降解的研究仍不成熟，但MPC 植入體內(nèi)后無(wú)炎癥和排斥反應(yīng)[8,34,37]、纖維組織形成和中毒[37]、異物反應(yīng)[34]及其他不良反應(yīng)[42]，所以MPC有良好的生物相容性。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明MPC 或含鎂的二元體系可以加速骨再生[34,37]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示，MCPC 在兔骨組織中顯示出良好的生物降解性和骨傳導(dǎo)性，沒(méi)有觀察到任何炎癥反應(yīng)和組織壞死，MCPC植入2個(gè)月后，直接與周圍的骨組織整合在一起，與CPC比較，動(dòng)物體內(nèi)MCPC 的促成骨作用更加顯著[34]。就生物相容性而言，必須考慮水泥凝固時(shí)的PH 和熱釋放，PH 取決于所選擇的原材料并且可以將PH 控制在一個(gè)寬的范圍內(nèi)[43]，熱釋放也可通過(guò)添加緩凝劑來(lái)控制[22]。

降解方面，MPC 的發(fā)展?jié)摿Υ笥贑PC，并且MPC的溶出率高于HA[10]。在沒(méi)有骨細(xì)胞的部位植入預(yù)先硬化的鳥糞石和鎂磷石圓柱體，15個(gè)月后，鳥糞石的力學(xué)性能損失最高（95%），其次是鎂磷石（67%），結(jié)果表明，磷酸鎂化合物不僅在生理環(huán)境中發(fā)生化學(xué)溶解，結(jié)構(gòu)也發(fā)生了顯著的變化，鳥糞石和鎂磷石都轉(zhuǎn)化為低結(jié)晶Ca3(PO4)2。另外兩個(gè)研究報(bào)道了納米晶磷灰石的形成，但是檢測(cè)到的磷灰石可能是由于新的骨骼生長(zhǎng)所致。在一些體內(nèi)研究中，MPC 植入部位檢測(cè)到破骨細(xì)胞的存在，從而得出結(jié)論——破骨細(xì)胞吸收可能是植入物的主要降解機(jī)制[44]。

除外化學(xué)溶解度，孔隙率也是影響生物降解性的一個(gè)重要因素。通過(guò)改變鳥糞石水泥的PLR，將孔隙率從5%上調(diào)到7%，無(wú)論孔隙率是5%還是7%的支架，孔徑均小于1 mm，植入動(dòng)物體內(nèi)10個(gè)月后，孔隙率為5%的植入物直徑減小了60%，7%的減小了80%，可能是因?yàn)樵诘蚉LR 時(shí)，磷鎂石轉(zhuǎn)化為鳥糞石的效率更高，因?yàn)轼B糞石的溶解度大于磷鎂石[8]。Kim等[44]引入可溶性鹽后再浸出，使MPC具備不同尺寸的微孔，植入兔顱骨缺損模型后，MPC快速降解的同時(shí)，骨缺損部位生形成了許多功能良好的骨和血管。

將磷酸鎂水泥和礦物質(zhì)制備為骨植入物的限制因素可能是其降解期間釋放的大量鎂離子。雖然常規(guī)的植入物（＜10 g，成人每日鎂攝取量為300～400 mg[17]）不太可能影響鎂離子的全身穩(wěn)態(tài)，但局部大量釋放的鎂離子可能會(huì)影響HA 的結(jié)晶和性質(zhì)。因?yàn)殒V離子是HA 晶體生長(zhǎng)的有效抑制劑。此外，許多MPC使用了凝固調(diào)節(jié)劑（如硼酸鹽），但是尚不清楚這些調(diào)節(jié)劑是否會(huì)影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性，并因此降低植入物降解和骨再生速率。最后，在降解過(guò)程中，大多數(shù)MPC的強(qiáng)度會(huì)降低，同樣不清楚這種強(qiáng)度損失是否可以通過(guò)體內(nèi)再生的組織得到補(bǔ)償，以及這將如何影響骨骼重塑，特別是在部分承重的較大骨缺損中。顯然，將來(lái)這些問(wèn)題都必須得到解決，最好使用對(duì)人體研究指導(dǎo)意義更大的大型動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

MPC 有一定的骨粘合能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鎂涂層鈦合金植入物的骨結(jié)合能力優(yōu)于磷酸鈣涂層的鈦合金植入物[45]。此外還發(fā)現(xiàn)，MPC可以作為黏合劑促進(jìn)骨-肌腱愈合[23]，但促進(jìn)骨-肌腱愈合的MPC 是由Gulotta 購(gòu)買的商品化水泥(MPC 由MgO、鉀、磷酸鈉和磷酸三鈣組成)，而這種MPC 尚未被批準(zhǔn)用作黏合劑使用。而且，MPC 比CPC 更有效地促進(jìn)骨折碎片的整合，將MPC和CPC植入到馬體內(nèi)，植入后7周，與CPC相比，MPC組的骨碎片與周圍骨愈合的更好，骨痂數(shù)量和骨重建量更大[46]。

為了使材料具備特殊的生物學(xué)特性，生物活性離子如鍶，酶如溶菌酶，不透射線添加劑如氧化鉍，甚至骨髓基質(zhì)細(xì)胞都被摻雜帶磷酸鈣支架和水泥中。目前，基因傳遞有兩種方法，即病毒和非病毒，而磷酸鎂也是藥物和基因傳遞的潛在載體。

含MgO 生物玻璃的生物有效性包括誘導(dǎo)HA 的形成和誘導(dǎo)玻璃與骨組織相互整合，具體機(jī)制為：生物體內(nèi)氫離子迅速取代生物玻璃中的陽(yáng)離子，形成硅醇基團(tuán)，硅醇基團(tuán)可吸附生長(zhǎng)因子、促進(jìn)骨生成，總的來(lái)說(shuō)，這種效應(yīng)可能是由鎂離子引發(fā)的電刺激誘導(dǎo)[47]。

生物相容性是生物玻璃的重要特征。將不同SiO2-MgO體系進(jìn)行體內(nèi)研究以證明這些材料在骨科的應(yīng)用潛力，26 種不同的MgO-CaO-P2O5-SiO2-Na2O-B2O3生物玻璃的體內(nèi)研究[48]顯示，在肌和骨內(nèi)的植入物周圍未發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)和組織壞死，且有新骨形成。結(jié)合界面少、降解速度快是諸如CaO-P2O5-SiO2-MgO 等體系生物活性低的原因。MgO-SiO2-P2O5-CaO 體系中，MgO 含量高的玻璃表面積大并且孔徑小，因此，MgO加速玻璃上HA的形成，通過(guò)提供更多的細(xì)胞附著位點(diǎn)，使它們的生物相容性更好。在MgO-SiO2-CaO-P2O5-Na2O-K2O 體系中觀察到相同的結(jié)果，植入的材料通過(guò)生物玻璃的大孔結(jié)構(gòu)加強(qiáng)了材料的骨傳導(dǎo)和骨定植能力[49]。生物玻璃中添加的鎂可以促進(jìn)骨組織增生、植入物解聚和吸收。MgO 含量高的生物玻璃水泥對(duì)生物系統(tǒng)是有益的，因?yàn)樗尫懦龅逆V離子可以作為緩沖劑與酸性試劑如聚丙烯酸的氫離子相互作用。與其他可用材料，如45S5生物玻璃相比，含MgO生物玻璃涂層，尤其是那些鎂含量高材料的生物活性較低，限制了其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，而SiO2可以抑制HA層在生物玻璃表面上的形成，所以將含MgO 玻璃中的SiO2水平保持在60 wt%以下，就可以獲得較高的生物學(xué)活性[50]。

5 現(xiàn)有鎂基生物陶瓷的局限性及應(yīng)對(duì)策略

盡管對(duì)磷酸鎂材料的研究已有數(shù)十年的歷史，但對(duì)其在骨科的應(yīng)用研究仍處于早期階段。與成熟的CPC體系相比，MPC材料需要不斷的改進(jìn)。未來(lái)的發(fā)展方向可能是：①調(diào)整MPC水泥成分，如去除氨根離子和優(yōu)化MgO含量;②制備復(fù)合物材料，如添加致孔劑以產(chǎn)生孔隙并改善生物性能;③改善力學(xué)性能和凝固性;④傳遞基因或藥物。特別是在藥物輸送方面，與磷酸鈣相比，對(duì)磷酸鎂的研究尚未開(kāi)始。雖然鳥糞石MPC的孔隙率低，但也有在其致密的基質(zhì)內(nèi)通過(guò)物理方法捕獲藥物的可能性，并且僅在水泥降解時(shí)釋放藥物。此外，對(duì)鎂離子在基因傳遞中作用的研究較少，將磷酸鎂作為基因載體的研究也很少。盡管磷酸鎂比磷酸鈣具有更好的力學(xué)性能和溶解性，但是磷酸鎂支架在組織工程學(xué)方面的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于磷酸鈣支架。此外，還可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)CaO-MgO-P2O5體系，首先，尚不清楚幾種磷酸鈣基材料中加入的鎂離子的作用，如三斜磷鈣石和焦磷酸鈣；其次，雖然鎂離子可以提高磷酸鈣的溶出速度和材料的生物相容性，但是還缺乏MgO-CaO-P2O5三元體系與生物相關(guān)的研究數(shù)據(jù)；最后，在組織反應(yīng)和材料性質(zhì)方面，并沒(méi)有充分的研究鈣離子和鎂離子之間的協(xié)同關(guān)系及與可能的摻雜劑之間的相互作用。最近的一項(xiàng)研究[51]表明：鎂離子可以緩沖過(guò)量鍶離子的毒性，而鈣離子沒(méi)有這種緩沖作用。鎂基材料的應(yīng)用潛力巨大，但缺乏臨床和基礎(chǔ)研究。盡管一系列MPC已經(jīng)完成了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，并且已經(jīng)有一種商業(yè)化MPC，但大多數(shù)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是在小動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行的，而小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)人體研究的指導(dǎo)意義較小。因此，大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（最好是承重骨）的進(jìn)一步研究對(duì)于比較磷酸鎂基材料與磷酸鈣基材料是必要的。不僅需要檢測(cè)不同礦物組合物的生物學(xué)效果，還須關(guān)注緩凝劑（如硼酸鹽）的生物學(xué)影響。例如，最近發(fā)現(xiàn)檸檬酸作為透磷鈣石水泥的緩凝劑時(shí)會(huì)強(qiáng)烈抑制破骨細(xì)胞活性，從而抑制破骨細(xì)胞的吸收[8]。未來(lái)可以研究MgO添加劑對(duì)新研發(fā)的硼酸鹽基生物玻璃行為方面的影響。由于許多含MgO的生物玻璃已被用作鈦和鈦合金的涂層，因此研究含MgO生物玻璃的涂層是否可以在防止鎂合金生物降解的同時(shí)具有骨傳導(dǎo)性成為了可能。最后，可以更多的研究含MgO玻璃陶瓷的“結(jié)構(gòu)-性能-加工”相關(guān)性，加強(qiáng)對(duì)物質(zhì)相的研究，如鎂黃長(zhǎng)石（Ca2MgSi2O7）或透輝石（CaMgSi2O6）。

6 小結(jié)

與CPC相比，MPC的物理學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，體內(nèi)外生物相容性、體內(nèi)外成骨性能和降解性能良好，但目前針對(duì)MPC的基礎(chǔ)研究、生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究尚少，尤其是將其用作骨修復(fù)材料的研究。目前，MPC 的體系成分多種、應(yīng)用形式多樣，測(cè)試MPC生物性能的細(xì)胞種類和動(dòng)物模型不一是無(wú)法大規(guī)模量化評(píng)價(jià)MPC性能的主要限制因素。