中國心衰指南對正性肌力藥的臨床應用推薦

孟 丹，李 鵬，黃 雄，曹雪濱*，李向農(nóng)，劉 然

（陸軍第八十二集團軍醫(yī)院，河北 保定 071000）

《中國心力衰竭診斷和治療指南》是根據(jù)國內(nèi)外最新臨床研究成果，參考歐美國家發(fā)布的指南，結(jié)合我國國情及臨床實踐，對心衰的分類、診斷、預防、治療和管理等做出了全面的闡述和推薦。2018年指南在2014年的基礎上進行了更新，新指南對正性肌力藥在臨床應用中的推薦也做了完善及相應調(diào)整。

正性肌力藥用于心衰治療已有兩百余年歷史，且目前廣泛應用于臨床。正性肌力藥可通過增加心輸出量、降低左室充盈壓，從而改善癥狀。然而，由于其增加心肌做功、加重心肌缺血缺氧及導致心律失常，可能使心衰患者預后惡化、死亡率增加，其使用價值及安全性的評價一直存在爭議[1-2]。近年來出現(xiàn)的多種新型正性肌力藥物，在發(fā)揮良好的正性肌力作用的同時，也克服了加重心肌缺血缺氧、導致心律失常等不良反應。

2014年中國心力衰竭治療指南指出正性肌力藥適用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓（≤85 mmHg）或心輸出量降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應（Ⅱc）[3]。2018年心衰指南基本延續(xù)這一說法，并且提出對于難治性終末期心衰患者可考慮靜脈滴注正性肌力藥物，作為姑息療法短期（3～5天）治療，以緩解癥狀（Ⅱa）[4]。

正性肌力藥分為兩大類：洋地黃類和非洋地黃類。洋地黃類：口服地高辛、靜脈注射西地蘭。非洋地黃類正性肌力藥：β腎上腺受體激動劑：多巴胺及多巴酚丁胺；磷酸二酯酶抑制劑：米力農(nóng)、氨力農(nóng)等；鈣離子增敏劑：左西孟旦等。另外，血管收縮藥物如去甲腎上腺素、腎上腺素等，具有正性肌力活性，也有類似于正性肌力藥的不良反應。

1 洋地黃類正性肌力藥物

通過抑制Na+/K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+水平升高，促進Na+-Ca2+交換，提高細胞內(nèi)鈣離子水平，從而發(fā)揮正性肌力作用。

2014年中國心衰指南，地高辛適應癥：適用于慢性HFREF已應用利尿劑、ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，LVEF≤45%，仍持續(xù)有癥狀的患者，伴有快速心室率的房顫患者尤為合適（Ⅱa，B類）。已應用地高辛者不宜輕易停用。心功能NYHAⅠ級患者不宜應用地高辛。2014年的美國AHA／ACC及歐洲ESC心衰治療指南中地高辛僅用于降低LVEF、減低心衰患者的再次住院風險，推薦級別分別為Ⅱa/B和Ⅱb/B。2016ESC心衰指南指出，地高辛的使用對非專業(yè)人士來講太復雜了，不宜掌握。唯一的藥物長期隨機試驗（DIG）分析，服用地高辛患者發(fā)生心血管事件的病死率降低，但是血藥濃度決定療效和安全性，當濃度超過1.2 ng/mL，明顯增高死亡率。2016年歐洲急慢性心衰診治指南推薦，對于心衰合并房顫患者，如若紐約心功能Ⅳ級合并AHF發(fā)作，應考慮靜脈推注西地蘭以減慢心室率（Ⅱa，B）。目前我國洋地黃類正性肌力藥物應用于AHF的指南推薦：主要適應證是房顫伴快速心室率（＞110次/min）的AHF患者,且強調(diào)使用時應用小劑量及監(jiān)測濃度。

2 非洋地黃類正性肌力藥

（1）β腎上腺受體激動劑：包括多巴胺和多巴酚丁胺等，通過與心臟細胞膜上的β受體結(jié)合，G蛋白偶聯(lián)激活腺苷酸活化酶，催化ATP生成cAMP,促使L型鈣通道Ca2+內(nèi)流增加，提高細胞內(nèi)鈣離子水平，從而增強心肌收縮力。多巴胺是合成去甲基腎上腺素的前體，藥理作用隨劑量不同發(fā)揮效果不同，中等劑量增強心肌收縮力和心輸出量，大劑量時出現(xiàn)縮血管作用，升壓作用明顯，同時也增加了左心室后負荷，增加心肌耗氧量。多巴酚丁胺有較強的正性肌力作用，同時對外周血管有輕度擴張作用，故升高血壓作用不明顯，加快心率的效應比多巴胺小。兩者均只能短期使用，在慢性心衰急性發(fā)作時穩(wěn)定血流動力學，連續(xù)應用超過72小時可能出現(xiàn)耐藥，長期使用還會增加死亡率[5]。

2014年中國心衰指南多巴胺（Ⅱa，C類）：小劑量（＜3 ug/kg/min）應用有選擇性擴張腎動脈，促進利尿的作用，大劑量（＞5 ug/kg/min）應用有正性肌力作用和血管收縮作用。個體差異較大，一般從小劑量開始，逐漸增加劑量，短期應用?？梢鸬脱跹Y，應監(jiān)測SaO2,必要時給氧。在2018年中國心衰治療指南中，多巴胺及多巴酚丁胺僅推薦短期應用(Ⅱb類)，且不推薦使用于正在使用B受體阻滯劑的患者。

（2）磷酸二酯酶抑制劑：包括米力農(nóng)、氨力農(nóng)等，通過抑制磷酸二酯酶活性促進Ca2+通道膜蛋白磷酸化，Ca2+內(nèi)流增加，從而增強心肌收縮力，同時促進Ca2+移出血管平滑肌細胞，改善舒張功能，故具有雙向改善心功能作用，而且不增加心肌耗氧量；其次，能夠擴張動靜脈血管，降低心臟前后負荷，擴張腎血管，具有輕度利尿作用，尤其適用于心衰合并肺動脈高壓的治療；同時，還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，抗炎、抗氧化及抗凋亡等一系列保護心肌細胞的作用與功能。

2014年中國心衰指南對心衰治療，將米力農(nóng)作為Ⅱb，C級推薦，OPTIME-CHF研究表明米力農(nóng)可增加不良反應事件和病死率。2015年美國藥理毒理基礎與臨床雜志發(fā)表米力農(nóng)治療AMI后AHF有效性和安全性Meta分析結(jié)果，表明對于急性心梗后并發(fā)急性心衰患者的治療米力農(nóng)是安全有效的[6]。2015年美國Circ Heart Fail研究表明米力農(nóng)長期應用會增加死亡率，短期靜脈應用對患者死亡率的影響是和多巴酚丁胺相似的，并未增加死亡率，且對于終末期心衰患者，米力農(nóng)或可改善生存率[7]。2018年中國心衰指南，將米力農(nóng)仍進行Ⅱb級別推薦，還去除了對米力農(nóng)增加死亡率的描述。還推薦米力農(nóng)用于心臟移植、嚴重肺動脈高壓患者。

（3）鈣增敏劑：左西孟旦等，通過與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合，增加肌絲對鈣的敏感性從而增強心肌收縮，鈣增敏作用呈鈣離子的依賴性，在心肌舒張期，鈣離子濃度下降，左西孟旦從肌鈣蛋白C上解離，鈣增敏作用消失，從而不會影響心肌舒張功能，也就不會引起心肌細胞的鈣超載，不會引發(fā)一系列的副作用。而且還通過介導ATP敏感的鉀通道，擴張冠狀動脈和外周血管，減輕心肌缺血，改善心肌頓抑。

2014年心衰指南將左西孟旦推薦為Ⅱa，B級治療心衰，該藥在緩解臨床癥狀、改善預后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者BNP水平明顯下降，冠心病患者應用不增加病死率。2017 ESC STEMI指南推薦并發(fā)心衰且SBP＞90 mmHg，但心輸出量嚴重下降導致重要臟器灌注不足，且對標準療法無應答者，可以考慮使用多巴酚丁胺或左西孟旦；合并心源性休克患者，心輸出量顯著下降者，多巴酚丁胺可作為一線治療，左西孟旦可作為替代選擇，尤其適合長期口服β-受體阻滯劑者，因為其正性肌力效應獨立于β腎上腺素能刺激。LIDO試驗表明左西孟旦對比多巴酚丁胺治療嚴重低輸出量型心衰的療效更好，更安全。

3 血管收縮藥

2014年中國心衰指南提出，血管收縮藥多用于盡管應用了正性肌力藥物仍出現(xiàn)心源性休克，或合并顯著低血壓狀態(tài)時。這些藥物可以使血液重新分配至重要臟器，收縮外周血管并提高血壓，但以增加左心室后負荷為代價。2018年中國心衰指南對血管收縮藥做了Ⅱb，B級推薦。SOAPⅡ研究顯示，去甲腎上腺素治療組心源性休克患者28 d病死率和心律失常發(fā)生率均明顯低于多巴胺治療組。心源性休克時首選去甲腎上腺素維持收縮壓（Ⅱb，B）。血管收縮藥可能導致心律失常、心肌缺血和其他器官損害，用藥過程應密切監(jiān)測血壓、心律、心率、血流動力學和臨床狀態(tài)變化，當器官灌注恢復和/或循環(huán)淤血減輕時應盡快停用。

另外，還有一些在研的正性肌力藥，如CXL-1020、Istamxim、ryanodine受體穩(wěn)定劑s44121、能量調(diào)節(jié)劑etomoxir、部分A1腺苷受體激動劑等，其可能具有更強的正性肌力作用，安全性更高，目前仍在研究中，為臨床治療提供更多可能。

綜上所述，各種正性肌力藥的藥理機制、不良反應等特點各不相同。2018年中國心衰指南仍推薦心衰患者應用ACEI（Ⅰ,A）或ARB（Ⅰ,A）或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑ARNI（Ⅰ,B）抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、聯(lián)合應用β受體阻滯劑及在特定患者中應用醛固酮受體拮抗劑的治療策略，以降低心衰的發(fā)病率，死亡率，是心衰的基本治療。同時指南提出短期靜脈應用正性肌力藥物可增加心輸出量，升高血壓，緩解組織低灌注，維持重要臟器功能（Ⅱb）。隨著對正性肌力藥物的不斷深入研究，正確使用正性肌力藥，將會帶來更好臨床效益。