腦出血認知功能障礙研究進展

劉若茜，陶帶花，韋艷秋，徐俊

作者單位

1116044 大連大連醫(yī)科大學研究生院

2首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經病學中心認知障礙科；國家神經系統(tǒng)臨床醫(yī)學研究中心

腦出血雖然在卒中人群中僅占10%～15%，但其死亡率較高（第1年高達60%），對社會造成了嚴重的負擔[1-2]。腦出血主要分為自發(fā)性和創(chuàng)傷性，其中自發(fā)性腦出血最常見的原因為高血壓病和淀粉樣腦血管病，兩者約占自發(fā)性腦出血的80%，兩者不僅可以通過導致腦出血的發(fā)生間接導致認知功能障礙，也可直接導致認知功能的衰退[3-5]。

1 腦出血認知功能障礙相關定義

認知功能障礙從病理生理機制上主要包括血管性和神經退變性等類型的認知功能障礙，前者主要由大血管源性和小血管源性所導致，后者多為衰老基礎上的進行性神經退變[6-7]。2011年《血管性認知障礙診治指南》定義VCI為腦血管病危險因素、顯性或非顯性腦血管病引起的認知功能障礙綜合征[8]。2014年國際血管行為和認知障礙協(xié)會（society for vascular behavioral and cognitive disorders，VASCOG）提出血管性認知障礙（vascular cognitive disorders，VCDs）這一新術語來完善VCI這一診斷，VCDs包括腦血管本身的疾?。X出血、腦梗死、蛛網膜下腔出血），也包括心臟病變與顱外大血管病變所導致的腦灌流異常引起的認知功能障礙[9]。同時VASCOG確定了7類認知功能障礙：注意力和處理速度、額葉執(zhí)行功能、學習和記憶、語言、視覺結構-感知能力、實踐-直覺-身體圖式和社會認知，為認知功能障礙的相關研究提供了依據[10-11]。

既往眾多研究證明腦血管病危險因素包括高血壓病、糖尿病和高脂血癥等，腦血管病包括腦梗死和腦出血、腦白質疏松和慢性腦缺血等。因此，診斷腦出血性VCI應需滿足：①明確的腦出血病史（包括腦實質出血、蛛網膜下腔出血、硬膜下血腫等）；②認知功能障礙與腦出血之間有明確的因果及時間關系；③急性期影像學可見相應的出血證據[12]。

2 腦出血認知功能障礙的病理生理學基礎

2.1 淀粉樣腦血管病 自發(fā)性淀粉樣腦血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）是一種常見的和年齡相關的腦小血管疾病，老年人自發(fā)性腦葉出血通常歸因于CAA，而CAA相關的腦出血復發(fā)率極高[13]。2017年Andreas Charidimou等[14]發(fā)表的薈萃分析表明，與非CAA相關腦出血相比，CAA相關的腦出血復發(fā)風險增加了7倍。

既往CAA的確診需要病理學證據，臨床診斷率低。近期研究提示CAA臨床診斷通過腦葉微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和皮質淺表性硬化、腔隙及出血的形態(tài)來輔助診斷，在改良波士頓標準中提出，腦葉多發(fā)CMB可以支持CAA的診斷[15]。Marco Pasi等[16]認為腦葉多發(fā)腔隙也與CAA相關。Mark A Rodrigues等[17]提出，蛛網膜下腔出血、腦出血呈指樣突起（影像學表現(xiàn)）及載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4基因型可以輔助診斷CAA；當蛛網膜下腔出血和其他任一個變量同時存在時，診斷CAA的特異性達96%，而作為排除標準，上述3項變量都缺乏時可以排除CAA。但上述方法識別早期CAA仍很困難，因為早期CAA在MRI上較少出現(xiàn)多發(fā)病灶（主要是出血）或缺乏特征性CAA表現(xiàn)[18]。Nicolas Raposo等[19]報道，CAA相關腦出血的皮層florbetapir（示蹤劑）攝取率明顯高于深部腦出血，提示以florbetapir F18為示蹤劑的PET有助于診斷CAA相關腦出血。

CAA所致的認知功能障礙有其臨床獨特性，Nevicia F.Case等[20]比較了CAA、AD、輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和缺血性卒中患者認知功能障礙特點，發(fā)現(xiàn)與其他各組比較后，CAA的總體認知功能損害特征更類似于VCI。Gargi Banerjee等[21]發(fā)現(xiàn)CAA與癥狀性腦出血發(fā)生前認知功能下降有關，這提示CAA發(fā)生時的小血管破壞可獨立導致認知功能障礙。

2.2 高血壓血管改變 高血壓是腦血管疾病中重要的可干預因素[22]。而眾多研究表明高血壓同樣是VCI的一個重要危險因素[23-25]。高血壓導致認知障礙的可能機制包括：①高血壓可以導致腦血管結構的破壞，促進動脈粥樣硬化，導致腦血管自動調節(jié)機制障礙，從而導致白質受損；②腦小血管病長期負荷增高，導致玻璃樣變及管腔狹窄閉塞改變，相應供血區(qū)域腦白質缺血缺氧，神經突觸連接及髓鞘完整性破壞，如累及額葉等，則導致皮質下認知功能環(huán)路損害，從而出現(xiàn)執(zhí)行功能等的損害；③長期高血壓可減少大腦皮質毛細血管數(shù)量，導致靜息腦血流量、腦血管儲備功能及腦循環(huán)調節(jié)機制降低，全腦體積和海馬體積均減小，促進神經退變；④高血壓可通過氧化應激機制激活血管內皮細胞上晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）信號通路，促進β淀粉樣蛋白沉積和磷酸化Tau蛋白積聚，加重了認知功能的損害[26]。

近期研究提示，中年高血壓患者的晚年認知功能障礙風險增高[23-24]。2016年AHA關于高血壓對認知功能影響的科學聲明中，認為中年高血壓導致遠期認知障礙證據明確，但老年高血壓與認知功能障礙之間關系尚不明確[26]。來自荷蘭的基于社區(qū)人群的老年人降壓治療停藥（Discontinuation of Antihypertensive Treatment in Elderly People，DANTE）研究觀察了老年人群停止降壓治療對認知功能的影響，研究入組385例75歲以上行降壓治療伴MCI而無嚴重心血管疾病的高血壓患者，按1∶1比例隨機分為停藥組和持續(xù)降壓組，入組后治療2年停藥組停藥，停藥16周后開始隨訪評估，結果發(fā)現(xiàn)停用降壓藥物并不能改善老年MCI患者的認知狀態(tài)、心理學或一般日常功能[27]。而Bo Qin等[28]通過對976例社區(qū)老年高血壓患者進行5年的隨訪發(fā)現(xiàn)老年人的血壓波動可能會加速認知功能下降，且主要表現(xiàn)為語言記憶和單詞記憶能力的下降；55～64歲的患者舒張壓波動大與認知功能減退較快有關，但是65歲以上的患者未出現(xiàn)這一特點。綜上可見老年高血壓患者的血壓控制尚需進一步的研究，應對患者采用個體化的降壓方案。

2.3 腦微出血 腦微出血是較常見的一種腦血管病，其既是腦出血病因，也是腦出血復發(fā)的風險因素[12]，CAA型腦出血和高血壓型腦出血在腦出血的發(fā)病部位上有著不同的表現(xiàn)，發(fā)生在腦葉區(qū)域的腦出血更有可能是由腦淀粉樣血管病引起，且多伴有認知功能損害。

David J.Werring等[29]通過Logistic回歸分析證實腦微出血是認知損傷的獨立預測因子，微出血灶數(shù)量和受損認知域數(shù)量之間存在相關性（r=0.44，P=0.03）。2016年Saima Hilal等[30]對不同人種進行了信息收集及分析，發(fā)現(xiàn)CMB是認知功能下降的獨立危險因素，CMB的存在也與腦出血的風險相關。Andreas Charidimou等[31]薈萃分析10項前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)CMB的存在與腦出血的風險相關性高于缺血性卒中。之后Duncan Wilson等[32]納入更多不同人種的多項隊列的大樣本研究，并增加CMB數(shù)量（負荷）這一量化因素，得出更明確的結論：CMB數(shù)量比種族更能預測缺血性卒中和腦出血的風險；隨著CMB數(shù)量的增加，腦出血的絕對風險超過缺血性卒中的絕對風險。2017年Kui Kai Lau等[33]報道，≥5個微出血、獨立的血管危險因素、抗血栓藥物使用和小血管疾病的其他神經影像學標志物（皮質下和腦室周圍白質高信號、基底節(jié)和半卵圓中心血管周圍間隙、腔隙）是國人繼發(fā)性腦出血的獨立預測因子；在缺血性卒中患者中，不論CMB的數(shù)量還是位置，都不能預測缺血性卒中復發(fā)的風險，如果CMB數(shù)量＜5個，則不應將腦微出血的存在視為抗血小板藥物的禁忌證，因為復發(fā)性缺血性卒中的風險超過了腦出血風險；對于腦微出血灶數(shù)量≥5個的患者，腦出血的長期風險與復發(fā)性缺血性卒中相似，因此應個體化選擇抗血小板藥物。

有研究表明腦白質高信號、血管周圍間隙擴大、血管源性腔隙、腦微出血等與認知功能障礙相關[34-37]。2018年Stroke上發(fā)表的最新研究表明血管周圍間隙作為一種腦小血管疾病，并不能預測認知功能衰退，但腔隙可預測認知功能衰退，這項研究強調了區(qū)分腔隙和血管周圍間隙在研究血管性認知障礙中的重要性[37]。

3 腦出血前和腦出血后認知功能障礙

3.1 腦出血前發(fā)生認知功能障礙 相當比例的腦出血患者在發(fā)病前已有認知功能障礙，這可歸因于上文所提及的多種導致腦出血發(fā)病的腦血管危險因素及腦小血管疾病的直接作用。2012年Sarah T.Pendlebury[38]發(fā)現(xiàn)卒中前癡呆的患病率為15%，且發(fā)生缺血性卒中或腦出血的患者卒中前癡呆的發(fā)生率相當。2010年，Charlotte Cordonnier等[39]入組417例腦出血患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)病前癡呆總體患病率為16%，其中腦葉組癡呆患病率最高（23%），深部出血組為12%，后顱窩出血組為9%。2017年Mona Laible[40]入組了89例腦出血急性期患者，其中16例（18%）為腦出血前認知功能障礙，8例（8.9%）為腦出血前癡呆，作者指出腦出血發(fā)病前存在較高頻率的認知功能障礙，提示導致腦血管病發(fā)生的血管病變因素可能在認知功能障礙發(fā)展過程中起著重要作用。2018年Gargi Banerjee等[21]發(fā)表的一項前瞻性多中心隊列研究也支持了這一觀點，該研究入組166例腦出血患者，通過單因素和多因素分析后顯示，CAA是腦出血前認知功能下降的獨立危險因素，且CAA越嚴重，認知功能下降程度越重。

3.2 腦出血后發(fā)生認知功能障礙 卒中后認知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）作為卒中常見的并發(fā)癥，嚴重影響著卒中后患者的生存質量。2018年Stroke發(fā)表的一項研究顯示卒中發(fā)生能改變患者的認知功能狀態(tài)軌跡，尤其是老年人及心源性卒中患者卒中后的整體認知功能下降最明顯[41]。Alessandro Biffi等[4]將腦出血后癡呆分為早發(fā)的腦出血后癡呆（early post intracerebral hemorrhage dementia）和遲發(fā)的腦出血后癡呆（delayed post intracerebral hemorrhage dementia），研究探討了與這兩種癡呆相關的危險因素，結果發(fā)現(xiàn)血腫大小和出血是否發(fā)生在腦葉與早發(fā)的腦出血后癡呆有關，與遲發(fā)的腦出血后癡呆無關。2012年，Pierre Yves Garcia等[42]在一項回顧性橫斷面研究中首次評估了腦出血隊列中認知功能障礙的發(fā)病頻率和模式，經Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)出院時mRS＞1分和出血量是患者發(fā)生癡呆的預測因素。2016年，Solène Moulin等[5]發(fā)表的前瞻性研究探討了腦出血后發(fā)生癡呆的風險，研究入組218例卒中發(fā)病前無癡呆的自發(fā)性腦出血患者，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性腦出血存活患者發(fā)生癡呆的風險很大，尤其卒中后第一年的風險最大；腦葉出血患者新發(fā)癡呆發(fā)生率是非腦葉腦出血患者的2倍；存在CAA是導致新發(fā)癡呆的一個促進因素。這些發(fā)現(xiàn)與Alessandro Biffi等[4]的研究結果一致。

綜上所述，針對認知功能障礙的研究應從病理生理機制及相關腦小血管病層面進行分析，從而制定個體化的干預方案來預防和治療腦血管病相關的認知疾病。腦血管病的各種因素往往互為因果，把腦血管病、腦小血管病及認知功能障礙一同探討，更有助于為腦出血相關認知功能障礙的早期干預及治療提供思路。

【點睛】腦出血相關認知功能障礙，與腦出血本身有關，也與卒中發(fā)病前就已經出現(xiàn)的病理生理機制及腦小血管病有關，需要有針對性的綜合治療。