Lancet Neurology：抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)

楊中華

作者單位

100070 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心，腦血管病中心，神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科

1 概述

1.1 背景 13%～26%的急性缺血性卒中與非瓣膜性心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）有關(guān)。此類患者何時(shí)開始口服抗凝劑治療是長期以來一直未被解決的挑戰(zhàn)性問題。這些患者早期缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高，但臨床醫(yī)師們擔(dān)心早期口服抗凝劑會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，包括增加腦梗死出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)觀點(diǎn)及當(dāng)前指南都是根據(jù)缺血性卒中合并AF的歷史性數(shù)據(jù)得出的，并且大部分都是觀察性數(shù)據(jù)。另外這些研究中抗凝方案不統(tǒng)一，比如采用肝素、肝素類似物或維生素K拮抗劑（Vitamin K antagonist，VKA）預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)。隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，直接口服抗凝劑（direct oral administration of anticoagulants，DOAC），如阿哌沙班、達(dá)比加群、依度沙班和利伐沙班，對(duì)AF相關(guān)缺血性卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的療效至少與VKA相當(dāng)，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)大約為VKA的一半。但沒有一項(xiàng)DOAC試驗(yàn)納入了近期（起病后前幾周）缺血性卒中患者。因此，臨床醫(yī)師仍然不清楚合并AF的急性缺血性卒中患者何時(shí)開始使用DOAC。

1.2 進(jìn)展 前瞻性觀察研究和2項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證過早期（大部分平均延遲3～5 d）服用DOAC對(duì)輕-中度AF相關(guān)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。這些研究發(fā)現(xiàn)早期DOAC治療與癥狀性顱內(nèi)出血或頭顱MRI上的出血灶有關(guān)（盡管發(fā)生率較低），然而延遲DOAC治療（如卒中后＞7 d或＞14 d）與缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

1.3 展望 仍需要足夠效能的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較早期和延遲DOAC治療對(duì)合并AF的缺血性卒中患者的安全性和療效。目前有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共約9000例患者）正在進(jìn)行中，這些研究或在單一臨界時(shí)間點(diǎn)比較早期或延遲DOAC治療的療效，或按照缺血性卒中的嚴(yán)重程度和影像學(xué)特征制訂開始DOAC治療的時(shí)間。這些試驗(yàn)將有助于確立近期缺血性卒中后開始使用DOAC的最佳時(shí)機(jī)，有助于明確不同嚴(yán)重程度的缺血性卒中開始抗凝治療時(shí)機(jī)是否有差異。預(yù)期這些試驗(yàn)在2021年公布。

2 介紹

非瓣膜性AF導(dǎo)致的栓塞性卒中占缺血性卒中的13%～26%，這個(gè)比例隨年齡增加而上升。以前的觀察性研究（包括來自于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)照組的數(shù)據(jù)）顯示在沒有抗凝治療的情況下，AF相關(guān)缺血性卒中后第一個(gè)14 d內(nèi)早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)介于0.5%/d～1.3%/d之間。在一項(xiàng)Meta分析中，發(fā)現(xiàn)對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中AF亞組的患者，缺血性卒中發(fā)病48 h內(nèi)使用肝素治療并未降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，反而顯著增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。盡管尚缺乏VKA對(duì)急性缺血性卒中療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，但在許多國家，VKA仍被推薦為一線治療藥物。自從2010年以來，4種直接口服抗凝劑（阿哌沙班、達(dá)比加群、依度沙班和利伐沙班）被批準(zhǔn)用于非瓣膜性AF患者。Cochrane綜述和Meta分析發(fā)現(xiàn)這4種DOAC對(duì)缺血性卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的療效與VKA類似，但是顱內(nèi)出血僅為VKA的一半。但是，在比較DOAC和VKA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，沒有一項(xiàng)試驗(yàn)納入了近期（起病后前幾周）缺血性卒中患者（合并AF），推測是因?yàn)閾?dān)心出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)或其他顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于AF相關(guān)急性缺血性卒中患者，卒中后前幾天的早期缺血性卒中復(fù)發(fā)和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)是最高的?；啄ず图?xì)胞外基質(zhì)降解，微血管完整性喪失，會(huì)導(dǎo)致血腦屏障破壞和缺血腦組織出血轉(zhuǎn)化（從點(diǎn)狀出血到嚴(yán)重的腦實(shí)質(zhì)出血）。急性缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化（點(diǎn)狀出血或腦實(shí)質(zhì)出血）的風(fēng)險(xiǎn)大約為9%，這與大面積缺血損傷有關(guān)，腦實(shí)質(zhì)出血與較大面積心源性栓塞性損傷和急性再通治療有關(guān)。早期抗凝治療可能會(huì)促進(jìn)或引起腦實(shí)質(zhì)出血（雖然無證據(jù)支持），并導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。因此，很多醫(yī)師一般選擇延遲抗凝治療，雖然目前仍然不清楚出血轉(zhuǎn)化是否為病情惡化的獨(dú)立因素。在一項(xiàng)英國卒中醫(yī)師的在線調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，95%的醫(yī)師不知道何時(shí)開始口服抗凝治療（特別是DOAC）。在這篇綜述中，作者總結(jié)和批評(píng)性回顧了當(dāng)前指南和新發(fā)表的觀察性研究及小型隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)，并且概述了幾項(xiàng)正在進(jìn)行中的探討AF相關(guān)缺血性卒中后口服抗凝劑時(shí)機(jī)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3 指南

對(duì)于AF相關(guān)缺血性卒中后何時(shí)及如何開始口服抗凝治療，當(dāng)前指南的推薦意見是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，并且相互矛盾?013年ESC歐洲心律協(xié)會(huì)（European Heart Rhythm Association of the European Society of Cardiology，EHRA-ESC）認(rèn)為“大面積梗死（引起嚴(yán)重卒中癥狀）比小片梗死更容易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化”，因此推薦“1-3-6-12 d原則”。盡管時(shí)間點(diǎn)和卒中嚴(yán)重程度的定義僅基于專家意見，該原則還是被不同的協(xié)會(huì)（包括EHRA-ESC和ESO）及不同國家（如加拿大、澳大利亞、中東國家和北非國家）修訂后采用。2018年美國AHA《缺血性卒中早期管理指南》推薦發(fā)病后第4～14天之間開始口服抗凝治療。該項(xiàng)推薦意見是基于一項(xiàng)前瞻性觀察性研究（RAF研究）得出的。RAF研究共納入1029例連續(xù)的急性缺血性卒中患者，并且已知AF或新診斷為AF，僅93例（占抗凝治療患者的12.1%）采用DOAC治療。英國指南認(rèn)為對(duì)于致殘性缺血性卒中患者，口服抗凝治療至少應(yīng)該推遲到發(fā)病后14 d，并由臨床醫(yī)師根據(jù)情況判斷。德國指南認(rèn)為缺血性卒中14 d內(nèi)使用DOAC的有效性尚未被證實(shí)。僅ESC指南推薦中-重度缺血性卒中患者在開始抗凝治療前應(yīng)復(fù)查腦部影像，以評(píng)價(jià)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，但是并無證據(jù)支持這個(gè)推薦意見。大部分指南不推薦低分子肝素橋接治療（卒中后給予低分子肝素直到開始口服抗凝治療），不過英國指南推薦在開始抗凝治療前給予阿司匹林（300 mg/d）治療。所有指南的推薦水平都較低（如大部分為C級(jí)，專家意見），需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。僅ESO卒中指南和AHA/ASA卒中指南參考了觀察性研究數(shù)據(jù)（RAF研究）給出相應(yīng)的推薦意見。重要的是，沒有任何一個(gè)指南把VKA和DOAC區(qū)分開進(jìn)行推薦，但是這些藥物的藥效學(xué)差異很大。例如，初次服用VKA者INR超過2時(shí)需要2～4 d，但是初次服用DOAC第一天就能達(dá)到治療作用。

4 心房顫動(dòng)相關(guān)缺血性卒中的早期抗凝治療

觀察性研究和隨機(jī)試驗(yàn)中對(duì)照組的數(shù)據(jù)提示AF相關(guān)缺血性卒中前2周內(nèi)早期卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為0.5%/d～1.3%/d。在觀察性研究中，年齡、較大面積缺血損傷和心房擴(kuò)大是AF相關(guān)缺血性卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。盡管非常罕見，合并心房血栓患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高。同時(shí)，大面積梗死也是出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。臨床評(píng)分，如CHA2DS2VASc（能夠預(yù)測缺血事件發(fā)生）和HAS-BLED（能夠預(yù)測出血事件的發(fā)生）評(píng)分常用于判斷接受抗凝治療的AF患者發(fā)生缺血或出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這些評(píng)分并非為卒中急性期設(shè)計(jì)的，只具有一定的預(yù)測價(jià)值，并且其與缺血性卒中的部分危險(xiǎn)因素如高血壓、年齡、卒中病史是重疊的。實(shí)際上，卒中藥物治療最主要的挑戰(zhàn)是評(píng)估、區(qū)分和平衡缺血和出血性腦損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于合并A F的近期缺血性卒中患者，DOAC治療是一種有希望的治療策略，因?yàn)?DOAC能夠降低缺血事件，并且出血風(fēng)險(xiǎn)也低于VKA。然而，按照這些事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)判斷臨床凈獲益是有差異的，因?yàn)檫@些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)因治療時(shí)機(jī)不同而不同（早期治療能夠降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但是會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)）。另外，顱內(nèi)出血的死亡率和致殘率一般都高于復(fù)發(fā)性缺血性卒中，這也是需要考慮的一個(gè)重要方面。

以前的研究多采用肝素進(jìn)行早期抗凝，因?yàn)檫@些藥物比VK A的抗凝作用起效更加迅速，但是其并未降低早期卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，相反卻顯著增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。基于DOAC進(jìn)入臨床實(shí)踐不久后進(jìn)行的研究（如RAF研究，12.1%的患者使用了DOAC）或DOAC進(jìn)入臨床實(shí)踐之前的研究（如VISTA協(xié)作研究，無患者使用DOAC），認(rèn)為開始抗凝的最佳時(shí)間點(diǎn)介于卒中發(fā)病后第4～14天之間。然而，應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀這個(gè)結(jié)論，因?yàn)镽AF研究中使用了非單一的抗凝藥物，比如低分子肝素、華法林及非維生素K口服抗凝劑（non-vitamin-Koral anticoagulants，NOAC），并且評(píng)價(jià)NOAC早期抗凝獲益的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足。而且，在VISTA前瞻性隊(duì)列研究（共納入1644例合并AF的缺血性卒中患者）中，VKA早期抗凝治療（卒中后2～3 d）的復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)低于延遲抗凝治療（卒中后＞3 d）。

5 缺血性卒中或TIA早期DOAC治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

2項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討了早期DOAC的治療。在一項(xiàng)納入了195例輕型卒中患者[NIHSS評(píng)分中位值2（0～4）分]的試驗(yàn)中，對(duì)于輕型（定義為DWI梗死大?。海?/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)，＜1/2大腦前動(dòng)脈供血區(qū)，＜1/2大腦后動(dòng)脈供血區(qū)和小于一側(cè)小腦半球的一半）AF相關(guān)缺血性卒中患者，發(fā)病5 d內(nèi)給予利伐沙班的有效性和安全性與華法林相似。2組間主要終點(diǎn)（隨訪MR上新發(fā)缺血或出血灶）沒有差異（利伐沙班組發(fā)生率為49.5%，華法林組為54.5%，P=0.49）。并且，2組臨床結(jié)局（每組僅發(fā)生了1例臨床缺血性卒中，并且無癥狀性腦出血）也沒有差異，但是由于樣本量較小，該研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足，因此這個(gè)結(jié)果僅具有提示作用。DATAS Ⅱ試驗(yàn)納入了301例TIA或小卒中（NIHSS評(píng)分＜9分，DWI上病灶體積＜25 ml）且無AF的患者，發(fā)病72 h內(nèi)隨機(jī)給予阿司匹林或達(dá)比加群，共治療30 d。主要終點(diǎn)為5周時(shí)MRI上癥狀性腦實(shí)質(zhì)出血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組皆未發(fā)生主要終點(diǎn)事件（達(dá)比加群組無癥狀出血率為7.8%，阿司匹林組為3.5%）。然而，因?yàn)镈ATAS Ⅱ試驗(yàn)中的患者并未被診斷為AF，因此這些數(shù)據(jù)并不能為近期缺血性卒中和AF患者使用達(dá)比加群發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性卒中和出血轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)提供直接的證據(jù)。不過，這些小型試驗(yàn)為輕-中度缺血性卒中（NIHSS評(píng)分＜9分）患者早期使用利伐沙班或達(dá)比加群的安全性提供了一些數(shù)據(jù)支持。

6 前瞻性觀察性研究

幾項(xiàng)非隨機(jī)前瞻性觀察性研究探討了AF相關(guān)缺血性卒中早期給予DOAC抗凝治療的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)。3項(xiàng)研究納入了近期缺血性卒中和AF的患者，隨訪了至少3個(gè)月的臨床預(yù)后事件（例如復(fù)發(fā)性缺血性卒中和顱內(nèi)出血）。瑞士NOACISP研究納入了204例患者。日本SAMRUAI-NVAF 研究納入了1192例日本患者。國際（歐洲和亞洲）RAF-NOAC研究納入了1127例患者。在這些研究中服用DOAC患者的比例較大[NOACISP研究是155例（75%）；SAMRUAI-NVAF研究是475例（41%）；RAFNOAC研究是1127例（100%）]。納入這些研究中的老年患者主要是輕-中度卒中（NIHSS評(píng)分3～8分）患者，缺血性卒中發(fā)病后平均5 d開始服用DOAC治療。復(fù)發(fā)性缺血性卒中的年風(fēng)險(xiǎn)介于7.7%/年～8.5%/年之間。在NOACISP和SAMRUAI-NVAF試驗(yàn)中每年癥狀性顱內(nèi)出血的比例很低，分別為1.3%和0.9%；但是在RAF-NOAC研究中相當(dāng)高，為6.4%/年。在RAF-NOAC研究中大部分顱內(nèi)出血為缺血性卒中不足3 d內(nèi)使用抗凝治療的患者，這些出血與早期抗凝治療的關(guān)系尚不清楚，因?yàn)槌鲅蟛糠职l(fā)生在30 d后。2項(xiàng)研究報(bào)道了延遲DOAC治療會(huì)增加復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)：7 d前和7 d后給予DOAC的復(fù)發(fā)性缺血性卒中的比例分別為5.1%/年和9.3%/年（P=0.53）；3～14 d和14 d后給予DOAC的復(fù)發(fā)性缺血性卒中的比例分別為2.1%/年和9.1%/年（P=0.001）。

4項(xiàng)單中心觀察性研究報(bào)道了開始DOAC治療的時(shí)機(jī)及短期（如急性期出院前）臨床和影像學(xué)結(jié)局。所有這些研究皆發(fā)現(xiàn)，對(duì)于輕-中度卒中（NIHSS評(píng)分＜9分或＜8分）患者或小-中等大小梗死（小于受累動(dòng)脈的1/3供血區(qū)域）患者，早期（卒中后1～3 d）給予DOAC治療發(fā)生癥狀性或無癥狀顱內(nèi)出血或復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)都很低。早期DOAC治療的2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)僅少數(shù)非新發(fā)癥狀性顱內(nèi)出血的患者出現(xiàn)了腦梗死出血轉(zhuǎn)化后惡化（抗凝治療前1/15例和5/25例患者出現(xiàn)了出血轉(zhuǎn)化）。

所有這些觀察性研究的局限性包括：皆有選擇偏倚傾向（例如，低出血風(fēng)險(xiǎn)者更可能選擇早期治療，高出血風(fēng)險(xiǎn)者往往選擇延遲治療）；未采用標(biāo)準(zhǔn)化的方案啟動(dòng)DOAC治療（盡管大部分研究都是按照梗死大小和卒中嚴(yán)重性選擇抗凝治療的時(shí)機(jī)）；存在傾向于輕型卒中（NIHSS評(píng)分中位值3～8分）和小梗死（通常小于受累動(dòng)脈1/3供血域）的偏倚。然而，這些研究皆提示不同國家不同種族的輕型缺血性卒中患者采取早期DOAC治療的策略是安全的，發(fā)生顱內(nèi)出血的概率很低（包括出血轉(zhuǎn)化）。

7 展望

臨床的困惑及觀察性研究富有前景性的結(jié)論，促使開展進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證早期DOAC的作用。目前，正在進(jìn)行中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有4項(xiàng)，觀察比較AF相關(guān)缺血性卒中患者早期或延遲DOAC治療的優(yōu)劣。這4項(xiàng)研究分別為ELAN（瑞士）、OPTIMAS（英國）、TIMING（瑞典）和START（美國）實(shí)驗(yàn)，詳細(xì)內(nèi)容參見表1。這4項(xiàng)研究面臨的最大挑戰(zhàn)是納入足夠樣本量的患者以評(píng)價(jià)口服抗凝治療的不同時(shí)機(jī)發(fā)生相關(guān)不良事件的差異。4項(xiàng)研究的結(jié)局評(píng)價(jià)皆采用了復(fù)合主要終點(diǎn)指標(biāo)，比如缺血、出血事件及血管性死亡或全因死亡。采取復(fù)合終點(diǎn)（包括缺血和出血）將增加終點(diǎn)事件的數(shù)量（因此會(huì)提高統(tǒng)計(jì)學(xué)的效力），早期DOAC治療可能會(huì)對(duì)這些復(fù)合終點(diǎn)產(chǎn)生相反的作用（如降低復(fù)發(fā)性缺血事件，但是增加顱內(nèi)出血）。這些相反的作用會(huì)降低凈獲益，增加中性結(jié)果的可能性。然而，如果早期DOAC治療與延遲治療具有相同的安全性和有效性，臨床實(shí)踐中會(huì)更多地選擇早期治療，因?yàn)檫@對(duì)患者（如早期出院）、醫(yī)師（住院期間開始抗凝治療將提高患者用藥的依從性和持續(xù)性）和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)都更加有利。

這4 項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)也存在很大差異。OPTIMAS和TIMING試驗(yàn)將早期抗凝治療定義為急性缺血性卒中后≤4 d，未規(guī)定卒中的嚴(yán)重程度；ELAN試驗(yàn)根據(jù)卒中的嚴(yán)重程度（EHRA-ESC和ESO-KSU指南標(biāo)準(zhǔn)）制訂了DOAC治療的時(shí)機(jī)。START試驗(yàn)采用了反應(yīng)-適應(yīng)性隨機(jī)化設(shè)計(jì)，擬訂了4個(gè)預(yù)先定義的開始治療的時(shí)間間隔。這些試驗(yàn)共計(jì)劃納入9000例患者；這些試驗(yàn)都在進(jìn)行中，預(yù)期2021年公布結(jié)果。當(dāng)解釋和比較這些結(jié)果的時(shí)候，應(yīng)考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異（如早期DOAC治療的時(shí)機(jī)存在差異）。對(duì)這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，將為評(píng)價(jià)早期DOAC治療的安全性和有效性提供機(jī)會(huì)。

對(duì)于不適宜DOAC治療的患者，如嚴(yán)重腎臟損害、口服抗凝劑禁忌、嚴(yán)重癥狀性出血轉(zhuǎn)化如腦實(shí)質(zhì)血腫2型（圖1），何時(shí)選擇抗凝治療仍然是一個(gè)重要但仍未解決的問題。由于DOAC通過腎臟排泄（達(dá)比加群80%通過腎臟排泄，阿哌沙班為27%），因此腎臟損傷的患者用藥應(yīng)該謹(jǐn)慎。DOAC治療的出血風(fēng)險(xiǎn)比華法林更低，因此輕-中度腎損傷的患者是使用DOAC是可以耐受的（可適當(dāng)降低藥物劑量）。然而，RE-LY試驗(yàn)（達(dá)比加群）、ROCKET AF試驗(yàn)（利伐沙班）和ENGAGE AF-TIMI試驗(yàn)（依度沙班）排除了肌酐清除率低于30 mL/min的患者；ARISTOLE試驗(yàn)（阿哌沙班）排除了肌酐清除率低于25 mL/min的患者。因而，對(duì)于嚴(yán)重腎損傷或透析的患者，尚不清楚DOAC治療的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)應(yīng)該避免使用DOAC，而使用VKA代替，一直到將來的試驗(yàn)?zāi)芴峁┻M(jìn)一步的信息。不過，對(duì)于終末期腎病患者或正在進(jìn)行透析的患者，華法林治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益也不清楚，因?yàn)殡S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通常把這些患者排除在外。

表1 近期（正在進(jìn)行中）AF相關(guān)性缺血性卒中患者比較早期和延遲啟動(dòng)直接口服抗凝劑治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)總結(jié)

小劑量DOAC、VKA聯(lián)合抗血小板治療，或其他抗栓治療策略，對(duì)大面積梗死的作用也不清楚。對(duì)于口服抗凝劑禁忌的心源性缺血性卒中患者，左心耳封堵術(shù)或許是一項(xiàng)有前景的方法。即使在不久的將來，這些已計(jì)劃的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也不能回答這些問題，也沒有專家共識(shí)告訴我們?nèi)绾喂芾磉@些患者。將來的證據(jù)可能出現(xiàn)在觀察性研究中，但是在這期間，為患者制定治療決策時(shí)應(yīng)仔細(xì)衡量缺血性卒中和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

采用神經(jīng)影像指標(biāo)分層和區(qū)分將來缺血和出血的風(fēng)險(xiǎn)是以后研究的課題。在一項(xiàng)納入1490例在AF相關(guān)性缺血性卒中或TIA發(fā)生后不久接受抗凝治療患者的研究中，311例（21%）的患者基線發(fā)現(xiàn)腦微出血（MRI梯度回波序列T2*），分析顯示腦微出血與癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)（校正HR3.67，95%CI1.2～10.60，P=0.016）。這個(gè)結(jié)果支持如下假說：腦微出血是一種具有出血傾向動(dòng)脈病的神經(jīng)影像生物標(biāo)志物，與抗凝相關(guān)的顱內(nèi)出血有關(guān)。腦微出血可能與出血轉(zhuǎn)化有關(guān)，至于缺血性卒中后口服抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)，目前尚無研究來探討這個(gè)問題。皮層表面鐵質(zhì)沉積是腦淀粉樣血管病的征象，與顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，然而還尚未被研究過。心臟解剖學(xué)和功能方面的指標(biāo)（經(jīng)胸超聲或經(jīng)食道超聲）可能與復(fù)發(fā)性腦栓塞有關(guān)，這些問題值得研究探討，有助于選擇可以早期DOAC治療的患者。例如，左心房擴(kuò)大是缺血性卒中患者栓塞型卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素（即使無AF的證據(jù)）。已結(jié)束的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的亞組分析將有助于進(jìn)一步理解腦和心臟生物標(biāo)志物的作用，以指導(dǎo)口服抗凝治療。

圖1 啟動(dòng)直接口服抗凝劑的時(shí)機(jī)

8 結(jié)論

DOAC治療能夠有效地預(yù)防AF患者的缺血性卒中復(fù)發(fā)。然而，缺血性卒中后何時(shí)開始DOAC治療仍然不清楚。不同國家和協(xié)會(huì)的指南差異很大，并且這些指南都是基于專家共識(shí)而不是證據(jù)。觀察性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)許多卒中醫(yī)師開始DOAC治療的時(shí)間要早于大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)，盡管早期治療可能是有效的，安全性也是可以接受的，但是仍然需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。對(duì)于發(fā)病2～4 d的AF相關(guān)缺血性卒中患者，若沒有抗凝治療的禁忌，如果有可能應(yīng)納入到合適的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中（圖1）。如果這些患者無法納入到這些試驗(yàn)中，醫(yī)師應(yīng)該權(quán)衡早期DOAC治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并參考指南提供的建議。嚴(yán)重卒中和大面積梗死應(yīng)該延遲口服抗凝治療。開始口服抗凝治療之前進(jìn)行頭顱CT掃描有助于了解卒中的嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)化的情況。出血轉(zhuǎn)化者是否可以口服抗凝治療，以及如何抗凝治療，目前尚不清楚。

正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有助于澄清AF患者早期DOAC治療的安全性，以及是否能夠預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)，是否能夠縮短住院時(shí)間及提高抗凝治療的持續(xù)性。這些試驗(yàn)也將回答是否應(yīng)該根據(jù)梗死面積大小、卒中嚴(yán)重程度調(diào)整抗凝治療的時(shí)機(jī)，以降低出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。我們建議應(yīng)該盡可能把近期缺血性卒中合并AF的患者納入到這些研究中，以便回答這些臨床問題。

9 本文中研究縮寫（按照縮寫字母順序排列）

DATAS Ⅱ：達(dá)比加群治療急性TIA和小卒中研究Ⅱ

ELAN：AF相關(guān)缺血性卒中后患者早期vs延遲開始直接口服抗凝劑治療研究

NOACISP：缺血性卒中患者應(yīng)用新型口服抗凝劑研究

OPTIMAS：AF相關(guān)急性心源性缺血性卒中抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)研究

RAF：合并AF的急性缺血性卒中患者卒中早期復(fù)發(fā)和腦出血風(fēng)險(xiǎn)研究

RAF-NOAC：合并AF的急性缺血性卒中患者早期卒中復(fù)發(fā)和腦出血-非維生素K口服抗凝劑研究

SAMRUAI-NVAF：日本的緊急危險(xiǎn)因素評(píng)估及改進(jìn)的卒中急性期管理-非瓣膜性AF

START：AF患者缺血性卒中后啟動(dòng)抗凝治療的最佳延遲時(shí)間研究

TIMING：合并AF的急性缺血性卒中患者口服抗凝劑治療的時(shí)機(jī)研究

VISTA：虛擬國際卒中試驗(yàn)檔案

文獻(xiàn)出處：SEIFFGE D J，WERRING D J，PACIARONI M，et al.Timing of anticoagulation after recent ischaemic stroke in patients with atrial fibrillation[J].Lancet Neurol，2019，18（1）:117-126.