糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制及治療方法研究進(jìn)展

李婉嬌，李強(qiáng)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150086)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)大血管病變是繼發(fā)于DM動(dòng)脈粥樣硬化的心血管疾病。糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是指DM患者在沒(méi)有其他心臟危險(xiǎn)因素(如冠心病、高血壓和顯著的瓣膜病)的情況下存在異常的心臟結(jié)構(gòu)和表現(xiàn)。臨床上，DCM的特征在于舒張功能障礙，而射血分?jǐn)?shù)保持不變。Tate等[1]認(rèn)為DCM結(jié)構(gòu)改變的標(biāo)志是間質(zhì)和周圍血管纖維化以及左心室(left ventricle，)肥大。目前認(rèn)為DCM的病理生理機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎癥、代謝以及能量產(chǎn)生改變等[2]，但其潛在的致病機(jī)制仍不清楚。

1 DCM的臨床特征

DCM的特征在于對(duì)DM患者心臟舒張功能的早期損害，并伴隨心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡。LV肥厚是DCM的主要形態(tài)學(xué)改變，超聲心動(dòng)圖可示LV后壁和隔膜壁厚度增加。代謝功能障礙、高胰島素血癥、氧化應(yīng)激和炎癥是DM患者中LV質(zhì)量增加的主要原因。高血糖激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平增加。AngⅡ刺激心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞的增殖。血漿醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體過(guò)度表達(dá)，以及AngⅡ的活動(dòng)增加，可以加劇胰島素抵抗、高脂血癥和高血壓[3]。

心臟重塑發(fā)生在DCM進(jìn)展的幾個(gè)不同階段，DCM早期通常沒(méi)有癥狀。收縮功能障礙的發(fā)生率較低，僅在一小部分DCM晚期患者中發(fā)生[4]。超聲心動(dòng)圖和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)能提供詳細(xì)的有關(guān)心臟形態(tài)和功能的信息[5]。透射多普勒和組織多普勒成像均用于量化功能性心肌異常。正電子發(fā)射斷層掃描可用于評(píng)估心肌代謝異常，但由于成本、時(shí)間要求、專業(yè)知識(shí)水平等原因，現(xiàn)仍僅用于研究[4]。

2 DCM的發(fā)病機(jī)制

2.1 間質(zhì)及周圍血管纖維化

纖維化增加是膠原蛋白的異常沉積加上細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)蛋白結(jié)構(gòu)異常所致。促纖維化因子(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子)的表達(dá)上調(diào)，可導(dǎo)致ECM蛋白沉積異常。同時(shí)，ECM降解酶的活性降低亦可導(dǎo)致ECM積累。高血糖誘導(dǎo)晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycationend products，AGEs)形成，AGEs可增加ECM蛋白水解的抵抗力。也有研究表明，AGEs與心臟細(xì)胞膜上的AGEs受體結(jié)合，進(jìn)一步加劇促纖維化、增加氧化應(yīng)激介質(zhì)表達(dá)[6]。

2.2 能量代謝異常

在正常生理?xiàng)l件下，成人心臟可以使用各種基質(zhì)產(chǎn)生ATP，這種現(xiàn)象稱為“代謝底物靈活性”。盡管如此，游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)仍是成人心臟的首選能量底物[7]。但高血糖和胰島素抵抗可導(dǎo)致這種靈活性完全喪失。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4向肌纖維膜募集的減少降低了心肌細(xì)胞使用葡萄糖作為能量來(lái)源的能力。代謝靈活性的喪失和脂肪酸氧化的增加導(dǎo)致DM患者心臟基質(zhì)的使用率以及ATP的產(chǎn)生效率降低。因心肌細(xì)胞不具備儲(chǔ)存脂質(zhì)的能力，所以FFA的過(guò)量積累對(duì)心肌細(xì)胞有害。這說(shuō)明脂毒性是通過(guò)減少肌細(xì)胞生理自噬和增加細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)DCM發(fā)展的[8]。

2.3 氧化增加和炎癥

除脂毒性外，DCM的發(fā)病機(jī)制還包括氧化應(yīng)激和炎癥觸發(fā)的程序性細(xì)胞死亡。與非DM患者相比，DM患者的活組織中凋亡心肌細(xì)胞數(shù)量增加。DCM患者的特征可致幾種促炎細(xì)胞因子上調(diào)，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6和8、單核細(xì)胞趨化蛋白1，這些細(xì)胞因子會(huì)影響有助于心臟病理性重塑和氧化應(yīng)激的細(xì)胞群，包括心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[9]。

2.4 線粒體損傷

線粒體是糖、蛋白質(zhì)及脂肪的代謝中心，DCM代謝過(guò)程異常伴隨著氧化磷酸化途徑受損，并促進(jìn)線粒體活性氧類物質(zhì)(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生。線粒體解偶聯(lián)增加導(dǎo)致線粒體O2消耗增加，但此過(guò)程并不伴隨ATP合成比例增加，導(dǎo)致心臟能量效率進(jìn)一步降低，從而使心臟易受缺氧損害，發(fā)生功能障礙[10]。在DM患者的心肌組織中，代謝和氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔對(duì)Ca2+的敏感性增加，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞自噬和心臟壞死。

心磷脂是線粒體內(nèi)膜參與細(xì)胞凋亡的特征性物質(zhì)。有研究表明[10]，在心肌缺血的早期，不飽和心磷脂酰基物易受線粒體氧化應(yīng)激增加的影響，導(dǎo)致心磷脂氧化損傷，氧化心磷脂增多可造成線粒體傳遞鏈功能障礙，從而促使線粒體內(nèi)ROS增多，最終導(dǎo)致線粒體損傷、細(xì)胞損傷及組織病變。研究表明[11]，經(jīng)降糖藥物治療的小鼠，其心肌的心磷脂含量可恢復(fù)正常，從而推測(cè)線粒體心磷脂的含量及構(gòu)造改變可能與DCM的發(fā)病相關(guān)。

3 DCM的治療方法

3.1 降糖藥物

抗高血糖藥物通過(guò)有效減少微血管并發(fā)癥，預(yù)防腎功能衰竭、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)損傷，對(duì)DM的治療至關(guān)重要。目前使用的幾種藥物除可降低血糖外，還可以改善心臟狀況。但是，關(guān)于這些藥物發(fā)揮作用的機(jī)制仍需深入研究。

3.1.1 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑 多種試驗(yàn)表明，胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑不僅可以降低血糖，對(duì)于降低心血管疾病危險(xiǎn)因素亦有很好的作用，可顯著降低DM患者全因死亡率[12]。LEADER研究結(jié)果表明[13]，同使用安慰劑相比，利拉魯肽顯著降低了DM患者發(fā)生心血管事件和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。ELIXA研究顯示[14]，利司那肽不增加2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者心血管事件的發(fā)生率。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)指南將利拉魯肽列為可降低T2DM患者主要心血管不良事件和(或)心血管死亡率的降糖藥物。但許多臨床試驗(yàn)亦表明，GLP-1受體激動(dòng)劑治療心室功能受損方面未見(jiàn)明顯有益效果[15]。

3.1.2 二肽基肽酶4抑制劑 二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑不僅可以調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，還可調(diào)節(jié)炎癥、血管功能、細(xì)胞歸巢和生存。人體功能障礙和心力衰竭(heart failure，HF)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻鱗16]，DPP系統(tǒng)與心血管健康之間存在直接聯(lián)系。然而另有研究表明[17]，使用DPP-4抑制劑并未減少DM相關(guān)心血管疾病住院率。推測(cè)DPP-4抑制劑可能對(duì)不同人群具有不同效果，目前尚不能確定對(duì)DPP-4抑制劑有效的非特異性群體。TECOS研究[18]、EXAMINE研究[19]和SAVOR研究[20]顯示，DPP-4抑制劑降糖療效確切，且具有良好的心血管安全性。

3.1.3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 EMPA-REG OUTCOME研究[21]和CANVAS研究[22]分別顯示，恩格列凈和坎格列凈可降低T2DM患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。其可能機(jī)制包括：葡萄糖降低效應(yīng)、體質(zhì)量減輕、血壓降低、血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、直接血管效應(yīng)、滲透性利尿和尿鈉排泄等[23]。此外，有研究表明鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)可通過(guò)調(diào)節(jié)心肌能量來(lái)調(diào)控新陳代謝[24]。但是，SGLT-2抑制劑對(duì)心肌代謝的影響目前尚不清楚[25]。

3.2 基因治療

E3泛素連接酶在心臟的特異性過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致胰島素受體和胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)蛋白酶降解，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。研究表明，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(neuregulin-1，NRG-1)通過(guò)增加蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK1/2)活性以及降低蛋白激酶Cα(protein kinase C alpha，PKCα)活性，拯救DM小鼠心臟中基于肌動(dòng)蛋白的心肌細(xì)胞硬化，這逆轉(zhuǎn)了與DM相關(guān)的肌聯(lián)蛋白(titin)磷酸化，減弱了DM患者的線粒體功能障礙[26]。99%的線粒體蛋白質(zhì)在細(xì)胞核中編碼，通過(guò)由線粒體熱休克蛋白70(mitochondrial heat shock proteins 70，mtHsp70)等組成的復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞器。DM與mtHsp70蛋白質(zhì)的下調(diào)相關(guān)。令人驚喜的是，mtHsp70的過(guò)度表達(dá)能夠減弱線粒體功能障礙從而恢復(fù)心臟功能[27]。

3.3 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是DM患者心臟發(fā)病機(jī)制中的主要原因之一。許多研究都評(píng)估了減少ROS積累的方法。有研究表明，蘿卜硫素可使DM小鼠小動(dòng)脈中ROS產(chǎn)生減少，并減輕由高脂肪飲食引起的心臟重塑和功能障礙[28]。長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在研究探索輔酶Q10在減少氧化應(yīng)激和心臟病理性重塑方面的功效，研究表明，補(bǔ)充輔酶Q10可減少T1DM和T2DM小鼠心臟的炎癥、纖維化和肥大[29]。

3.4 基因表達(dá)調(diào)節(jié)

DCM患者的miRNA表達(dá)會(huì)發(fā)生變化。miRNA可以調(diào)節(jié)高血糖、高胰島素血癥、氧化應(yīng)激和炎癥等病理?yè)p傷的反應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)血糖水平正常時(shí)，與DCM相關(guān)的miRNA仍可發(fā)生改變[30]。MicroRNA-1(miR-1)是心臟中表達(dá)最多的miRNA，并且從DCM的早期到晚期不斷增加。miR-1負(fù)性調(diào)節(jié)了Pim-1原癌基因和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因，這兩種基因具有抗細(xì)胞凋亡和保護(hù)心臟的作用。研究表明，miR-30c和miR-181a在暴露于高葡萄糖的心肌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，減弱了p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和肥大[31]。高血糖可降低心臟內(nèi)皮細(xì)胞中miR-146a的表達(dá)。miR-146a的內(nèi)皮特異性過(guò)表達(dá)減弱了DCM的病理性重塑及炎癥反應(yīng)[32]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一類新的RNA，其不編碼蛋白質(zhì)，是基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子。在DCM模型中，lncRNA-心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄物(myocardial infarction associated transcript，MIAT)的表達(dá)上調(diào)，當(dāng)其被擊倒時(shí)，心臟功能會(huì)有所改善[33]。

4 總結(jié)

DM是全球醫(yī)療保健系統(tǒng)最大的負(fù)擔(dān)之一，同時(shí)也是心血管疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)之一。盡管高血糖和胰島素抵抗是DCM的關(guān)鍵因素，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前對(duì)DCM尚缺乏特異性治療，僅在晚期疾病階段使用標(biāo)準(zhǔn)的姑息性心力衰竭干預(yù)，所以對(duì)于其病理生理機(jī)制的精確理解至關(guān)重要。已發(fā)現(xiàn)的幾種降糖藥物對(duì)心肌組織有直接影響。新的治療方法，包括基因療法和非編碼RNA療法，在試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械难芯拷Y(jié)果令人鼓舞，但仍需進(jìn)一步研究和臨床實(shí)踐加以證實(shí)。