度洛西汀與西酞普蘭治療慢性心力衰竭伴抑郁焦慮的比較研究

紀(jì)翠鋒，楊喜山，董平栓

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，洛陽 471003)

2014年美國心臟協(xié)會發(fā)表科學(xué)聲明，將抑郁癥列為與高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖同等地位的心臟病危險因素[1]。最新調(diào)查顯示在中國有2.9億心血管病患者，而心力衰竭(簡稱心衰)患者達(dá)450 萬[2]。有研究顯示抑郁焦慮障礙的發(fā)病率在慢性心衰患者中達(dá)40.1%，且與心功能級別呈正相關(guān)[3]。西酞普蘭等五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類藥物是當(dāng)今治療抑郁焦慮障礙的一線用藥，2014年的中國專家共識指出，SSRI類藥物可安全用于心血管疾病患者[4]。度洛西汀是一種去甲腎上腺素能和5-羥色胺能(SNRI)雙遞質(zhì)抗抑郁藥，其對抑郁焦慮有較好的治療效果，但該藥在心血管疾病伴抑郁焦慮患者中的研究較少，本研究旨在探討度洛西汀在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)合并抑郁焦慮患者中的療效和安全性，為其臨床推廣應(yīng)用提供新的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2018年4月在我院心血管內(nèi)科住院治療的CHF合并抑郁焦慮患者,共入選65例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組34例和對照組31例，研究組脫落2例，退出1例，失訪2例；對照組脫落1例，失訪2例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHF的診斷依據(jù)《臨床心臟病學(xué)》和美國心臟病協(xié)會(American Heart Association,AHA)標(biāo)準(zhǔn)，紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅱ級及以上；(2)綜合醫(yī)院健康問卷抑郁量表-9(patient health questionnaire,PHQ-9)和廣泛性焦慮障礙量表-7(general anxiety disorder-7,GAD-7)評分均≥10分，并符合中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)CCMD-3，抑郁焦慮狀態(tài)持續(xù)≥2周[4]；(3)小學(xué)以上文化程度，年齡>50周歲；(4)目前未服用精神科藥物；(5)肝腎功能無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)各類腦器質(zhì)性病變及其他神經(jīng)系統(tǒng)病變；(2)近1個月內(nèi)出現(xiàn)急性心肌梗死、心源性休克、惡性心律失常等；(3)甲狀腺功能減低及合并嚴(yán)重感染性疾?。?4)服用諾欣妥[沙庫巴曲纈沙坦鈉片，該藥為治療心衰的新型藥物，我院心衰患者使用尚少，因影響血清B型利鈉肽原(B-type natriuretic peptide,BNP)的含量，本研究的患者均未服用此藥]。

研究方案通過我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 測量工具 (1)一般資料：包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史，并在用藥前后各查一次肝腎功能、心電圖，以評價藥物應(yīng)用的安全性。(2)PHQ-9量表：由9個條目組成，每個條目按0～3評分，共27分，5～9分為輕度抑郁，10～14分為中度抑郁，15～27分為重度抑郁。(3)GAD-7量表：由7個條目組成，每個條目按0～3評分，共21分，5～9分為輕度焦慮，10～14分為中度焦慮，15～21分為重度焦慮。

1.2.2 治療方法 研究組在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用度洛西汀(國藥準(zhǔn)字H20130056，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)，起始劑量 20 mg/d，早餐后服，3 d后增至40 mg/d，6 d以后增至60 mg/d，總療程為8周，平均劑量為(55.23±6.75)mg/d；對照組在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用西酞普蘭(國藥準(zhǔn)字H20041200，四川珍珠制藥有限公司)，起始劑量10 mg/d，早餐后服，1周后增至20 mg/d，個別效果差的患者可增至40 mg(注：年齡>65歲或者肝功能異常的患者最大劑量為20 mg)，總療程為8周，平均劑量為(20.97±3.11)mg/d。

1.2.3 觀察指標(biāo) 療效指標(biāo)：PHQ-9、GAD-7、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室短軸縮短率(left ventricular shortening fraction,LVFS)、6 min步行距離(6-minute walking distance,6MWD)、BNP及NYHA分級；安全性指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(glutamicoxalacetic transaminase,AST)、肌酐(crea-tinine,Cr)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、心率(heart rate,HR)、校正QT(corrected QT,QTc)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量的方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者的臨床基線資料比較

2組患者的年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙史、飲酒史等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者PHQ-9和GAD-7評分比較

組內(nèi)比較，各組治療后PHQ-9和GAD-7各時點(diǎn)評分存在差異(P<0.01)，且隨著時間的延長，均呈下降趨勢；組間對比，2組治療后PHQ-9和GAD-7各時點(diǎn)評分變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，研究組的PHQ-9和GAD-7評分下降的幅度大于對照組(表2,3)。

2.3 2組患者LVEF、LVFS、6MWD、BNP指標(biāo)的比較

治療后2組患者的LVEF、LVFS、6MWD、BNP指標(biāo)比較均無顯著差異(P>0.05)；組內(nèi)對比，各組的LVEF、LVFS治療前后比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而BNP、6WMD治療前后對比，均有改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，度洛西汀對心功能影響與西酞普蘭基本相同(表4)。

2.4 2組患者治療后心功能分級改善情況

心功能NYHA分級，以改善Ⅱ級或以上為顯效，改善Ⅰ級為有效，臨床心功能癥狀無改善為無效，以顯效和有效合計(jì)為有效。2組患者心功能NYHA分級較治療前均明顯改善，改善的有效率比較無明顯差異(P>0.05；表5)。

表1 2組患者基線資料比較

表2 2組患者各時點(diǎn)PHQ-9評分比較

F(inter-group)=7.91,P=0.007;F(intra-group)=45.09,P<0.001.

表3 2組患者各時點(diǎn)GAD-7評分比較

F(inter-group)=6.79,P=0.011;F(intra-group)=48.94,P<0.001.

表4 2組患者治療前后的LVEF、LVFS、BNP、6MWD比較

LVEF: left ventricular ejection fraction; LVFS: left ventricular shortening fraction; BNP: B-type natriuretic peptide; 6MWD: 6-minute walking distance. Compared with pre-treatment,*P<0.01.

表5 2組患者治療后心功能分級改善情況比較

2.5 耐受性和安全性觀察

研究組服藥后出現(xiàn)乏力1例，皮疹1例，出汗1例；對照組出現(xiàn)1例頭暈、1例失眠。2組心臟不良事件觀察，研究組出現(xiàn)2例心絞痛、2例心律失常；對照組出現(xiàn)1例心絞痛、2例心律失常，2組心臟不良事件發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。各組患者治療前后肝腎功能、血壓、心率、QTc等安全性指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05；表6)。

表6 2組患者治療前后安全性指標(biāo)比較

GroupnPre-treatmentPost-treatmenttP valueStudy29 ALT35.0±11.937.4±12.4-0.8170.420 AST35.6±12.638.1±9.3-0.9850.332 Cr102.3±25.899.2±23.8-0.6110.545 SBP133.5±8.4135.8±11.4-1.1280.267 DBP75.4±9.676.3±10.7-0.6620.513 HR70.7±7.773.1±5.4-1.5200.138 QTc380.9±13.6376.8±15.61.4470.157Control28 ALT36.6±9.337.9±9.7-0.5530.584 AST34.9±9.637.1±11.2-0.8620.396 Cr94.2±22.696.6±22.6-0.4120.683 SBP133.7±8.6134.9±11.9-0.6260.536 DBP75.0±7.776.1±8.9-0.7680.448 HR69.8±6.571.2±5.3-1.0200.315 QTc381.7±13.0378.5±20.40.7480.460

ALT: alanine aminotransferase; AST: glutamicoxalacetic transaminase; Cr: creatinine; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; QTc: corrected QT.

3 討 論

CHF是各種心臟病發(fā)展的終末階段，而抑郁焦慮作為心衰的常見合并癥，是心衰預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[5]。國外多項(xiàng)研究證實(shí)，心衰的患病率和死亡率可因抑郁焦慮而明顯增加[6,7]。

目前認(rèn)為心衰與抑郁焦慮的關(guān)系是雙向的，二者可能存在共同的病理生理機(jī)制，如：自主神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡、免疫系統(tǒng)過度激活、心率變異性降低、血液高凝狀態(tài)、遺傳因素等相互作用[8]。因此，要及時識別心衰合并抑郁焦慮的患者，給予抗抑郁焦慮治療。本研究結(jié)果顯示：組內(nèi)比較，各組治療后PHQ-9和GAD-7各時點(diǎn)評分存在差異(P<0.01)，且隨著時間的延長，均呈下降趨勢；組間對比，兩組治療后PHQ-9和GAD-7各時點(diǎn)評分變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，研究組的PHQ-9和GAD-7評分下降的幅度大于對照組。度洛西汀起效速率及療效優(yōu)于西酞普蘭，可能與度洛西汀對5-羥色胺和去甲腎上腺素的雙重抑制作用有關(guān)，本研究與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[9,10]。

心衰患者血液循環(huán)中的炎性細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、2、6及腫瘤壞死因子-α水平升高，且與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并在心室重塑中起重要作用[11]。而有研究顯示[12]：抑郁患者血清中IL-6和腫瘤壞死因子-α水平均高于正常人，在應(yīng)用度洛西汀治療后，其血清濃度明顯下降。另有研究報道抑郁焦慮患者血清中BNP水平較正常人高，可能與性激素失衡及下丘腦功能障礙導(dǎo)致BNP釋放增加有關(guān)[13]。由此，度洛西汀可以通過調(diào)節(jié)免疫因子改善心衰患者的心功能，并在緩解抑郁焦慮的同時調(diào)節(jié)體內(nèi)BNP水平。本研究各組的BNP、6WMD及心功能分級治療前后對比，均有改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，度洛西汀對心功能影響與西酞普蘭基本相同。

2004年度洛西汀獲歐盟和美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于糖尿病周圍神經(jīng)病性疼痛和壓力性尿失禁[14]。近年來，度洛西汀在骨關(guān)節(jié)炎痛[15]、神經(jīng)病理性疼痛[16]、腸易激綜合征[17]等疾病方面的研究也較多，且均有較好的療效。隨著社會老齡化的加快，多種疾病并存的患者日趨增加，度洛西汀從起初作為一種抗抑郁藥物，到當(dāng)前可在多種軀體性疼痛的疾病上起到良好的效果，較西酞普蘭(SSRI)類藥物應(yīng)用范圍廣泛得多，符合當(dāng)前社會發(fā)展的需要，使臨床醫(yī)師在面對基礎(chǔ)疾病多及病情復(fù)雜的患者時有更多的選擇空間。

本研究為單中心、小樣本研究，隨訪時間不夠長，因此未能對患者的遠(yuǎn)期安全終點(diǎn)進(jìn)行評估，仍有待于進(jìn)一步增加樣本量及延長隨訪時間，進(jìn)行更深入的研究，獲得更多的臨床證據(jù)支持。