多模態(tài)磁共振成像評(píng)估急性缺血性卒中缺血半暗帶的研究進(jìn)展

何浩然，俎中良，劉勇

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的缺血半暗帶（ischemic penumbra，IP）一直是急性血管內(nèi)介入治療中影像評(píng)估關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)問題[1]。1977年，IP的概念最早由J Astrup等[2]提出，指的是圍繞梗死中心的周圍缺血性腦組織。隨著腦缺血演變模型的提出，國(guó)外學(xué)者將腦缺血區(qū)域劃分為4個(gè)區(qū)，從內(nèi)至外分別是梗死核心、彌散異常區(qū)、灌注異常區(qū)和良性水腫組織，模型中彌散-灌注錯(cuò)配區(qū)域被認(rèn)為是IP，但目前研究認(rèn)為此定義已經(jīng)不夠準(zhǔn)確[3]。目前，臨床認(rèn)為AIS發(fā)生時(shí)因血管狹窄或閉塞導(dǎo)致血流灌注降低，腦細(xì)胞可在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生壞死，即形成梗死核心區(qū)，其周圍呈低灌注狀態(tài)的腦組織即為IP。開通閉塞血管使IP得到及時(shí)再灌注，可使其免于梗死，但若血管持續(xù)閉塞，IP則進(jìn)展為梗死核心區(qū)[4-5]。隨著缺血性卒中影像學(xué)評(píng)估后血管內(nèi)治療3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）研究、DWI與CTP評(píng)估臨床不匹配醒后與晚發(fā)型卒中Trevo支架神經(jīng)介入治療研究（DWI or CTP Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo，DAWN）等幾項(xiàng)大型AIS血管內(nèi)治療臨床研究結(jié)果的公布，對(duì)于準(zhǔn)確、快速識(shí)別IP以輔助臨床決策AIS患者治療的要求也越來越高[6-7]。

近年來，隨著功能磁共振成像、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像及磁共振指紋打印技術(shù)等多模態(tài)MRI技術(shù)的興起，MRI在大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成研究、大腦功能研究、體內(nèi)代謝物質(zhì)探測(cè)、精確識(shí)別各器官組織信號(hào)等臨床研究領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[8]。

多模態(tài)MRI技術(shù)擁有無電離輻射、成像策略多元化、獲得信息豐富、選擇性強(qiáng)及定量分析的優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也存在設(shè)備昂貴、成像時(shí)間較長(zhǎng)等不足。本研究就多模態(tài)MRI在IP識(shí)別中的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述，為臨床提供參考。

1 缺血半暗帶評(píng)估在急性缺血性卒中治療決策中的意義

由于治療時(shí)間窗在AIS治療決策中起決定性作用，影像評(píng)估的快速與準(zhǔn)確就顯得特別重要。非增強(qiáng)CT一直是AIS治療決策中的“標(biāo)配”，可快速排除腦出血，是溶栓或取栓治療前最為重要的影像診斷依據(jù)。MRI技術(shù)由于掃描時(shí)間長(zhǎng)，技術(shù)條件限制多，在AIS治療決策的影像評(píng)估中并不受到青睞。臨床實(shí)踐中由于時(shí)間窗的限制，大部分AIS患者無法接受溶栓或取栓等治療，而且即便接受這些有效治療的患者仍有很大比例預(yù)后不良，這使得AIS治療決策中的影像評(píng)估得到重視。AIS治療決策中的影像評(píng)估主要關(guān)注的問題包括：①排除腦出血患者；②評(píng)估患者頭頸部大血管開通情況；③準(zhǔn)確評(píng)估患者IP體積；④評(píng)估患者腦血管側(cè)支循環(huán)狀態(tài)；⑤評(píng)估梗死核心體積；⑥評(píng)估患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。其中，準(zhǔn)確評(píng)估IP體積對(duì)臨床治療決策的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估和預(yù)后判斷有重要作用[9]。

IP是指AIS梗死核心區(qū)域周邊可能發(fā)展為腦梗死，但如果及時(shí)恢復(fù)血流灌注功能即可恢復(fù)的腦缺血區(qū)域，在腦血流量（cerebral blood flow，CBF）下降到10～20 mL/min（正常CBF的20%～40%）時(shí)，IP區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞處于電衰竭（electrical failure）和膜衰竭（membrane failure）之間，即其電活動(dòng)停止、功能喪失，但膜結(jié)構(gòu)完整。一般認(rèn)為CBF低于10 mL/min時(shí)，即便腦組織恢復(fù)血流灌注，其缺血性壞死也不可逆轉(zhuǎn)[2]。AIS缺血腦組織存在IP也是各種血流再灌注治療措施可能有效的病理生理基礎(chǔ)，因此快速準(zhǔn)確地評(píng)估IP體積對(duì)臨床決策有較大的指導(dǎo)作用。

2 多模態(tài)磁共振成像評(píng)估缺血半暗帶

許多臨床實(shí)驗(yàn)和實(shí)踐都嘗試?yán)酶鞣N影像技術(shù)來識(shí)別IP，為臨床治療決策提供幫助，比如利用正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）技術(shù)測(cè)定氧攝取分?jǐn)?shù)和CBF，進(jìn)而計(jì)算出腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）。Jean-Claude Baron等[10]認(rèn)為IP是氧攝取分?jǐn)?shù)升高、CBF下降而CMRO2保持不變的區(qū)域。有研究者認(rèn)為CTP提供的CBF、平均通過時(shí)間（mean transit time，MTT）也可以判斷IP的體積，但此尚缺乏共識(shí)[11]。目前，相關(guān)研究均存在不能以足夠的病理生理學(xué)參數(shù)來證實(shí)各方法判斷IP體積的依據(jù)。盡管如此，MRI技術(shù)的快速發(fā)展和進(jìn)步仍可以提供從大體解剖水平到細(xì)胞分子水平的豐富生理參數(shù)，這為IP的評(píng)估提供了CT和PET無法代替的技術(shù)優(yōu)勢(shì)[3]。多模態(tài)MRI技術(shù)的高靈敏度、空間定位準(zhǔn)確和無電離輻射也顯示出將來其在IP的臨床應(yīng)用中應(yīng)該有美好前景。

過去20多年，采用PWI確定IP的外界即腦缺血邊界，DWI確定IP的內(nèi)界即梗死核心區(qū)，就是所謂的PWI/DWI錯(cuò)配方法評(píng)估IP體積一度被廣泛接受并在臨床中得以應(yīng)用[12]。研究表明，早期血管再通可使部分存在可逆性、小到中等大小DWI病灶的患者有更好的臨床結(jié)局，然而無論血管是否再通，以大的DWI病灶來預(yù)測(cè)血管再通治療的效果仍不佳[13]?；夭ㄆ矫娉上袢芩ㄔu(píng)價(jià)試驗(yàn)（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）分析發(fā)現(xiàn)，DWI病灶＞25 mL的患者并沒有從靜脈rt-PA治療中得到太大的獲益，該試驗(yàn)顯示，DWI可以預(yù)測(cè)不可逆轉(zhuǎn)的損害，評(píng)估梗死核心體積，且其體積與NIHSS和mRS評(píng)分相關(guān)，梗死體積越大，相應(yīng)的NIHSS評(píng)分與mRS評(píng)分也將越高[14]。DEFUSE 2及EPITHET試驗(yàn)證實(shí)，癥狀發(fā)生3～6 h且存在PWI/DWI錯(cuò)配的缺血性卒中患者更有機(jī)會(huì)從早期溶栓中獲益，而沒有PWI/DWI錯(cuò)配的患者則不能從溶栓治療中獲益[15]。最近發(fā)表的DEFUSE 3研究通過CTP或DWI/PWI錯(cuò)配方法來篩選具有有利影像學(xué)特征的前循環(huán)大血管近端閉塞患者，在發(fā)病后6～16 h進(jìn)行血管內(nèi)治療后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于近端大腦中動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的患者，通過CTP或DWI/PWI錯(cuò)配方法篩選出存在缺血但尚未完全梗死組織區(qū)域的患者，在發(fā)病后6～16 h進(jìn)行血管內(nèi)治療和內(nèi)科管理，比單獨(dú)的內(nèi)科管理有更為良好的功能結(jié)局（90 d mRS評(píng)分OR2.77，90 d mRS 0～2分 45%vs17%）與更低的病死率（14%vs26%）[6]。最近，DAWN研究顯示，通過CTP與DWI篩選出的具有臨床影像學(xué)錯(cuò)配的前循環(huán)大血管閉塞的患者在發(fā)病后6～24 h進(jìn)行血管內(nèi)治療和內(nèi)科管理，比起單獨(dú)的內(nèi)科管理，患者殘疾率有顯著降低（90 d mRS 0～2分OR2.1，95%CI1.20～3.12）[7]。荷蘭急性缺血性卒中多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR RESCUE）通過CT與MRI檢查評(píng)估患者IP體積，并研究IP體積與血管內(nèi)治療預(yù)后的關(guān)系后認(rèn)為，IP成像明確的AIS患者在血管內(nèi)治療上不一定能獲益[16]。另有研究并未采用DWI/PWI錯(cuò)配方法對(duì)患者進(jìn)行篩選，如MR CLEAN研究是通過基于平掃CT的Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分來評(píng)估患者的梗死體積，結(jié)果顯示，對(duì)于癥狀發(fā)生6 h內(nèi)的前循環(huán)大血管近端閉塞患者，血管內(nèi)治療是有效（90 d mRS 0～2分OR2.16，95%CI1.39～3.38）且安全的[17]。Sol it ai re支架血管內(nèi)介入治療（Solitaire with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）試驗(yàn)中，患者在血管治療后采用CTP、PWI等多模態(tài)影像學(xué)方法進(jìn)行評(píng)估后顯示，在癥狀發(fā)生6 h以內(nèi)的已行靜脈rt-PA溶栓的AIS患者若存在前循環(huán)大血管近端閉塞，行血管內(nèi)治療可以改善患者90 d預(yù)后（90 d mRS 0～2分比例為60%vs35%）[18]。Laurence Legrand等[19]的研究顯示，通過液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列血管高密度影與DWI錯(cuò)配可以快速識(shí)別出可在血管再通治療中獲益的患者（OR16.2，95%CI5.7～46.5，P＜0.0001）。

PWI/DWI錯(cuò)配方法判斷IP也存在較大的爭(zhēng)議，主要原因在于DWI異常區(qū)并不代表不可逆損害，可能存在可逆性DWI腦梗死；另外，PWI異常區(qū)也不完全代表缺血腦組織會(huì)進(jìn)展為梗死，一部分“良性腦缺血區(qū)”雖然在PWI中提示異常，但并不會(huì)發(fā)展為腦梗死。即便采用MRI的其他參數(shù)，包括定量腦血容量、CBF、達(dá)峰時(shí)間和MTT來評(píng)估IP體積，也存在缺乏準(zhǔn)確性和標(biāo)準(zhǔn)化的問題，因?yàn)檫@些指標(biāo)的獲得都需要?jiǎng)用}輸入函數(shù)（arterial input function，AIF），而AIF并不能從閉塞的血管中獲得，只能從鄰近或?qū)?cè)正常腦組織中獲??；磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）和MRS也被嘗試用于IP的評(píng)估，但均未顯示出其更優(yōu)于PWI/DWI空間錯(cuò)配的方法[3]。

3 酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像在缺血半暗帶評(píng)估中的應(yīng)用

近年逐漸發(fā)展起來的MRI酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像（amide proton transfer，APT）技術(shù)在探索AIS患者的IP方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。IP的病理生理變化不僅是血流速度、容量等參數(shù)的改變，更主要是缺血缺氧組織的病理變化，包括局部酸堿度（pH）和乳酸含量的變化。APT是化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（chemical exchange saturation transfer，CEST）技術(shù)的一個(gè)重要分支，通過探測(cè)游離蛋白質(zhì)及多肽鏈上的酰胺質(zhì)子與水質(zhì)子的交換速率來評(píng)估細(xì)胞內(nèi)pH的變化，進(jìn)而評(píng)估缺血區(qū)域腦組織的代謝情況和梗死進(jìn)展趨勢(shì)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)通過這一方法結(jié)合PWI和DWI可以精確判斷IP范圍[20-25]。Zhang Xiao-Yong等[22]在大腦中動(dòng)脈閉塞模型大鼠腦梗死區(qū)域檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，腦梗死后0.5～1 h，梗死區(qū)域一種名為核奧弗豪澤效應(yīng)（nuclear overhauser enhancement，NOE）的信號(hào)與對(duì)側(cè)正常腦組織相比有明顯變化，可幫助評(píng)估IP體積。Phillip Zhe Sun等[23]利用APT技術(shù)在大腦中動(dòng)脈閉塞模型大鼠中獲得了pH加權(quán)成像（pH-weighted imaging，pHWI），發(fā)現(xiàn)在大腦中動(dòng)脈閉塞3.5 h后，pHWI所顯示的梗死區(qū)域介于DWI和PWI異常區(qū)域之間，而24 h后T2信號(hào)提示的梗死區(qū)域小于PWI異常區(qū)域（只為其65%～90%），但明顯大于DWI異常區(qū)域，與pHWI異常面積比較接近，因此推測(cè)IP的外部界限可能是DWI正常而pH降低的區(qū)域，而pHWI正常PWI異常區(qū)域可能為良性缺血區(qū)。另外，Kejia Cai等[24]發(fā)現(xiàn)胺質(zhì)子與谷氨酸的CEST效應(yīng)（GluCEST）可用于檢測(cè)AIS腦組織的pH變化，在大腦中動(dòng)脈閉塞模型大鼠中，梗死腦組織與對(duì)側(cè)正常腦組織相比，GluCEST效應(yīng)提高了100%。Tao Jin等[25]發(fā)現(xiàn)胺質(zhì)子CEST效應(yīng)與胍基的CEST效應(yīng)可以進(jìn)一步提高pH測(cè)量的精確性，并給這種新的MRI方法命名為pHenh，在大腦中動(dòng)脈閉塞模型大鼠中，相對(duì)于常規(guī)磁化傳遞非對(duì)稱分析（magnetization transfer ratio asymmetry，MTRasym）方法，pHenh在缺血核心與對(duì)側(cè)正常腦組織的CEST效應(yīng)對(duì)比中有更高的敏感度。這些研究結(jié)果為準(zhǔn)確評(píng)估IP體積提供了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

目前，APT的臨床應(yīng)用研究只有少數(shù)報(bào)道，但已顯示與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論的一致性，初步證實(shí)了APT具有評(píng)估IP體積的良好前景[26-29]。傳統(tǒng)的定量APT使用的是MTRasym方法，這種方法雖然可以獲得pHWI，但卻受到磁化傳遞對(duì)比（magnetization transfer contras，MTC）、直接飽和等多因素的干擾。因此，最近開始有利用不同種類的APT定量方法來提高成像精確性的文獻(xiàn)報(bào)道。例如，Y K Tee等[26]評(píng)估了2例健康志愿者和6例發(fā)病＜6 h的超急性期缺血性卒中患者（中位數(shù)成像時(shí)間2 h 59 min），采用一種更為精確的方法計(jì)算APT，結(jié)果顯示腦梗死中心pH值明顯低于對(duì)側(cè)正常腦組織pH值[（6.94±0.14）vs（7.11±0.13），P＜0.001）。Anna Tietze等[27]用APT評(píng)估了5例健康志愿者和10例癥狀發(fā)生＜24 h的AIS患者，并用洛倫茲（Lorentzian）分析法來分析，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)域APT值與健康志愿者腦白質(zhì)區(qū)域APT值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[（0.048±0.003）vs（0.045±0.006），P＞0.05]，但患者缺血區(qū)域APT值相對(duì)于對(duì)側(cè)正常白質(zhì)區(qū)域降低。George W.J.Harston等[28]對(duì)12例發(fā)?。?2 h的AIS患者進(jìn)行了APT檢查，發(fā)現(xiàn)缺血核心、IP、良性缺血區(qū)酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移呈依次遞增大趨勢(shì)[（0.86±0.11）（0.92±0.11）和（0.97±0.11），P＜0.0001]。Hye-Young Heo等[29]用APT評(píng)估了3 0 例A IS患者，使用一種名為外推半固態(tài)磁化轉(zhuǎn)移參考信號(hào)（extrapolated semisolid magnetization trans fer reference signal，EMR）的新方法來定量APT，發(fā)現(xiàn)患者缺血區(qū)域APT值顯著低于對(duì)側(cè)正常白質(zhì)[（1.41±0.45）%vs（2.86±0.36）%，P=5.2×10-5]。綜上所述，APT可以比以前的技術(shù)更加精準(zhǔn)地界定IP，為AIS臨床決策提供了更加可靠的證據(jù)。

目前，APT技術(shù)主要是單層掃描，未來研究中需要實(shí)現(xiàn)多層圖像掃描及3D圖像的采集與處理。此外，加快掃描時(shí)間、提高信噪比也能更好地使APT技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化。在這些領(lǐng)域已經(jīng)有部分研究團(tuán)隊(duì)取得了一些成績(jī)，如Tao Jin等[25]通過聯(lián)合胺質(zhì)子和胍基的CEST效應(yīng)得到的pHenh，其信噪比是常規(guī)MTRasym 3.6 ppm方法的2.9倍；Anna Tietze等[27]通過聯(lián)合APT冠狀位圖像分析，更加準(zhǔn)確地測(cè)量了梗死灶中心、灌注缺損區(qū)及IP體積，從而可更有效地評(píng)估病變進(jìn)展趨勢(shì)；Hye-Young Heo等[29]開發(fā)的EMR方法通過有效消除MTC和直接飽和的大部分影響后，得到的APT圖像受到混雜因素干擾更小，對(duì)pH值變化更加敏感，使用EMR方法定量缺血區(qū)域APT值為常規(guī)MTRasym 3.6 ppm方法的3倍以上[（-1.45±0.40）%vs（-0.39±0.52）%，P=4.6×10-4]；而He Zhu等[30]利用快速3D梯度自旋回波序列掃描，可以在10 min內(nèi)采集26層圖像。

綜上所述，平掃CT由于其檢查時(shí)間迅速的特點(diǎn)仍是AIS患者公認(rèn)的首選影像學(xué)方法，但是隨著DEFUSE、DAWN、EPITHET等一系列研究結(jié)果的發(fā)布，標(biāo)志著AIS的臨床診治取得了突破性進(jìn)展，其中大量研究均采用多模態(tài)MRI篩查患者，這些方法由于可以獲得AIS患者更加全面、詳細(xì)、準(zhǔn)確的信息，尤其是對(duì)于IP體積有較為精確的評(píng)估，具有平掃CT無法替代的作用。

APT作為一項(xiàng)新技術(shù)，國(guó)內(nèi)報(bào)道還較少見，但其具有無電離輻射、無須注射外源性對(duì)比劑，且對(duì)于IP范圍的準(zhǔn)確評(píng)估，在動(dòng)物模型和國(guó)外多項(xiàng)研究中均取得了較好的結(jié)果，其成像技術(shù)和圖像后處理均在不斷改進(jìn)之中，對(duì)于指導(dǎo)AIS患者的治療方式與預(yù)后評(píng)估具有很大的潛力。但APT也不可避免存在一些不足，例如APT成像對(duì)比度強(qiáng)烈依賴于所使用的實(shí)驗(yàn)參數(shù)，如射頻輻照功率與時(shí)間等需要大量研究來確定統(tǒng)一的技術(shù)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。另外，在臨床應(yīng)用上存在3D成像時(shí)掃描時(shí)間較長(zhǎng)，分辨率較低等情況。相信隨著APT成像技術(shù)的不斷改進(jìn)，可以更有效地為臨床AIS患者的治療提供參考依據(jù)。

【點(diǎn)睛】本文介紹了缺血半暗帶評(píng)估在急性缺血性卒中治療決策中的意義，比較了各類MRI策略對(duì)于缺血半暗帶評(píng)估的優(yōu)劣，其中新型技術(shù)酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像對(duì)于指導(dǎo)急性缺血性卒中患者的治療方式與預(yù)后預(yù)測(cè)具有很大的潛力。