鞘內(nèi)注射萬古霉素治療重型顱腦外傷開顱術(shù)后MRSA 顱內(nèi)感染的臨床研究

婁元華 馬化芹

顱內(nèi)感染是重型顱腦外傷開顱術(shù)后嚴重并發(fā)癥，具有高致殘、致死率，會延長住院時間、增加治療費用，嚴重影響預后[1]。因血-腦屏障存在，大部分抗菌藥物難以在腦脊液中達到有效濃度，致使顱內(nèi)感染治療非常棘手。革蘭陽性菌是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見致病菌，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌檢出率最高，其中以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌為主[2,3]。本機構(gòu)收治的重型顱腦外傷繼發(fā)顱內(nèi)感染的患者中，MRSA 檢出率最高，故本研究回顧性分析27 例重型顱腦外傷開顱術(shù)后MRSA 顱內(nèi)感染患者的臨床資料，以期探討鞘內(nèi)注射聯(lián)合靜脈應用萬古霉素治療方案的臨床療效及其安全性，現(xiàn)報告如下。

一、資料與方法

1.納入標準：（1）臨床表現(xiàn)：存在頭痛、嘔吐、骨窗張力高等顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)；意識狀態(tài)變差；腦膜刺激征陽性；體溫＞38℃或＜36℃。（2）實驗室檢查：腦脊液白細胞計數(shù)＞10×106/L，其中多核白細胞總數(shù)70%；腦脊液蛋白含量＞0.45 g/L；腦脊液葡萄糖含量＜2.5 mmol/L；血白細胞計數(shù)＞10×109/L，或中性粒細胞比例＞80%；（3）病原學檢查：腦脊液培養(yǎng)MRSA陽性。

2.一般資料：選取濟寧市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科自2016 年7 月至2019 年5 月收治且符合納入標準的患者共27 例，其中男性19 例，女性8 例，年齡范圍27～76 歲，年齡（43.1±10.7）歲。外院顱內(nèi)感染21 例，本院顱內(nèi)感染6 例。閉合性顱腦外傷11例，開放性顱腦外傷16 例，其中頭皮撕裂傷伴顱骨粉碎性骨折5 例，腦脊液鼻漏7 例，腦脊液耳漏4例。重度昏迷者2 例，中度昏迷者9 例，淺昏迷者16例。腦膜刺激征陽性者19 例，腦膜刺激征陰性者8例。發(fā)熱者22 例，體溫正常者5 例。腦脊液性狀呈膿性者16 例，渾濁者11 例。所有病例腦脊液葡萄糖含量小于參考值，蛋白質(zhì)含量和白細胞計數(shù)均大于參考值。

3.治療方法：患者確診MRSA 顱內(nèi)感染后均行腰大池持續(xù)外引流，治療期間維持腰大池引流管通暢，腦脊液流速10～15 mL/h；均給予萬古霉素25 mg+生理鹽水10 mL，qd，腰大池引流管注射，并夾閉3 h；均給予萬古霉素1000 mg 靜脈點滴，q12h（穩(wěn)可信500 mg，禮來蘇州制藥有限公司）。根據(jù)其他部位感染類型及藥敏結(jié)果選擇聯(lián)合應用抗菌藥物。當患者腦膜刺激征消失，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，腦脊液生化及常規(guī)指標恢復正常，腦脊液細菌培養(yǎng)連續(xù)3 次陰性，腦脊液性狀恢復至無色或淡黃色清亮透明時，停止鞘內(nèi)注射并拔除腰大池引流管。

4.觀察指標和療效評定標準：（1）觀察指標：治療前后的臨床表現(xiàn)、腦脊液性狀，治療期間定期行腦脊液常規(guī)、生化檢測和細菌培養(yǎng)，動態(tài)檢測肝腎功、電解質(zhì)及血常規(guī)指標。（2）臨床療效評定：參考2015年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布的 《抗菌藥物臨床應用指導原則》對臨床療效進行評價。根據(jù)臨床癥狀、體征、實驗室及病原學檢查結(jié)果將療效分為痊愈、顯效、進步和無效4 級。痊愈：腦脊液培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，臨床體征及癥狀消失、實驗室指標恢復正常；顯效：腦脊液培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但仍有一項指標未恢復正常；進步：腦脊液培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，病情有改善，但仍有兩項指標未恢復正常；無效：病情無好轉(zhuǎn)，甚至加重。臨床有效率=（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋進步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）細菌清除率：參考《抗菌藥物臨床應用指導原則》 對檢驗結(jié)果進行判定，依據(jù)腦脊液培養(yǎng)結(jié)果分為清除、未清除和再感染3 級。因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)為無菌環(huán)境，排除標本污染的前提下，腦脊液培養(yǎng)出細菌均需治療，故“部分清除和替換”沒在分級之內(nèi)。清除：腦脊液培養(yǎng)呈陰性；未清除：腦脊液培養(yǎng)陽性，仍培養(yǎng)出MRSA；再感染：腦脊液未培養(yǎng)出MRSA，但培養(yǎng)出其他病原體。（4）安全性評價：治療期間嚴密監(jiān)測藥物并發(fā)癥，如肝腎毒性、血細胞減少、抽搐、眩暈、聽力下降、耳鳴、腹瀉、皮炎等，統(tǒng)計并發(fā)癥發(fā)生率。

二、結(jié)果

1.臨床療效：抗感染療程7～19 d（平均11.3 d），大多數(shù)患者的臨床表現(xiàn)較治療前均有顯著改善，其中痊愈11 例，顯效8 例，進步6 例，無效2 例。臨床總有效率為92.59%，病死率7.41%。死亡原因：1 例患者因嚴重創(chuàng)傷致多臟器功能衰竭，最終治療無效而死亡，1 例患者因合并多重耐藥肺炎克雷伯菌肺部感染感染出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征死亡。治療期間均未發(fā)生明顯并發(fā)癥。

2.細菌清除率：9 例經(jīng)抗感染治療1 周內(nèi)腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，17 例抗感染治療2 周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，1 例經(jīng)抗感染治療第5 天腦脊液培養(yǎng)出多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrug resistance acinetobacter baumannii，MDRAB），MRSA 仍陽性?？垢腥痉桨刚{(diào)整為：萬古霉素1000 g q12h+替加環(huán)素50 mg q12h+頭孢哌酮舒巴坦3 g q8h，靜脈點滴；聯(lián)合萬古霉素25 mg+生理鹽水10 mL qm，鞘內(nèi)注射，替加環(huán)素5 mg+生理鹽水10 mL qn，鞘內(nèi)注射，分別夾閉3 h，抗感染治療第9天腦脊液未培養(yǎng)出MRSA，MDR-AB 仍為陽性；抗感染治療第15 天腦脊液培養(yǎng)陰性，之后腦脊液培養(yǎng)均陰性。腦脊液細菌清除率為100%。

3.安全性評價：所有患者治療過程中均未出現(xiàn)明顯肝腎損害、血細胞減少、抽搐、眩暈、聽力下降、耳鳴、腹瀉、皮炎等不良反應。

三、討論

重型顱腦外傷患者由于受傷環(huán)境及外傷因素復雜，多存在開放性損傷，皮膚黏膜屏障及血腦屏障受損，且患者病情重、進展快，常需急癥開顱手術(shù)，沒有充足的時間行術(shù)前準備；同時手術(shù)過程復雜，腦組織暴露時間較長，且嚴重創(chuàng)傷打擊致使肌體免疫力下降，故易發(fā)生顱內(nèi)感染[4,5]。有研究表明開顱術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生率為1.0%～15.0%，病死率約26.0%，而重型顱內(nèi)感染病死率約57.0%[6-9]。本組病例均為重型顱腦外傷開顱手術(shù)患者，GCS 評分均＜8 分，其中開放性顱腦外傷16 例，均存在顱內(nèi)感染高危因素。有研究報道，革蘭陰性桿菌相關(guān)顱內(nèi)感染的發(fā)生率有增高趨勢，然而革蘭陽性球菌仍是顱內(nèi)感染主要致病菌，其中MRSA 檢出率高達74.34%[2,3,10]。目前臨床醫(yī)師多采用靜脈注射抗生素治療顱內(nèi)感染，但MRSA 相關(guān)的顱內(nèi)感染治療效果欠佳且時間較長，本研究中27 例MRSA 顱內(nèi)感染的患者均采用鞘內(nèi)注射聯(lián)合靜脈用萬古霉素治療方案，取得了較好的臨床效果。

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，直接作用于細菌細胞壁的肽聚糖結(jié)構(gòu)，抑制細胞壁的合成而發(fā)揮殺菌作用[11]。萬古霉素對大多數(shù)革蘭陽性菌有直接殺菌作用，是治療MRSA 顱內(nèi)感染首要的抗生素，且目前國內(nèi)尚未出現(xiàn)耐藥菌株[11,12]。本組病例腦脊液培養(yǎng)的MRSA 均對萬古霉素敏感。

因血腦屏障的存在，大部分抗菌藥物靜脈給藥難以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)達到有效濃度。文獻報道，腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療顱內(nèi)感染具有較好的臨床療效[13,14]。本組27 例MRSA 顱內(nèi)感染患者，經(jīng)靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)注射萬古霉素治療后，臨床總有效率為92.59%，細菌清除率為100%，療效顯著。

腦脊液引流可快速清除腦脊液中的炎癥因子、毒素、細菌，促進腦脊液循環(huán)代謝，有助于感染控制，緩解臨床癥狀，提高臨床療效[15]。引流方式分為腦室外引流和腰大池外引流。腦室外引流易發(fā)生顱內(nèi)感染、造成腦組織損傷，而持續(xù)腰大池引流可避免反復腰椎穿刺，減輕患者痛苦，降低因反復侵襲性操作致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染幾率，有助于炎性腦脊液充分引流[16]。故本組病例均采取腰大池持續(xù)外引流，治療期間2 例患者出現(xiàn)引流管堵塞，重置后未再發(fā)生堵塞，但其中1 例繼發(fā)MDR-AB，考慮與反復侵襲性操作有關(guān)。本研究表明腰大池外引流療效肯定，并發(fā)癥少。

綜上所述，腰大池通暢引流聯(lián)合鞘內(nèi)注射萬古霉素能有效控制MRSA 顱內(nèi)感染，且無明顯并發(fā)癥。但本研究缺乏臨床對照、病例數(shù)較少，具有局限性，未來仍需進一步研究。