支氣管哮喘的靶向藥物治療

甘 輝，劉光輝，喻明霞

依據(jù)2018全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma,GINA)指南[1]，輕度支氣管哮喘的基礎(chǔ)治療為吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticosteroid, ICS)，中到重度患者需聯(lián)用長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑(long-acting beta agonist, LABA)。一部分中-重度支氣管哮喘患者需要額外的治療方法，包括吸入長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑(long-acting muscarinic antagonists, LAMA)、低劑量口服茶堿和/或白三烯受體拮抗劑。少數(shù)難治性患者在上述治療的基礎(chǔ)之上需增加抗IgE或抗IL-5等靶向藥物治療。因此，哮喘的靶向藥物為針對(duì)常規(guī)治療無效的一種挽救性治療手段。

近年的流行病學(xué)研究顯示我國(guó)城區(qū)哮喘患者的癥狀控制率僅28.5%，總體控制水平不理想[2]。歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(European Respiratory Society/American Thoracic Society, ERS/ATS)指出兒童或成人嚴(yán)重哮喘的比例并不十分明確，估算5%～10%的哮喘患者為此種情況[3]。而這些哮喘控制不佳的患者中，部分是由于藥物選擇不當(dāng)、依從性差、吸入裝置使用方法不對(duì)等造成的[4]。ATS于2000年制定了重度/頑固性支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)綜合患者對(duì)激素的依賴情況、哮喘控制狀態(tài)以及病情嚴(yán)重程度等進(jìn)行判斷[5]。當(dāng)然，大部分哮喘患者為輕-中度，經(jīng)過規(guī)范化系統(tǒng)治療可達(dá)到完全控制狀態(tài)。而對(duì)于少部分就算采用規(guī)范化的常規(guī)治療手段也難以達(dá)到哮喘控制的患者，亟需更好的治療藥物，尤其是針對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制的分子靶向藥物[3]。

1 細(xì)胞因子在哮喘發(fā)生、發(fā)展中的作用

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，氣道炎癥可存在于氣管到終末細(xì)支氣管，甚至肺實(shí)質(zhì)中。氣道炎癥可導(dǎo)致特征性的結(jié)構(gòu)改變，比如氣道平滑肌增加、氣道上皮的纖維化、氣道杯狀細(xì)胞增加(也稱為黏液細(xì)胞化生)以及毛細(xì)血管增生，并最終導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性、氣流受限以及氣道重塑[6]。細(xì)胞因子在哮喘發(fā)病中起關(guān)鍵性作用，特別是Th2型細(xì)胞因子，其與氣道炎癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[7]。

通過對(duì)與氣道炎癥密切相關(guān)的細(xì)胞因子進(jìn)行深入研究，厘清他們的作用機(jī)制以開創(chuàng)新的治療方法，不僅可抑制正在發(fā)生的炎癥反應(yīng)和阻止疾病的進(jìn)展，而且可能逆轉(zhuǎn)這些疾病已經(jīng)產(chǎn)生的阻止損害和自然進(jìn)程[8]。下文，將已經(jīng)批準(zhǔn)上市以及正在臨床試驗(yàn)的治療哮喘的靶向藥物進(jìn)行綜述。

2 治療支氣管哮喘的分子靶向藥物

2.1 抗IgE治療

IgE是血漿中含量最少的一種免疫球蛋白，然而它卻在變態(tài)反應(yīng)性疾病中起到十分重要的作用[9]。致敏的機(jī)體接觸過敏原后產(chǎn)生大量的過敏原特異性IgE，其通過與氣道組織中肥大細(xì)胞表面FcεRI結(jié)合促進(jìn)肥大細(xì)胞降解并釋放活性介質(zhì)，比如組胺、前列腺素(PEG)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，并促進(jìn)Th2細(xì)胞的募集，最終引起支氣管痙攣、小血管舒張、血管通透性增加以及黏液產(chǎn)生而引起哮喘癥狀[10]。因此，IgE是支氣管哮喘致病、發(fā)生、發(fā)展的核心分子，針對(duì)IgE的治療為哮喘的理想靶標(biāo)[11]。

在IgE被發(fā)現(xiàn)后20多年后，人們開始了抗IgE單抗的臨床研究。Boulet等[12]于1997年首次發(fā)表一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的臨床研究闡述抗IgE的治療。研究結(jié)果顯示抗IgE治療組患者進(jìn)行過敏原激發(fā)試驗(yàn)FEV1與安慰劑比明顯增加，且氣道敏感性下降。同年，F(xiàn)ahy等[13]也對(duì)同樣的抗IgE抗體(rhuMAb-E25)進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果顯示抗IgE能顯著抑制IgE與受體結(jié)合，并且抑制過敏性哮喘患者中吸入過敏原后的速發(fā)相及遲發(fā)相的反應(yīng)。這兩項(xiàng)研究均表明抗IgE治療對(duì)于哮喘的積極作用，開啟了哮喘治療的分子藥物時(shí)代[11,14]。

此后，越來越多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)抗IgE單抗對(duì)于支氣管哮喘的有效性和安全性。奧馬珠單抗為第一個(gè)成功開發(fā)的抗IgE的藥物，并于2003年獲得FDA批準(zhǔn)用于哮喘的治療，2014年還批準(zhǔn)其用于慢性蕁麻疹的治療[15]。

除了奧馬珠單抗之外，還有一種稱為ligelizumab的抗IgE藥物正處于臨床試驗(yàn)之中。ligelizumab早期臨床試驗(yàn)表明其抑制游離IgE的能力比奧馬珠單抗還強(qiáng)[16]，而且可降低輕度哮喘患者支氣管對(duì)吸入過敏原的敏感性[17]。

2.2 抗IL-5治療

嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病過程中起十分重要的作用，而嗜酸性粒細(xì)胞的激活和成熟離不開IL-5。研究表明哮喘患者支氣管活檢組織中IL-5明顯增高，并且支氣管黏膜中IL-5的水平與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[18-19]。抗IL-5治療明顯降低哮喘患者骨髓中成熟嗜酸性粒細(xì)胞以及支氣管黏膜中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，也可以減少哮喘患者外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量[20-21]。因此，IL-5是理想的哮喘治療靶點(diǎn)[22]。

Mepolizumab是較早進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗IL-5的藥物。Mepolizumab是一種高親和力的人源化能特異性結(jié)合IL-5的單克隆抗體，其能阻止IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面表達(dá)的IL-5受體復(fù)合物的α鏈相結(jié)合，從而阻止IL-5的生物學(xué)功能[23]。Flood-Page等[18]進(jìn)行了mepolizumab的藥物臨床試驗(yàn)，納入341位經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素治療后仍有癥狀的哮喘患者，結(jié)果顯示mepolizumab治療后患者外周血及痰中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量明顯下降，但晨間PEF、FEV1、急性加重次數(shù)、癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)估并沒有明顯改善。作者解釋抗IL-5治療哮喘沒有出現(xiàn)預(yù)期中的效果可能原因?yàn)椋菏人嵝粤＜?xì)胞對(duì)于哮喘的癥狀和其他臨床表現(xiàn)作用并不突出、患者沒有進(jìn)行仔細(xì)的分類等，需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估m(xù)epolizumab的作用[18]。Pavord等[24]進(jìn)行一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)評(píng)估m(xù)epolizumab對(duì)于有嗜酸性炎癥表現(xiàn)的復(fù)發(fā)性嚴(yán)重哮喘的治療作用，共納入621位過去一年中痰嗜酸性粒細(xì)胞比例高于3%、FeNO(fractional exhaled nitric oxide，呼出氣一氧化氮)大于50 ppb或哮喘患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞高于0.3×109/L的難治性哮喘患者。結(jié)果顯示，mepolizumab明顯減少哮喘患者急性加重的次數(shù)，另外明顯降低外周血和痰中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，并且安全性良好。Pelaia等[25]通過真實(shí)世界研究評(píng)估了mepolizumab對(duì)于嗜酸性哮喘的治療作用，14例重度、口服糖皮質(zhì)激素依賴的嗜酸性哮喘患者經(jīng)過mepolizumab治療至少24周后，哮喘控制評(píng)分(ACT)、急性加重次數(shù)、FEV1均得到明顯改善，口服激素用量明顯減少，而且藥物安全性良好。2016年發(fā)表的Meta分析進(jìn)一步證實(shí)了mepolizumab對(duì)于嗜酸性哮喘的治療作用以及安全性[26]。Mepolizumab于2015年11月由FDA批準(zhǔn)用于哮喘的治療。

其他針對(duì)IL-5的藥物有reslizumab、benralizumab。Reslizumab為IL-5的人源化單克隆抗體，臨床試驗(yàn)表明其對(duì)于經(jīng)常規(guī)治療仍未控制的嗜酸性哮喘可明顯減少哮喘急性發(fā)作以及提高肺功能[27]，其于2016年3月得到FDA的批準(zhǔn)用于嚴(yán)重嗜酸性支氣管哮喘的維持治療。Benralizumab為IL-5受體α的人源化單克隆抗體，其通過強(qiáng)化的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用幾乎可全部清除體內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞[28]。臨床試驗(yàn)表明benralizumab治療可減少嗜酸性哮喘的急性發(fā)作、肺功能及哮喘控制評(píng)分[29]，2017年11月FDA批準(zhǔn)其用于嚴(yán)重的嗜酸性哮喘。

2.3 抗IL-4/IL-4R治療

IL-4與IL-4受體(IL-4R)結(jié)合后通過多種機(jī)制促進(jìn)過敏性炎癥和支氣管哮喘的發(fā)展。其可誘導(dǎo)Th0淋巴細(xì)胞向Th2型淋巴細(xì)胞分化并產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-9以及IL-13，還可上調(diào)肥大細(xì)胞高親和力IgE以及上皮細(xì)胞血管上皮細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達(dá)，而使外周血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加[30-31]。因此，針對(duì)IL-4或 IL-4R為治療哮喘可能的潛在靶點(diǎn)。

Pascolizumab是最早開發(fā)的抗IL-4的人源化單克隆抗體。臨床前期研究表明pascolizumab可抑制哮喘相關(guān)的上游和下游的事件，包括Th2細(xì)胞激活和IgE的產(chǎn)生[32]。但因pascolizumab在隨后的臨床試驗(yàn)中表明其對(duì)于游離IgE影響甚微而終止了相關(guān)的研究[33]。Pitrakinra是另一個(gè)IL-4通道的靶向藥物，其可同時(shí)阻斷IL-4和IL-13的分子通道[34]。在兩項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組的2a期臨床試驗(yàn)中，pitrakinra可減輕氣道高反應(yīng)性，緩解哮喘癥狀[35]。目前該藥仍在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而且是注射劑和干粉吸入劑兩種不同的劑型。

Altrakincept為一種可溶性重組人IL-4的受體，其可與IL-4結(jié)合使其生物學(xué)功能失活。早期臨床試驗(yàn)表明其可明顯提高中度哮喘患者的肺功能(FEV1及PEF)，而且高劑量組(1 500 mg)在患者停止吸入糖皮質(zhì)素后仍可維持哮喘控制[36]。進(jìn)一步研究表明IL-4R耐受性良好，對(duì)于中度持續(xù)性哮喘有效[37]。但后續(xù)研究因其在哮喘患者中容易出現(xiàn)蛋白水解、效果不佳而未開展進(jìn)一步臨床研究。

Dupilumab是一種人IL-4受體的單克隆抗體，其可抑制IL-4和IL-13的信號(hào)通路。臨床試驗(yàn)表明在不考慮患者嗜酸性粒細(xì)胞情況下，Dupilumab對(duì)在基礎(chǔ)治療上仍未控制的哮喘患者可明顯提高患者肺功能并減少急性發(fā)作次數(shù)[38-39]。最近的一篇系統(tǒng)綜述和meta分析進(jìn)一步證實(shí)dupliumab可明顯減少經(jīng)基礎(chǔ)治療仍未控制哮喘患者年急性加重次數(shù)以及提高患者肺功能(FEV1)，該藥物常見的不良反應(yīng)為注射局部反應(yīng)，但未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[40]。目前該藥已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎，但尚未獲得批準(zhǔn)用于哮喘的治療。

2.4 抗TSLP治療

胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)與人類過敏性疾病密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明TSLP在過敏原誘導(dǎo)的哮喘模型小鼠肺中高表達(dá)，而TSLP受體缺陷小鼠哮喘表現(xiàn)明顯減輕，肺臟特異性TSLP轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出以Th2型炎癥以及IgE增高的氣道炎癥和高反應(yīng)性。進(jìn)一步研究提示，TSLP激活骨髓來源的樹突狀細(xì)胞并上調(diào)共刺激分子，產(chǎn)生Th2型細(xì)胞趨化因子CCL17。因此，TSLP是啟動(dòng)氣道過敏性炎癥的重要因子和必要條件[41]。故而，針對(duì)TSLP的靶向治療為哮喘等過敏性疾病的潛在靶點(diǎn)。

Tezepelumab是一種可特異性結(jié)合TSLP的人源化單克隆抗體，可阻止TSLP與TSLP受體復(fù)合物結(jié)合。一項(xiàng)納入31位輕度過敏性哮喘患者的小型臨床研究中，tezepelumab與安慰劑相比可減輕患者的氣道敏感性，減少血液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量以及FeNO含量[42]。另一項(xiàng)研究評(píng)估了tezepelumab對(duì)于采用中高劑量吸入糖皮激素聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑但仍未控制哮喘患者的治療作用，采取隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，一共納入584位患者?；颊叻譃?組，低劑量組給予每4周70 mg tezepelumab治療，中劑量組為每4周140 mg，高劑量組為每2周280 mg。結(jié)果顯示，與安慰劑相比三組患者52周急性發(fā)作頻率分別下降61%、71%以及66%，三組患者治療52周后FEV1增加量均高于安慰劑組。而且，在不考慮入選患者基礎(chǔ)嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量時(shí)得到的結(jié)果類似。整個(gè)臨床試驗(yàn)共有6名患者因不良反應(yīng)退出研究(實(shí)驗(yàn)組5人，安慰劑組1人)，但無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[43]。目前，tezepelumab正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，尚未獲得批準(zhǔn)用于臨床。

2.5 抗IL-13治療

IL-13為支氣管哮喘發(fā)病中的關(guān)鍵分子。IL-13通過與B細(xì)胞、單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞表面的IL-13/IL-4α復(fù)合物結(jié)合而誘導(dǎo)激活并促進(jìn)過敏性疾病的發(fā)展。IL-13缺陷小鼠、IL-13轉(zhuǎn)基因小鼠以及IL-13中和試驗(yàn)都證實(shí)IL-13在支氣管哮喘發(fā)病中的重要作用，包括氣道高反應(yīng)性、肺部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液生成以及肺纖維化[44]。因此，IL-13為哮喘治療的潛在靶點(diǎn)。

Lebrikizumab是一種人源化單克隆抗體，其可特異性地與IL-13結(jié)合并抑制其生物學(xué)功能。一項(xiàng)評(píng)估lebrikizumab對(duì)于吸入糖皮質(zhì)激素治療后仍未控制支氣管哮喘的治療情況，一共納入了219位患者。經(jīng)過12周的治療，lebrikizumab組患者FEV1較基線值平均提高5.5%(P=0.02)，而在高骨膜蛋白亞組FEV1提高為8.2%(P=0.03)，低骨膜蛋白亞組FEV1提高為1.6%(P=0.61),與安慰劑組比常見不良反應(yīng)為骨骼肌相關(guān)的不適(P=0.045)。研究表明lebrikizumab可提高哮喘的肺功能，并且高骨膜蛋白水平的患者肺功能改善更加明顯[45]。另一項(xiàng)關(guān)于lebrikizumab的3期臨床試驗(yàn)一共納入2 148例未控制的哮喘患者，結(jié)果顯示其對(duì)于高生物標(biāo)記物(骨膜蛋白≥50ng/ml，或血嗜酸性粒細(xì)胞≥300/μl)的患者而言并沒有明顯降低哮喘的急性發(fā)作，然而卻對(duì)于IL-13相關(guān)的生物學(xué)分子有明顯的抑制作用[46]。目前，lebrikizumab仍在進(jìn)行臨床研究階段。

Tralokinumab是另一種IL-13的人源化單克隆抗體，其通過與IL-13α受體1及IL-13α受體2結(jié)合而抑制IL-13的功能[47]。近期一項(xiàng)研究評(píng)估了tralokinumab對(duì)于嚴(yán)重、未控制哮喘的療效和安全性。該研究分兩部分完成，其中STRATOS1研究納入1 202例受試者，398例每?jī)芍芙o予tralokinumab 300 mg治療，404例每四周給予tralokinumab 300 mg治療，另400例每?jī)芍芙o予安慰劑。STRATOS2研究納入849例受試者，427例每?jī)芍芙o予tralokinumab 300 mg治療，422例每?jī)芍芙o予安慰劑治療。結(jié)果顯示在STRATOS1研究中tralokinumab相對(duì)安慰劑并不能明顯減少患者的年度哮喘加重頻率，而對(duì)于FeNO≥37ppb的患者而言tralokinumab使得年度哮喘加重頻率降低44%(P=0.028)。在STRATOS2研究中，tralokinumab也不能明顯減少FeNO高的患者哮喘加重頻率。兩項(xiàng)研究均表明tralokinumab安全性較好?？傮w上來看，tralokinumab對(duì)于FeNO高的哮喘患者而言存在不一樣的結(jié)果，表明IL-13在嚴(yán)重哮喘急性加重過程中可能并不起核心作用[48]。目前該藥仍在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

3 總結(jié)

針對(duì)使用常規(guī)療法仍不能控制的哮喘，靶向藥物治療為患者提供了更佳的選擇。目前已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市治療哮喘的靶向藥物有：抗IgE的奧馬珠單抗，抗IL-5的mepolizumab及benralizumab單抗，而更多的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。相信不久的將來，供患者選擇的藥物會(huì)更多，而且更有效。

但是，也應(yīng)該看到這些藥物的使用都是在基礎(chǔ)治療上進(jìn)行增加的藥物，而不是單用藥。這說明這些藥物仍然屬于改善癥狀、控制病情的藥物，療程應(yīng)當(dāng)足夠長(zhǎng)，而且至少目前來看還沒有停藥的指征。當(dāng)然，隨著這些藥物在臨床的使用，更多的研究包括如何調(diào)整劑量、如何停藥、擴(kuò)大適應(yīng)癥、藥物不良反應(yīng)等問題將會(huì)更加明朗和清晰。

另外，這些藥物主要針對(duì)Th2型支氣管哮喘。因此，對(duì)于患者選擇還需要臨床醫(yī)生依據(jù)病史及詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查等資料進(jìn)行仔細(xì)判斷的。哪些患者使用這些藥物可能獲益，哪些患者使用后可能起效比較慢或者根本無效，那么在使用藥物之前，應(yīng)該對(duì)患者有一個(gè)全面的評(píng)估，以將最佳的藥物給予正確的患者。