體外膜肺氧合支持下的輸血策略

司念 李可 魏晴

ECMO起源于上世紀五十年代[1]，作為一種體外生命支持技術，越來越頻繁地應用于危重癥患者的救治中。然而ECMO治療過程中對血液成分有極大影響，接受該治療的患者往往伴有出血和凝血功能障礙等并發(fā)癥，需要進行輸血治療。針對ECMO患者的輸血需求，涉及到不同的輸血策略，比如選擇何種血液成分、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）低到什么程度才輸血、Hb應維持在什么水平，以及不同的輸血閾值、輸血量與患者不良預后是否相關。目前ECMO患者的最佳輸血策略，國外研究尚無定論，國內相關研究更是缺乏。合理使用各種血液成分，特別是在用血量較多的ECMO支持治療過程中，應用最佳的輸血策略至關重要。本文綜述了ECMO支持治療過程中有關輸血的文獻報道，供臨床參考。

1 ECMO簡介 ECMO源于傳統心肺旁路，分為兩種模式：（1）靜脈-靜脈ECMO（venovenous extraco rporeal membrane oxygenation,VV-ECMO）它的工作原理是從體內引出靜脈血→體外氧合和二氧化碳移除→血液回歸靜脈循環(huán)；（2）靜脈-動脈ECMO（ve noarterialextracorporeal membrane oxygenation,VAECMO）它的工作原理是從體內引出靜脈血液→體外氧合，移除二氧化碳→血液回歸動脈循環(huán)；前者為呼吸功能不全患者提供生命支持，還成功地應用于新生兒呼吸衰竭，后者為心功能不全和心肺功能不全患者提供生命支持[2]。

2 ECMO過程中的出血和血栓風險 ECMO屬于侵入性的治療手段，需要使用體外循環(huán)管路替代中心或外周動靜脈，引起出血、血栓栓塞、凝血功能障礙等多種并發(fā)癥，比如下肢深靜脈血栓、彌散性血管內凝血、顱內出血、肝臟損害等[3-5]。

ECMO治療期間由于血流動力學改變，如血流停滯和形成湍流，影響紅細胞（red blood cell,RBC）膜的穩(wěn)定性，血液泵支持下的高剪切力以及膜氧合器的壓力差，使RBC聚集性和可變形性出現改變，易發(fā)生出血和溶血。RBC高度的可變形性在血液的微循環(huán)中發(fā)揮著重要作用，因為這種高變形性，RBC可以順利通過只有自身直徑一半的毛細血管，使RBC在正常情況下占據全血容量50%時還能保持低粘滯性，如果RBC變形性降低，就會對微循環(huán)造成較大的影響[6]。

除了紅細胞膜的改變，研究還顯示，使用ECMO治療的患者，血小板出現聚集功能障礙和數量減少，血小板減少的發(fā)生率為21%，其原因為：血液和外來通路表面接觸后，高剪切力一方面促使血小板活化，增加血栓形成風險，血小板消耗過多引起血小板減少；另一方面，高剪切力造成血小板表面受體減少，血小板黏附分子糖蛋白Iba（glycoproteinIba，GPIba）和糖蛋白Ⅵ（glycoproteinⅥ，GPⅥ）減少，血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）多聚體減少，最終導致vWF和血小板結合減少，血小板黏附性降低[7]。2018年的一個研究中發(fā)現，若僅使用晶體溶液或RBC灌注ECMO回路，將很快發(fā)生稀釋性血小板減少和稀釋性凝血病。血小板的損傷在啟動ECMO15分鐘內就會發(fā)生，且持續(xù)整個使用期間直至停止[8]。

ECMO支持過程中，還可出現多種凝血因子水平降低。據報道ECMO使用后24小時內凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ以及纖維蛋白原、抗凝物質（纖溶酶原、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S）降至正常成人水平以下[9,10]。

ECMO啟動后，管道通路的表面被Hb、白蛋白、纖維蛋白原覆蓋，緊接著糖蛋白、vWF引發(fā)血小板聚集，繼而血小板活化引起組織因子釋放，激活凝血系統，凝血酶產生，促進血液凝固。ECMO連續(xù)使用過程造成的高凝狀態(tài)、血流動力學改變（血流停滯、湍流）、血管內皮損傷和功能障礙，如果抗凝不充分和低血流狀態(tài)就會在血管、通路和過濾器中形成血栓，引起栓塞。為避免這種情況發(fā)生，ECMO中最常采用肝素抗凝，體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）推薦將活化凝血時間（activated clotting time，ACT）控制在180～220 s。在極少數患者，肝素本身會間接造成血小板進一步耗竭，引起肝素誘導性血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HITT）[7,11]。

總而言之，ECMO支持下患者會發(fā)生出凝血功能障礙，溶血，出血和血栓形成等并發(fā)癥，加之自身疾病的原因，在ECMO治療過程中需輸注多種血液成分，增加了輸血相關并發(fā)癥的發(fā)生幾率，因此探索適宜的ECMO治療輸血策略非常必要。

3 血液成分在ECMO治療中的運用

3.1 RBC：通常將Hb水平作為輸注的觸發(fā)點，早在2009年，PEEK G J等人關于ECMO治療嚴重成人呼吸衰竭多中心隨機對照試驗（CESAR試驗），推薦將Hb維持在12～14 g/dL[12]。2014年ELSO指南中也建議保持正常Hb水平（12～14 g/dL），這樣才能維持動脈氧含量和氧氣運輸，進而為嚴重氧合功能障礙的患者提供氧氣支持[13]。

不過，輸注RBC的最初目的是增加氧運輸，但并不意味著氧攝取也會隨之增加。大多數RBC輸注是為了保持預先定義的血細胞比容，不會提高組織氧合水平，所以有學者認為不一定要保持正常的Hb水平，在保持合理的組織氧合水平情況下，患者或許能從限制性輸血策略中獲益，并且有研究表明RBC輸注和高死亡率、更嚴重并發(fā)癥有關（如同種異體免疫風險、輸血相關免疫調節(jié)、輸血相關急性肺損傷、微循環(huán)障礙等）[13]。近年研究開始推薦限制性輸血策略，VOELKER M T等人研究指出使用ECMO治療患者中，限制性輸血策略（低于7 g/L開始輸血）并未導致患者死亡率增加[14]。歐洲心胸外科協會 (European Association For Cardio Thoracic Surgery，EACTS)推薦在ECMO治療中，Hb＜8 g/dL需輸注RBC[2]。德國的一個醫(yī)療機構對ECMO治療患者，RBC輸注閾值為Hb＜7 g/dL，目標是將Hb維持在7～9 g/dL[13]。另外，澳大利亞和法國的醫(yī)院對ECMO治療患者輸注RBC使Hb＞8 g/dL[15]。

COMBES A等人在ECMO治療重癥ARDS一項隨機對照研究中報道，Hb維持在7～8 g/dL，如果仍有低血氧則增加到10 g/dL，有休克或者氧氣運輸障礙的患者，建議Hb維持在8～10 g/dL[16]。但也有研究發(fā)現，對于血氧飽和度（oxygen saturation of blood，SaO2）和氧輸送（oxygen delivery，DO2）持續(xù)低下的患者，盡管ECMO流量已調到最大，仍不能達到很好的效果，此時只有將輸血閾值提高到10 g/dL，才可以建立足夠的DO2[13]。

3.2 新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，FFP）：有研究指出ECMO支持治療下輸注FFP達到的目標為：國際標準化比值（International Normalized Ratio，INR）≤1.5或凝血酶原（Prothrombin，PT）＞70%[15]。McMichael[17]等報道他們的經驗，推薦輸注FFP來糾正凝血因子缺乏，他們對使用ECMO治療嬰兒，FFP的輸注量為11 mL/kg/d，另兩個單中心報道FFP用量為12.9 mL/kg/d和15 mL/kg/d。Guillaume Guimbretière等人研究還發(fā)現輸注血液成分總量超過19個單位RBC，5個治療量單采血小板和/或12個單位FFP的患者死亡率高達80%以上[17]。

3.3 血小板：目前血小板的輸注閾值尚無定論，從20×109/L到100×109/L不等，有出血時，大多數研究中心建議血小板計數達75～100×109/L[18]。EACTS建議血小板輸注閾值為50×109/L[2]。2014年ELSO指南建議血小板維持在75×109/L以上，2017年該指南建議有嚴重出血時，血小板維持于50～80×109/L[13,19]。美國血庫協會（American Association Of Blood Banks,AABB）認為要需保持血小板＞100×109/L，才能夠提供充足的初級止血水平。Texas兒童醫(yī)院的研究顯示可將血小板輸注目標定為血小板計數＞100×109/L，另有研究建議血小板輸注目標為＞80×109/L[20]。有研究認為重癥監(jiān)護室ICU（Intensive Care Unit）患者因為要考慮到侵入性操作和出血風險，要求輸注血小板的閾值高于10～20×109/L（一般推薦用于化療相關的血小板減少癥的非ICU患者）。Greinacher和Selleng推薦：無論血小板水平高低，在患有原發(fā)性或繼發(fā)性血小板異常出血的患者都要輸注血小板[18]。也有研究指出除非血小板計數＜50×109/L，常規(guī)不給予預防性血液輸注，若有出血，血小板計數≥80×109/L[15]。

3.4 冷沉淀凝血因子：在所有輸注的血液成分中，冷沉淀凝血因子較少使用。2001年文獻報道接受ECMO治療患者的纖維蛋白原水平需大于2.0 g/L[21]。2014年ELSO指南推薦纖維蛋白原水平維持在250～300 mg/dL，2017年該指南指出嚴重出血患者，纖維蛋白原應該高于100/150～250/300 mg/dL[13,19]。Bembea等人報道輸注閾值為纖維蛋白原低于145 mg/dL[22]。2018年有作者認為糾正低纖維蛋白原應當輸注冷沉淀凝血因子或纖維蛋白原，使纖維蛋白原>150 mg/dL，若有出血，則要達200或250 mg/dL以上[8]。澳大利亞和法國有兩家醫(yī)院輸注冷沉淀凝血因子，維持纖維蛋白原≥1.5 g/L。EACTS推薦纖維蛋白原低于100 mg/dL就要開始補充[2]。

此外，有研究表明VA-ECMO比VV-ECMO需要更多的RBC及其他血液制品，因為大約一半的VAECMO需要手術，開胸中央型VA-ECMO術中會發(fā)生出血，需要輸血治療[23]。2017年所做關于VAECMO的Meta分析發(fā)現，10個研究中血液成分平均輸注量中位數分別是：RBC 17 U（8～21 U），FFP 15 U（4～21 U），血小板5 U（2～41 U）[11]。

ECMO輔助下患者輸血需求極大，但并非輸血越多越好。已有研究顯示，ECMO治療下患者死亡率與輸血總量和次數呈正相關。德國對18名嚴重ARDS患者使用ECMO的輸血統計分析中發(fā)現，死亡率為38.9%，但限制性輸血組的死亡率并沒有增高[24]；在另一項研究中，AGERSTRAND等人對38名使用了ECMO的ARDS患者采用了限制性輸血策略，結果顯示生存率為73.7%，且患者出血的并發(fā)癥明顯減低[25]。此外，以往對危重癥患者的輸血研究也指出，采用限制性輸血策略（輸注閾值Hb<7 g/dL）和開放性輸血策略，兩者比較，住院患者的死亡率有顯著差異[26]。

4 總結 ECMO是挽救心肺衰竭患者重要支持手段，但在使用過程中可能出現諸多并發(fā)癥。ECMO治療患者需要輸注多種血液成分，但ECMO治療輸血策略沒有統一標準，已發(fā)布的指南略有差異，大都是從危重癥患者的輸血策略中借鑒而來的。另外，隨著ECMO相關技術的發(fā)展，其適應證也不斷擴大，不同適應證也應采用不同的血液管理策略。因此，探索和制定ECMO治療下患者的最適宜輸血策略，還需因地制宜，需要更多ECMO輸血數據分析和進一步的循證醫(yī)學研究。

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