雙相障礙與偏頭痛共病的研究進(jìn)展

王蕾 李宏錦 張洋 李英杰 王洪生

1970年，F(xiàn)einstein首次提出共?。╟omorbidity）這一概念，定義為同一患者患有索引疾病之外的其他任何已經(jīng)存在或發(fā)生在索引疾病過(guò)程中的疾病。而今，在精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，共病已經(jīng)成為一個(gè)眾人關(guān)注的焦點(diǎn)，因?yàn)椴粌H加重患者的痛苦，還增加了疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源的消耗。偏頭痛是一種常見(jiàn)疾病，患病人群約占12%～14%，以反復(fù)發(fā)作的中至重度的搏動(dòng)性疼痛為特點(diǎn)，可伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲，日常活動(dòng)可加重頭痛[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，在所有致殘疾病中，偏頭痛位居第 19 位（女性 12 位）[2]。雙相障礙（bipolar disorde，BD）是一種嚴(yán)重的精神障礙性疾病，影響大約1%的人群[3]。BD臨床表現(xiàn)復(fù)雜，核心內(nèi)容是情緒低落或高漲、躁狂與抑郁交替發(fā)作，BD對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重影響，在神經(jīng)疾病中，BD傷殘生命年（years lived with disability，YLDs）減少位居第 6 位[4]。 BD與常多種精神障礙共病，但國(guó)內(nèi)對(duì)BD和偏頭痛共病的研究較少。本文從BD共患偏頭痛的患病率、臨床特點(diǎn)、病理生理學(xué)機(jī)制及治療策略進(jìn)行綜述，以期幫助臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)該共患并引起關(guān)注。

一、BD共患偏頭痛的患病率

BD是一種嚴(yán)重的精神疾病，病程長(zhǎng)，且共病問(wèn)題十分突出，國(guó)內(nèi)對(duì)于BD的共病主要集中于與精神疾病之間的研究。多項(xiàng)流行病學(xué)研表明，BD與偏頭痛相關(guān)，Dilsaver等[5]發(fā)現(xiàn)拉丁美洲裔的BD患者共患偏頭痛的概率與其有BD陽(yáng)性家族史相關(guān)，具有陽(yáng)性家族史的BD患者共患偏頭痛的危險(xiǎn)度增加，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)BD共患偏頭痛是重型抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）共患偏頭痛的2.9倍，表明偏頭痛的發(fā)生與BD強(qiáng)關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)代表美國(guó)成年人群調(diào)查顯示，15.2%的BD患者有偏頭痛，而沒(méi)有BD的人群中只有7%有偏頭痛[6]；另外一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，在美國(guó)南卡羅來(lái)納州1841例兒童和青少年BD患者中，BD與偏頭痛相關(guān)[7]。在德國(guó)健康調(diào)查顯示，偏頭痛和BD之間有2.8倍的相關(guān)性[8]。2002年“加拿大社區(qū)健康調(diào)查”項(xiàng)目對(duì)36 984名社區(qū)人群進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示BD的偏頭痛患病率（24.8%）明顯高于普通社區(qū)人群（10.3%，P＜0.05），且伴有偏頭痛的BD患者多為女性，并多來(lái)自低收入人群[9]。Fasmer[10]報(bào)告了62例挪威患者，其中BD-Ⅰ型14例、BD-Ⅱ型13例、MDD35例，BD共患偏頭痛的患病率略低于MDD共患偏頭痛的患病率（44%vs 46%），BD-Ⅱ型共患偏頭痛的患病率明顯高于BD-Ⅰ型（77%vs14%，P＜0.001）。Fornaro等[11]對(duì)已發(fā)表的有關(guān)偏頭痛與BD的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，BD中偏頭痛患病率高，尤其是BD-Ⅱ型女性患者的患病率有高達(dá)77%?？傊?，BD患者中，偏頭痛患病率約為25%，不同研究BD共患偏頭痛患病率結(jié)果不盡一致，可能原因?yàn)椋海?）不同種族、文化背景間存在差異；（2）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上的限制可能影響其效度致共患率低；（3）在診斷過(guò)程中的一致性及入組患者的同質(zhì)性方面可能存在差異。

二、BD共患偏頭痛患者的臨床特點(diǎn)

2013年5月出版的 《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》對(duì)BD進(jìn)行了重新修定和認(rèn)識(shí)，將BD從心境障礙中獨(dú)立出來(lái)，與抑郁障礙并列。有研究顯示，BD共患偏頭痛患者與非共患偏頭痛患者有著不同的臨床特點(diǎn)：BD發(fā)病年齡早、躁狂發(fā)生率高、自殺企圖率高、同時(shí)更多的共患內(nèi)科疾病和利用心理健康咨詢資源[12,13]。為進(jìn)一步弄清與BD相關(guān)偏頭痛的臨床特點(diǎn)，Oedegaard等[14]研究發(fā)現(xiàn)，有先兆型偏頭痛較無(wú)先兆型偏頭痛有更高的自殺行為頻率。Brietzke等[15]研究了偏頭痛對(duì)BD臨床病程的影響，與不伴有偏頭痛的BD比較，BD共患偏頭痛患者存在較多的情感發(fā)作，且女性多于男性；BD共患偏頭痛至少與一種其他的精神性疾病和內(nèi)科疾病 （如肥胖、癲癇、哮喘、糖尿病和系統(tǒng)性高血壓等）共病，因而認(rèn)為BD和偏頭痛共病可能與BD不良的結(jié)局有關(guān)。Saunders等[16]研究亦證明BD患者中偏頭痛的發(fā)生，尤其是存在混合性癥狀可能最終長(zhǎng)期影響B(tài)D本身的病程。Smith等[17]研究認(rèn)為BD共患偏頭痛可能是更為同質(zhì)性的具有不穩(wěn)定快速循環(huán)的BD亞型。因此，識(shí)別BD共患偏頭痛有助于臨床工作，這種亞型亦可能是未來(lái)病因?qū)W研究的熱點(diǎn)。

三、BD共患偏頭痛的病理生理學(xué)機(jī)制

關(guān)于BD共患偏頭痛的病理生理學(xué)機(jī)制，有人提出在偏頭痛和抑郁發(fā)作時(shí)腦部某些區(qū)域（包括下丘腦、邊緣系統(tǒng)和皮層）被激活，BD是否同樣如此有待研究[18]。三叉神經(jīng)在顱內(nèi)血管系統(tǒng)中廣泛分布，疼痛信號(hào)通過(guò)三叉神經(jīng)血管投射到腦部區(qū)域而產(chǎn)生偏頭痛和抑郁癥狀，偏頭痛和抑郁可能是由與中樞致敏相關(guān)的神經(jīng)元事件級(jí)聯(lián)反應(yīng)共同介導(dǎo)[19]。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）功能異?？赡芄餐瑓⑴c了偏頭痛和BD的病理過(guò)程，偏頭痛和BD共病可能是由于5-HT1B和/或5-HT1D受體、D3和/或D4多巴胺能受體功能異常[20,21]。盡管美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局警告對(duì)抑郁共患偏頭痛患者應(yīng)用5-HT能藥物有出現(xiàn)5-HT綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，但一些偏頭痛和BD病例在處方上的重疊趨勢(shì)亦提示偏頭痛和BD享有共同的病理生理學(xué)機(jī)制[22]。偏頭痛和BD均能從不規(guī)則發(fā)生進(jìn)入藥物抵抗或更持久障礙，即偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化和快速循環(huán)的BD；另外，抗癲癇藥物，如丙戊酸鈉對(duì)偏頭痛和BD均有效[3]。上述偏頭痛和BD的密切相關(guān)性表明BD共患偏頭痛可能是BD的一種亞表現(xiàn)型。

BD共患偏頭痛可能是由遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果，BD和偏頭痛均與轉(zhuǎn)錄5-HT能和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的離子通道包括電壓門控鈣通道的基因有關(guān)。Oedegaard等[3]對(duì)BD共患偏頭痛患者進(jìn)行了全基因關(guān)聯(lián)（genome-wide association，GWA）研究，發(fā)現(xiàn)在共病偏頭痛的BD家系中染色體4上含有偏頭痛相關(guān)基因位點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)染色體20p11中1個(gè)位點(diǎn)與BD共患偏頭痛有關(guān)，該位點(diǎn)藏有鉀依賴性鈉/鈣交換基因SLC24A3，其在神經(jīng)元鈣離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Neurobeachin（NBEA）基因位于染色體13q13上，細(xì)胞學(xué)研究表明NBEA參與了含有神經(jīng)遞質(zhì)受體特別是GABA和谷氨酸受體囊的運(yùn)輸[23]。NBEA功能變化打破了正常的基因功能，引起神經(jīng)元突起和突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變[24]。Jacobsen等[25]報(bào)道，在NBEA中的單核苷酸多態(tài)性和BD患者的偏頭痛風(fēng)險(xiǎn)間存在明顯的GWA；相反，這種變量和不伴有BD的偏頭痛不存相關(guān)性。因此，在偏頭痛和BD間存在共享基因成份，NBEA同時(shí)參與了BD和偏頭痛的發(fā)病過(guò)程，同時(shí)也表明谷氨酸能系統(tǒng)參與了BD/偏頭痛共病的發(fā)生發(fā)展。目前，BD和偏頭痛的診斷主要依據(jù)患者癥狀的陳訴，沒(méi)有客觀的試驗(yàn)室和影像學(xué)方面的檢查加以明確，分子水平的研究將有助于BD/偏頭痛共病的診治。

四、BD共患偏頭痛的臨床治療策略

BD以抑郁、輕躁狂、躁狂以及混合狀態(tài)交替發(fā)作為特點(diǎn)，輕躁狂狀態(tài)往往被臨床醫(yī)生或患者本人認(rèn)為是抑郁障礙好轉(zhuǎn)或治愈的跡象，忽略了其惡化病程的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)識(shí)不足是BD誤診為單相抑郁最常見(jiàn)的原因[26]。BD/偏頭痛共病的抑郁率大于躁狂率，增加了患者接受不適當(dāng)?shù)目挂钟魡蜗蛑委煻切木撤€(wěn)定劑（如鋰鹽、丙戊酸鈉）的幾率，同時(shí)也增加了止痛藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)，這種情況使得BD-Ⅱ/偏頭痛共病患者主觀疼痛閾值降低，反過(guò)來(lái)進(jìn)一步影響處方藥物的使用規(guī)則[22]。對(duì)雙相抑郁患者，尤其是在BD共患偏頭痛誤診的情況下，給予抗抑郁藥物可引起不良的治療結(jié)果，甚至增加自殺的風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。因此，針對(duì)BD共患偏頭痛患者，選擇最理想的心境穩(wěn)定劑是治療的關(guān)鍵。盡管目前針對(duì)偏頭痛應(yīng)用鈉離子拮抗劑仍存在爭(zhēng)議，但在與BD共患偏頭痛有關(guān)的混合特征存在情況下，應(yīng)優(yōu)先考慮丙戊酸鈉、拉莫三嗪而非鋰鹽[30]。目前臨床上使用的心境穩(wěn)定劑包括鋰鹽、抗驚厥藥物和非典型抗精神病藥物，但是加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)BD共患偏頭痛的重視及診斷準(zhǔn)確性將對(duì)未來(lái)藥理學(xué)研發(fā)大有裨益。

五、結(jié)論與展望

BD患者中偏頭痛患病率高，尤其是女性BD-Ⅱ型患者，BD共患偏頭痛可能與BD不良結(jié)局有關(guān)。偏頭痛和BD之間存在共享基因成份，BD共患偏頭痛存在易感基因位點(diǎn)，其可能是更為同質(zhì)性的具有不穩(wěn)定快速循環(huán)的BD亞型。目前關(guān)于二者共病的研究才剛剛起步，縱向研究BD和偏頭痛之間交互影響還存在缺陷，提高臨床醫(yī)生對(duì)BD共患偏頭痛識(shí)別率和治療率是關(guān)鍵，分子水平的研究將有助于BD共患偏頭痛的診治。