膿毒癥的研究進(jìn)展

于中鍇 張宗旺 菅向東

膿毒癥是嚴(yán)重危及生命的一種疾病,不僅具有較高的發(fā)病率和病死率,而且占用的醫(yī)療資源非常多[1]。膿毒癥常并發(fā)于外科大手術(shù)、大面積燒傷、中毒、中暑、休克等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,嚴(yán)重者可進(jìn)展為膿毒性休克、多臟器功能障礙綜合征等,病死率極高[2]。膿毒癥時體內(nèi)的炎癥細(xì)胞被激活,可釋放出大量的炎性介質(zhì),如腫瘤壞死因子、白介素1、氧自由基等,對機(jī)體的組織和器官造成嚴(yán)重?fù)p傷[3]。同時往往伴有機(jī)體的免疫功能紊亂,研究表明[4],膿毒癥患者體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞大量凋亡,導(dǎo)致免疫低下。此外,凝血功能紊亂在膿毒癥的發(fā)生過程中亦起著重要的作用,膿毒癥時凝血系統(tǒng)激活,血液處于高凝狀態(tài),抗凝機(jī)制受到抑制,微血栓大量形成,可出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血[5]。因此,膿毒癥一直是醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前醫(yī)學(xué)界對膿毒癥的治療有了新的進(jìn)展。

一、膿毒癥概念的演變

(一)膿毒癥1.0定義

上世紀(jì)九十年代初美國危重病醫(yī)學(xué)會(Society ofCritical Care Medicine,SCCM)和胸科醫(yī)師協(xié)會(American College of Chest Physicians,ACCP)首次提出了全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和膿毒癥1.0的概念[6]。SIRS是感染或非感染因素導(dǎo)致機(jī)體調(diào)節(jié)失控出現(xiàn)的全身性炎癥反應(yīng),診斷標(biāo)準(zhǔn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或<4×109/L或幼稚粒細(xì)胞>10%、呼吸頻率>20次/min、體溫>38℃或<36℃、心率>90次/min。而膿毒癥1.0是指在感染的基礎(chǔ)上符合SIRS中的2條及以上標(biāo)準(zhǔn)[6]。

(二)膿毒癥2.0定義

國際上在2001年提出了膿毒癥2.0的概念[7],膿毒癥2.0是在膿毒癥1.0的基礎(chǔ)上再加上了21條診斷指標(biāo),即在感染或疑似感染的情況下,患者病情存在以下變化,生命體征:體溫>38℃或體溫<36℃,心率>90次/min,呼吸>30次/min,血壓降低[SBP<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),MAP<70 mmHg]；發(fā)生器官功能障礙:水腫、尿量減少(盡管充分液體復(fù)蘇,但尿量<0.5 mL·kg-1·h-1至少2 h)、腹脹(腸鳴音消失)、皮膚花斑等；血液分析:白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L,血小板<100×109/L；生化全項(xiàng):血糖>7.7 mmol/L,血肌酐增加≥44.2 μmol/L,總膽紅素升高>70 μmol/L,C反應(yīng)蛋白高于正常范圍的最高限；降鈣素原高于正常范圍的最高限；血?dú)夥治鍪镜脱跹Y、血乳酸>3 mmol/L；出凝血機(jī)制異常:國際標(biāo)準(zhǔn)化比值TNR>1.5或活化部分凝血活酶時間APTT>60 s。由于膿毒癥2.0診斷標(biāo)準(zhǔn)過于復(fù)雜,所以臨床上很少應(yīng)用。

(三)膿毒癥3.0定義

隨著人們對膿毒癥并發(fā)癥更加深入的了解,發(fā)現(xiàn)單純以SIRS為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)膿毒癥定義的缺陷越來越明顯。SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了炎癥反應(yīng)是診斷的關(guān)鍵,而膿毒癥不僅僅是一種全身性炎癥反應(yīng)。二十多年來,膿毒癥的診斷都是以SIRS作為標(biāo)準(zhǔn),但SIRS往往忽視了機(jī)體的抗炎反應(yīng)和對于炎癥的適應(yīng)性反應(yīng)。同時以SIRS為標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)定義太過寬泛,缺乏特異性。因此,膿毒癥的診斷要區(qū)分SIRS強(qiáng)調(diào)的單一的感染,更需要體現(xiàn)感染所引起的宿主反應(yīng)過程和導(dǎo)致重要器官功能障礙的臨床特點(diǎn)。膿毒癥的診斷存在擴(kuò)大化,按照當(dāng)前診斷標(biāo)準(zhǔn),在全球每年估計(jì)近2 000萬患者因?yàn)槟摱景Y住院[8]。但相關(guān)研究表明[9],真正符合膿毒癥診斷的患者是有限的,導(dǎo)致此統(tǒng)計(jì)差別的原因就是膿毒癥的診斷擴(kuò)大化。因此,2016年全球醫(yī)學(xué)界對膿毒癥進(jìn)行了重新定義,制定了膿毒癥3.0,定義指出膿毒癥是由于機(jī)體對感染反應(yīng)的失控引起的致命性器官功能障礙[10]。

1.宿主異常反應(yīng)是膿毒癥的核心機(jī)制

從膿毒癥3.0的定義中可以看出,有關(guān)膿毒癥的病理生理學(xué)的認(rèn)識正在改變,目前普遍認(rèn)為宿主反應(yīng)對宿主自身傷害的作用是膿毒癥發(fā)生的根本病理生理機(jī)制[11]。實(shí)際上,膿毒癥在2010年Merinoff論壇就已經(jīng)被定義為“當(dāng)機(jī)體對感染的反應(yīng)損害了組織和器官時出現(xiàn)的危及生命的病況”[12]。然而,我們對高度復(fù)雜的宿主反應(yīng)的關(guān)鍵決定作用的理解還處在探索階段。尤其在識別機(jī)體處于適應(yīng)性防御階段還是惡化階段,以及因此判斷最佳治療干預(yù)時機(jī)都是非常重要的。

2.嚴(yán)重感染是膿毒癥診斷的關(guān)鍵

膿毒癥應(yīng)該指情況更加惡化的感染,這種感染可導(dǎo)致器官功能障礙,而器官功能障礙是導(dǎo)致膿毒癥患者預(yù)后較差的重要因素。同時,新的器官功能障礙也可帶來新的感染?？垢腥局委熞恢笔悄摱景Y治療的重點(diǎn)問題,早期合理使用抗生素對于降低抗生素耐藥率[13]以及后期器官功能障礙所造成的死亡,都顯得極為關(guān)鍵[14-16]。因此,膿毒癥3.0著重強(qiáng)調(diào)了機(jī)體對于感染的失控反應(yīng),從而導(dǎo)致可以威脅生命的器官功能障礙出現(xiàn)。由此可見,對于符合2條及以上SIRS標(biāo)準(zhǔn)但未出現(xiàn)器官功能障礙的感染患者將不被診斷為膿毒癥。相對治療感染患者,治療具有器官功能障礙等死亡風(fēng)險的感染患者才是重點(diǎn)。無論器官功能障礙和感染孰先孰后,只要兩者并存即可診斷為膿毒癥。

3.序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)定義器官功能障礙

將膿毒癥2.0中的21條診斷指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,從中篩選出了預(yù)測膿毒癥患者不良預(yù)后最有效的3個指標(biāo),分別是呼吸頻率(respiratory rate,RR)、格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale,GCS)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)。這3個指標(biāo)被命名為qSOFA,當(dāng)qSOFA≥2分時,應(yīng)進(jìn)一步對患者進(jìn)行膿毒癥相關(guān)的SOFA評分,若SOFA評分≥2分,則提示存在器官功能障礙,表明機(jī)體發(fā)生了膿毒癥。

4.膿毒癥休克

膿毒癥1.0和膿毒癥2.0對膿毒癥休克的定義比較模糊,致使各地統(tǒng)計(jì)膿毒癥休克的病死率差別巨大。通過大數(shù)據(jù)分析,并根據(jù)臨床實(shí)際工作,膿毒癥3.0中將膿毒癥休克最新定義為在膿毒癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)液體復(fù)蘇無法糾正的低血壓以及血乳酸水平>2 mmol/L。

二、膿毒癥的發(fā)病機(jī)制

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,雖然具體發(fā)病機(jī)制尚未明確,但目前研究的成果表明,膿毒癥的發(fā)生發(fā)展多與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫功能紊亂、凝血功能紊亂、、腸道細(xì)菌的移位、基因多態(tài)性等方面有關(guān)。

(一)炎癥反應(yīng)機(jī)制

當(dāng)細(xì)菌、病毒、寄生蟲等病原體進(jìn)入機(jī)體后可啟動炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞可最先到達(dá)炎癥部位,吞噬病原體,并釋放炎癥因子、細(xì)胞因子等,但有證據(jù)指出膿毒癥患者體內(nèi)的中性粒細(xì)胞大量被激活的同時,其凋亡亦受到抑制,可對患者的組織和器官造成損傷,并增加病死率[17]。此外,內(nèi)毒素作用于機(jī)體后,可導(dǎo)致單核細(xì)胞抗炎的能力降低,促使膿毒癥的發(fā)生。腫瘤壞死因子α、IL-6等促炎因子的大量釋放在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用,有研究指出膿毒癥患者血中腫瘤壞死因子α、IL-6的水平明顯高于非膿毒癥者[18]。而IL-4、轉(zhuǎn)化生長因子-β等抗炎因子釋放不足,促炎和抗炎之間的平衡被打破,導(dǎo)致炎癥系統(tǒng)紊亂,膿毒癥的發(fā)展失去控制。

(二)免疫功能紊亂機(jī)制

天然免疫系統(tǒng)是人體防止外源微生物入侵的第一道防線,樹突狀細(xì)胞作為天然免疫系統(tǒng)的重要細(xì)胞,可以介導(dǎo)天然免疫和獲得性免疫,使機(jī)體發(fā)揮免疫反應(yīng)。膿毒癥時體內(nèi)的樹突狀細(xì)胞出現(xiàn)大量凋亡,其發(fā)生感染和死亡的概率均與樹突狀細(xì)胞數(shù)量的減少有著密切的關(guān)系[19]。膿毒癥除導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞凋亡外,還可引起T淋巴細(xì)胞凋亡,造成免疫抑制[20]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),膿毒癥的小鼠在給予胱天蛋白酶抑制劑后,可阻斷T淋巴細(xì)胞的凋亡,降低病死率。此外,T細(xì)胞的增殖活化依賴于IL-2的誘導(dǎo),研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥時IL-2的分泌和表達(dá)顯著降低,進(jìn)而導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的增殖能力下降[20]。膿毒癥患者發(fā)生機(jī)會性感染的概率要高于其他疾病患者,同時在給予膿毒癥抗炎治療的過程中,其抗炎效果有時并不理想,這均可能與膿毒癥時機(jī)體處于免疫抑制或免疫麻痹有關(guān)[21]。

(三)凝血功能紊亂機(jī)制

近年來對膿毒癥的研究發(fā)現(xiàn),凝血功能異常是膿毒癥形成過程中的重要因素。越來越多的證據(jù)表明,凝血和炎癥之間廣泛的相互作用可能在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。炎癥不僅導(dǎo)致凝血的激活,而且凝血也會對炎癥活動產(chǎn)生很大的影響[22]。在炎癥因子誘導(dǎo)下血管內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)細(xì)胞黏附因子,促進(jìn)白細(xì)胞、血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,形成血栓。此外,研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥時抗凝系統(tǒng)的功能受到抑制,這可能與抗凝血酶過度消耗并且合成減少等有關(guān)[23]。最終在凝血系統(tǒng)廣泛被激活,而抗凝系統(tǒng)受到抑制的情況下,機(jī)體出現(xiàn)凝血功能紊亂,加重膿毒癥患者的病情。

(四)腸道細(xì)菌移位機(jī)制

腸粘膜屏障可以有效的阻止腸腔內(nèi)的細(xì)菌、病毒等有害物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán),當(dāng)發(fā)生燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷,休克、中毒等疾病時,可導(dǎo)致腸粘膜屏障受損,腸道內(nèi)的細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán),細(xì)菌離開腸道進(jìn)入腸外的肝臟、血液、心臟、腎臟等無菌的組織器官,稱為細(xì)菌移位[24]。腸道雖然是機(jī)體消化吸收營養(yǎng)的主要器官,但若在失去屏障功能的情況下,腸道可能就成為人體內(nèi)最大的細(xì)菌儲存庫[25]。臨床研究發(fā)現(xiàn)因膿毒癥死亡的患者中約30%找不到感染灶,但血培養(yǎng)結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)血中存在和腸道相似的細(xì)菌,所以人們認(rèn)識到腸道即是膿毒癥的靶器官,并且還可能是膿毒癥的啟動者。

(五)基因多態(tài)性機(jī)制

膿毒癥患者的發(fā)病過程中存在著基因差異性。有研究報(bào)道,膿毒癥患者外周血中腫瘤壞死因子α的水平雖無明顯差異,但個體單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α的量卻存在著顯著差異[26]。另外IL-10基因多態(tài)性與術(shù)后膿毒癥的易感性存在著關(guān)聯(lián)。IL-6基因型的人群發(fā)病后發(fā)生膿毒癥的概率要高于普通人群[27]。

三、膿毒癥的治療

膿毒癥發(fā)病兇險,可出現(xiàn)頑固性低血壓、乳酸酸中毒、高熱、意識障礙等臨床表現(xiàn),若沒有得到及時救治,可在短時間內(nèi)進(jìn)展為膿毒性休克,引起循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)等功能障礙或衰竭,病死率極高[10]。因此,對于膿毒癥的治療是全方位的綜合性治療,近年來隨著監(jiān)護(hù)救治技術(shù)和臟器支持技術(shù)的提高,目前對于膿毒癥的治療取得了明顯的進(jìn)步。

(一)早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療

膿毒癥時機(jī)體往往會出現(xiàn)血容量不足、組織低灌注等,因此在膿毒癥治療的指南中,強(qiáng)調(diào)早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療,即在膿毒癥出現(xiàn)血容量不足時,盡快給予液體復(fù)蘇:在起始3 h內(nèi)給予晶體溶液30 mL/kg進(jìn)行初始復(fù)蘇,之后再根據(jù)血流動力學(xué)指標(biāo)指導(dǎo)下一步液體使用。及時進(jìn)行有效的液體復(fù)蘇是治療膿毒癥的關(guān)鍵,對膿毒癥患者的預(yù)后具有改善作用[28]。

(二)控制感染

感染是膿毒癥的誘發(fā)因素,及時控制感染是治療膿毒癥的有效措施,在膿毒癥的早期應(yīng)盡快合理給予經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素覆蓋治療,同時盡早留取患者的血液、尿液、痰液、傷口分泌液等生物學(xué)標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn),待細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來后,再及時調(diào)整抗生素進(jìn)行靶向治療[28-29]。在控制感染的同時,還應(yīng)積極祛除感染源,清除感染灶,如涉及到胃腸道穿孔、化膿性膽管炎、肺膿腫等外科感染者,應(yīng)盡早手術(shù)治療。

(三)血管活性藥物

若液體復(fù)蘇后患者的血壓和臟器低灌注狀態(tài)仍得不到糾正,則應(yīng)給予血管活性藥物升壓治療[30]。去甲腎上腺素是首選的升壓藥物,可以收縮膿毒癥患者的內(nèi)臟血管、黏膜血管,增加外周阻力,促進(jìn)血壓回升,從而優(yōu)先保證重要臟器和組織的血液灌注。去甲腎上腺素推薦的劑量為2 μg～20 μg·kg-1·min-1。

(四)糖皮質(zhì)激素

膿毒癥和膿毒癥休克的患者易發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全,因此在膿毒癥治療的指南中指出對于經(jīng)液體復(fù)蘇和血管活性藥物治療后血壓仍不理想的患者,推薦每天給予氫化可的松200 mg靜脈滴注,可逆轉(zhuǎn)休克,降低病死率[31]。

(五)控制血糖

循證醫(yī)學(xué)證實(shí)膿毒癥患者往往存在胰島素抵抗,血糖過高是膿毒癥患者預(yù)后不良的高危因素。因此,對于膿毒癥患者,應(yīng)密切監(jiān)測血糖變化,若血糖偏高,應(yīng)將血糖控制在10mmol/L以下,同時亦應(yīng)防止發(fā)生低血糖[28]。

(六)免疫紊亂的調(diào)理

膿毒癥時免疫細(xì)胞大量凋亡,導(dǎo)致機(jī)體存在免疫抑制和免疫缺陷,因此促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖、活化有助于膿毒癥患者病情的恢復(fù)。胸腺肽α1是臨床上常用的免疫調(diào)理藥物,它可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖、分化和成熟,許多研究證實(shí)胸腺肽α1與烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用對膿毒癥具有較好的治療效果[32]。免疫球蛋白可參與體液免疫反應(yīng),對機(jī)體的免疫有調(diào)節(jié)作用[33]。谷氨酰胺不僅對腸道功能有保護(hù)作用,還可改善膿毒癥患者的免疫功能[34]。

(七)保護(hù)性通氣

膿毒癥常引起急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),此時應(yīng)給予機(jī)械通氣防止進(jìn)展為呼吸衰竭,以6 mL/kg潮氣量通氣、平臺壓≤30 cm H2O為機(jī)械通氣的保護(hù)性肺通氣策略[35]。這樣即可給予膿毒癥患者供氧糾正ARDS,亦可防止過度通氣對肺功能造成損傷。

(八)營養(yǎng)支持

膿毒癥往往可引起胃腸道系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)等功能障礙,尤其是胃腸功能障礙,導(dǎo)致患者無法經(jīng)口進(jìn)食,出現(xiàn)負(fù)氮平衡甚至營養(yǎng)不良,嚴(yán)重影響了病情的恢復(fù)。所以及時給予營養(yǎng)支持治療,對于調(diào)整負(fù)氮平衡、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、糾正營養(yǎng)不良、改善預(yù)后具有重要的意義。目前國內(nèi)外一致推薦的營養(yǎng)支持制劑為丙氨酰谷氨酰胺注射液,對膿毒癥合并胃腸道功能障礙的患者具有良好的治療作用[36]。

(九)其他治療措施

根據(jù)中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018),其他有助于膿毒癥患者病情恢復(fù)的治療措施包括:應(yīng)用小劑量的丙泊酚或右美托咪定對機(jī)械通氣的膿毒癥患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜；防治消化道應(yīng)激性潰瘍；對合并急性腎損傷的膿毒癥患者,可行腎臟替代治療(CRRT)等[37]。

四、總結(jié)與展望

綜上所述,膿毒癥一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)和前沿問題。膿毒癥是十分復(fù)雜的疾病,發(fā)病兇險,其發(fā)生的病理生理機(jī)制常常涉及到全身多個系統(tǒng),這對膿毒癥的治療帶來了困難。因此,盡可能避免誘發(fā)膿毒癥的高危因素對膿毒癥的預(yù)防、發(fā)生發(fā)展都有著重要的作用,比如避免食用引起腸道感染的不潔食物,避免飽食和暴飲暴食；對既往存在有慢性心功能不全、慢性腎功能不全、慢性肝功能不全、糖尿病、長期免疫抑制劑治療的患者,應(yīng)警惕發(fā)生感染；對嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷、大手術(shù)后、中毒、心肺復(fù)蘇術(shù)后的患者,要防治繼發(fā)感染等。隨著世界各國學(xué)者對膿毒癥不斷深入的研究,會為膿毒癥的治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),相信在不久的將來,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制會進(jìn)一步得到闡明,其治療也會取得突破性進(jìn)展。