胃癌肝轉移化療轉化手術治療的臨床效果

鄒兵兵 余昌俊 章含昀 顧康生 劉 斌 孟 剛 李邦庫 楊 林 康偉彪

國內不可切除胃癌病例數占胃癌總病例數的10%[1]。對不可切除晚期胃癌患者進行系統(tǒng)性治療療效不佳，中位生存時間約11個月[2]。近年來，化療后手術轉化治療成為不可切除胃癌患者治療的新策略之一。新化療方案的應用使不可切除胃癌患者呈現部分或完全緩解，部分患者癌灶出現R0切除的機會，術后患者可獲得相對較長的生存時間。針對化療后手術轉化治療胃癌肝轉移的臨床療效研究甚少。多學科診療(multidisciplinary therapy，MDT)已成為多數腫瘤(包括胃癌)治療模式的首選，其優(yōu)勢主要體現在提高腫瘤分期診斷的準確性、制定系統(tǒng)化治療方案的規(guī)范性、指導患者隨訪的及時性等方面。在胃腸道腫瘤MDT的工作指導下，本研究選取胃癌肝轉移病例，術前診斷并評估患者R0切除的可能性及患者身體狀況等，篩選胃癌肝轉移適合化療后手術轉化治療的病例，分析其臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2015年1月至2017年4月行化療的胃癌肝轉移患者的臨床資料，篩選出進行轉化治療的胃癌伴肝轉移患者10例，其中男性9例，女性1例，平均年齡64.1歲(50～71歲)。術前病理學診斷為腺癌9例，神經內分泌癌1例。腫瘤部位：賁門部癌5例，胃體癌1例，胃竇癌4例。轉移情況：僅有肝轉移8例，肝轉移合并肺轉移1例，合并左鎖骨上淋巴結轉移1例。肝內單個轉移灶4例，肝內多個轉移灶6例。Borrmann分型[3]：Ⅰ型1例，Ⅱ型1例，Ⅲ型8例。分化程度：中分化5例，低分化5例。本研究通過我院胃腸腫瘤MDT專家組討論審核批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡40～75歲，能耐受手術及化療；②術前胃鏡活組織病理學檢查及術后病理學檢查確診為原發(fā)性胃癌，按照國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control, UICC)第7版TNM腫瘤分期為Ⅳ期[4]；③均為胃癌同時性肝轉移；④臨床病理資料完整。

排除標準：①非胃癌同時性肝轉移；②合并其他腫瘤病史；③合并重要臟器功能障礙，不能耐受手術；④臨床病理資料不全。

1.3 轉化治療方案 ①5例患者術前化療方案為奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復，2～8個周期。改變化療方案3例，其中1例先行化療方案為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天，每3周重復，2個周期，按照實體瘤療效評價標準[5]，因評估療效為疾病穩(wěn)定，改為奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注2個周期后完全緩解；1例患者奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注4個周期，顯示肝轉移病灶明顯退縮，胃周淋巴結顯著縮小，但患者化療期間的胃腸道毒副反應[6]為Ⅲ級，改方案為奧沙利鉑130 mg/m2+氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2+亞葉酸鈣200 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復，4個周期后完全緩解；1例患者奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注1個周期后，患者訴說雷替曲賽的輸注中胃腸道反應較大，主要表現為惡心嘔吐、腹瀉，改為奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復，4個周期后完全緩解。②1例患者術前化療方案為奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復，4個周期后療效穩(wěn)定，改為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天，每3周重復，3個周期。③4例患者術前化療方案為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天，每3周重復，2～6個周期，以化療毒副反應達Ⅲ級及臨床療效評估病情穩(wěn)定或進展作為調整化療藥物劑量與方案的依據。

1.4 臨床療效及病理學評估 每個化療周期后的臨床療效評估，由MDT團隊專家組成員共同完成，主要通過胃鏡及增強CT影像學評價治療效果，必要時結合超聲內鏡、MRI及PET-CT檢查。按照實體瘤療效評價標準1.1版本[5]，完全緩解(complete response，CR)：所有目標腫瘤病灶完全消失；部分緩解(partial response，PR)：可測量目標病灶的直徑總和縮小超過水平30%；進展(progressive disease，PD)：病灶最長徑總和增加20%，或出現新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：介于PR與PD之間?；熅徑饴?(CR+PR)/病例數×100%。

Becker病理學評價標準分級[7]：1級，完全退變(瘤床未見殘余腫瘤細胞，1a)或近完全退變(瘤床殘余腫瘤細胞<10%，1b)；2級，部分腫瘤退變(瘤床殘余腫瘤細胞10%～50%)； 3級，微小或無退變(瘤床殘余腫瘤細胞>50%)。

1.5 手術方法 由MDT成員評估及外科專家組討論后，10例胃癌肝轉移患者經化療后緩解、部分緩解或穩(wěn)定，估計腫瘤有根治性切除的可能。在最后1周期化療結束4～6周后，依據術中情況行胃癌根治性D2或D2+術，開腹手術9例，腹腔鏡手術1例。手術方式按照《胃癌處理規(guī)約》[3]的要求，依據胃腫瘤的位置選擇全胃或遠端胃切除術。消化道重建方式為食道與空腸Roux-en-Y吻合或近端胃與空腸Roux-en-Y吻合術。

1.6 術后處理 術后行常規(guī)抗感染等治療，24～48 h后可下床適量活動。出院標準：一般情況耐受良好、流質飲食、臨床癥狀消失、白細胞正常、無并發(fā)癥。

1.7 評價指標及隨訪 ①化療療效評估：化療前后的臨床與病理分期評判、化療后臨床與病理緩解程度的評估。②轉化手術治療患者的術中和術后情況：手術方式、手術時間、出血量、淋巴結清掃數目、淋巴結轉移數目、術中術后并發(fā)癥、術后住院時間。③術后化療周期及化療的不良反應。④采用門診復查、電話、微信、QQ及信函等方式隨訪，了解患者術后轉歸情況。隨訪截止日期為2018年2月。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理及分析，計數資料以頻數和率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 化療療效評估 化療后，按照UICC第7版臨床與病理分期，評判患者手術前后分期的準確性。所有患者化療前臨床TNM分期均為Ⅳ期，術后病理TNM分期：T0 2例，T3 1例，T4 7例；N0 4例，N1 2例，N2 1例，N3 3例；Ⅰ期以下2例，ⅡB期1例，ⅢA期2例，ⅢB期1例，ⅢC期1例，Ⅳ期3例。7例化療后獲得降期?；熀笮g前增強CT下T分期的診斷準確7例，其中T2以下分期的診斷準確0例，T3 1例，T4 6例；N分期的判斷準確5例，準確評判N1(有淋巴結轉移)期為3例，N0(無淋巴結轉移)期為2例。

化療藥物用藥后，術前MDT的療效評估[5]：完全緩解7例，部分緩解2例，病情穩(wěn)定(無效)1例，緩解率(完全/部分緩解)為90%。評估參照術后病理學緩解程度分級[7-8]：1級(病理學完全緩解)3例，2級(病理學部分緩解)6例，3級(無效)1例。兩種療效評估法比較，差異無統(tǒng)計學意義(P= 0.243)。

2.2 轉化手術治療患者的術中和術后情況 10患者例均順利完成手術，其中8例患者行治愈性全胃切除+D2淋巴結清掃+食道與空腸Roux-en-Y吻合術，1例為治愈性遠端胃大部切除+ D2淋巴結清掃+近端胃與空腸Roux-en-Y吻合術，1例為全胃切除術+D2淋巴結清掃+食道與空腸Roux-en-Y吻合術。7例患者肝轉移灶消失，經肝膽外科會診，未行肝轉移灶手術切除。共計清掃淋巴結224枚，平均每例患者清掃數目為(22.40±11.19)枚，平均每例清掃的 D1 站淋巴結數(15.00±7.42)枚、 D2站淋巴結數為(7.40±5.99)枚。胃癌肝轉移檢獲的淋巴結中，陽性淋巴結74枚，陽性淋巴結轉移率33.04(74/224)。手術時間為105～300 min，平均190.1 min，術中出血50～200 mL，平均115.0 mL。9例為R0切除，1例為R1切除。術后住院5～15 d，平均7.9 d。10例全部治愈，未見術后發(fā)生腹腔內出血、吻合口瘺、十二指腸殘端破裂、腹腔或胸腔膿腫、腸梗阻、胃排空障礙等并發(fā)癥。

2.3 術后化療、隨訪及轉歸 所有患者均行術后化療，其中3例完成6個周期化療，6例完成3～4個周期化療，1例完成 2個周期化療?；煵涣挤磻?～Ⅲ度胃腸道毒性、0～Ⅲ度外周血液毒性及0～Ⅲ度周圍神經毒性反應等。10例全部隨訪，時間截止2018年2月，中位隨訪時間19.0(10-36)個月，6例死亡，死亡原因為肝、肺、腦及腹盆腔復發(fā)或轉移等，多臟器功能衰竭。

3 討論

晚期胃癌的轉化治療是作為系統(tǒng)性治療的重要組成部分，2015年《NCCN胃癌臨床實踐指南》[9]中正式推出了胃癌系統(tǒng)性治療的理念，術前化療作為轉化治療可能性的主要手段之一，主要是針對不可切除性胃癌，通過化療和/或結合放療、靶點藥物等綜合治療，使其病情完全或部分緩解，部分患者可行治愈性切除手術，延長生存期。有別于術前的新輔助化療(主要針對可切除局部進展期胃癌并無遠處轉移患者)及術后輔助化療(防止腫瘤復發(fā)和/或轉移)。隨著化療方案的改進及治療模式的改變，部分胃癌肝轉移患者經轉化治療后行根治性手術，生存期延長，生存質量得到改善。

進展期胃癌化療后CT臨床療效評估的準確性存在爭議[10-11]，研究[11]認為， 超聲內鏡(endoscopic ultrasonography, EUS)評估T和N分期的降期與患者的生存時間延長有相關性，EUS評估降期提示患者預后較好。本研究主要通過CT評價治療效果，部分患者結合了EUS、MRI及PET-CT等檢查，7例患者化療后獲得降期，且術后生存時間較長。臨床療效評估只是通過檢測患者化療前后腫瘤組織形態(tài)學上改變的方法，療效評估存在局限性。研究[10]報道，對進展期胃癌化療后通過PET-CT功能影像評估可準確預測其病理學療效。本組1例患者用PET-CT功能影像學檢查進行評估，提高了化療后分期的準確性，化療后術前臨床療效評估為CR，術后病理學評估完全緩解。功能影像評價療效具有研究價值，但臨床應用普及受限。

化療藥物卡培他濱、多西他賽、伊利替康、雷替曲塞等的出現，給胃癌肝轉移患者提供了較多轉化治療方案，晚期胃癌轉化方案和療程仍有爭議[12]。目前主張2～3藥聯合化療方案，一般療程2～4個周期，Wang等[13]的研究中，晚期胃癌的化療方案為EOX(奧沙利鉑+卡培他濱+表阿霉素) 和XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)，4個周期，化療反應率為33.0%和33.8%，根治性手術轉化率為56.3%及62.3%，總生存率分別為25.7個月和29.0個月。化療方案的選擇與調整，依據化療后患者獲得病理學完全緩解為最可靠評估指標，一般要求化療方案的選擇需要達到10%以上的病理學完全緩解率[14]。研究[8]報道，進展期胃癌行新輔助化療手術切除后，病理學完全緩解率達21.2%，本研究結果表明，胃癌肝轉移化療后，病理學完全緩解率為30%(3/10)。認為術前化療方案及療程的選擇，應在MDT指導下，遵循個體化原則，考慮患者對化療的安全性及依從性；本組病例病理學完全緩解率較高，可能與適時調整應用不同的化療方案和術前患者完成較多的化療周期有關。

胃癌肝轉移患者化療轉換后是否必須行標準D2或D2+手術，還有爭議。手術名稱目前也未統(tǒng)一，仍有學者習慣稱為根治性手術或R0手術，越來越多的學者稱為治愈性手術。梁品等[15]報道，21例Ⅳ胃癌化療轉化后行根治性切除手術(R0或R1)，未增加患者手術并發(fā)癥，手術安全性良好。本研究結果表明，胃癌肝轉移化療轉換后仍需要爭取行根治性手術或R0手術，其手術安全性、術后并發(fā)癥，與未接受化療患者根治性D2手術無顯著差異。

研究[16]報道，有10%～20%的胃癌肝轉移患者適宜行肝切除，術后中位生存期為5～31個月，1年生存率為15%～77%，5年生存率為0%～38%。Chen等[17]對20例胃癌肝轉移患者，術前予DCF(多西他賽+順鉑+5氟尿嘧啶)或SP(S-1+順鉑)治療2個周期，可行治愈性胃切除與肝切除術，術后聯合肝動脈灌注化療，中位生存時間為22.3(4～48)個月；94例不可切除胃癌肝轉移患者，中位生存時間為5.5(0.5～21)個月。雖然本研究病例數較少，但結果與上述文獻報道相似，均提示胃癌肝轉移患者經過化療轉化治療后，行治愈性切除術(R0)可以延長患者的生存時間。

綜上所述，轉化治療可改善部分胃癌肝轉移患者的預后，其效果涉及多方面包括患者的遺傳背景、化療的方案、轉化療效的評估及手術時機把控等，其中MDT具有重要意義，其治療效果有待進一步多中心大樣本隨機對照臨床研究。