乳腺癌藥物治療致肝損害的研究現(xiàn)狀

徐涵，楊燕，吳窮

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 蚌埠2330040

乳腺癌是全球常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響女性健康。多年來人們對乳腺癌治療手段的研究多注重于療效，而對治療的安全性重視度不夠。乳腺癌的一些常見藥物治療手段可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)的發(fā)生，其中肝損害是較為常見的一種，主要表現(xiàn)為肝臟脂肪變性，少數(shù)甚至?xí)l(fā)生急慢性肝臟衰竭。本文對乳腺癌化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療導(dǎo)致肝損害的研究現(xiàn)狀作一綜述，以期提高臨床醫(yī)師對乳腺癌治療后發(fā)生肝損害的認(rèn)識，做到及早診斷和干預(yù)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

1 乳腺癌治療的常見不良反應(yīng)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤的首位[1‐2]。乳腺癌的主要臨床表現(xiàn)為乳腺腫塊腫痛、腋窩下淋巴結(jié)腫大，常見的治療方法有手術(shù)治療、化療、放療、內(nèi)分泌治療和生物靶向治療等。近年來，隨著乳腺癌治療技術(shù)的長足發(fā)展，乳腺癌患者的治療有效率及生存時(shí)間明顯提高和延長[3]。然而這些治療手段尤其是藥物治療手段（如化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療）導(dǎo)致的不良反應(yīng)也是非常常見的，如消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性、肝腎功能損害等[4]。肝臟是人體重要的解毒器官，肝損害會(huì)對人體產(chǎn)生重要的影響；然而在臨床實(shí)踐中藥物導(dǎo)致的肝損害往往被忽視[5]，或者未能在早期階段被監(jiān)測。因此，乳腺癌治療的安全性需要在臨床上引起足夠的重視。

2 藥物性肝損害

藥物性肝損害是指藥物本身或者其代謝產(chǎn)物經(jīng)過肝臟代謝和轉(zhuǎn)化產(chǎn)生不良反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟的損害，主要包括肝細(xì)胞壞死、肝細(xì)胞脂肪變性、膽汁淤積及肝血管損傷4個(gè)方面。藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有與藥物性肝損害發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期；②有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程；③必須排除其他疾病所致的肝損害；④再次用藥反應(yīng)陽性。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的前3項(xiàng)，或前3項(xiàng)中的2項(xiàng)+第4項(xiàng)均可確診為藥物性肝損害[6]。

隨著藥物種類的增加，藥物性肝損害的發(fā)生率也逐漸增加，其發(fā)生率僅次于藥物性皮膚黏膜損害和藥物熱，居所有藥物不良反應(yīng)的第3位[7]。藥物性脂肪肝是藥物性肝損害的一種重要形式，其病理類型分為大泡性脂肪變和微泡性脂肪變，臨床上多無典型癥狀，血生化檢查可顯示肝功能異常，最常見的是血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspar‐tate aminotransferase，AST）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）及血清γ‐谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma‐glutamyl transpeptidase，GGT）水平發(fā)生變化，多為正常值的2～3倍[8]。最常見的診斷方法為影像學(xué)檢查（如CT、彩超等），診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為病理證實(shí)有脂肪樣變性，伴或不伴有Mallory小體，并且排除其他肝臟疾病。

3 乳腺癌治療過程中發(fā)生藥物性肝損害的主要原因

3.1 內(nèi)分泌治療導(dǎo)致肝損害

乳腺癌是一類激素依賴性腫瘤，70%的患者激素受體（hormone receptor，HR）呈陽性表達(dá)[9]，因此內(nèi)分泌治療在乳腺癌的治療中具有極其重要的地位，可作為術(shù)后輔助治療、術(shù)前新輔助治療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的補(bǔ)救治療。乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物種類較多，根據(jù)其藥理機(jī)制主要分為抗雌激素類、芳香化酶抑制藥（aromatase inhibitor，AⅠ）、孕激素、促黃體生成素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）抑制藥等。其中抗雌激素類在絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療中占據(jù)著主導(dǎo)地位，代表藥物為他莫昔芬（tamoxifen，TAM）。

TAM與藥物性脂肪肝的發(fā)生關(guān)系密切。1995年于紅[10]首次報(bào)道1例TAM誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性，隨后逐漸引起人們的重視。Cai等[11]報(bào)道1例老年乳腺癌患者應(yīng)用TAM治療后出現(xiàn)脂肪性肝炎，停藥后CT顯示肝臟脂肪浸潤明顯改善，肝酶恢復(fù)正常，由此提示脂肪肝可能由TAM引起。劉朋等[12]對212例TAM導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)生脂肪肝的患者高達(dá)36例。伍楚蓉等[13]研究56例乳腺癌術(shù)后口服TAM的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)32例（57%）患者發(fā)生了不同程度的脂肪肝。閆永紅等[14]對217例乳腺癌術(shù)后服用TAM的患者進(jìn)行肝臟彩色多普勒超聲檢查及膽固醇、甘油三酯（tri‐glyceride，TG）、轉(zhuǎn)氨酶檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)136例患者發(fā)生了脂肪肝。另有研究表明，TAM可以誘導(dǎo)脂肪肝的發(fā)生，以輕度彌漫性脂肪肝最多見[15‐16]。上述結(jié)果均表明TAM可以導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。

TAM導(dǎo)致脂肪肝的原因可能有以下幾個(gè)方面：①TAM是雌激素受體拮抗藥，可以使患者的雌激素水平下降，減少腎上腺皮質(zhì)激素及生長激素的分泌，從而間接促進(jìn)蛋白質(zhì)分解[17]；雌激素還是脂肪酸β氧化所需的重要因子，TAM作為一類抗雌激素藥物，能夠降低線粒體脂肪酸β氧化所需酶（如線粒體β脂肪酶）的表達(dá)水平，損害線粒體DNA，抑制呼吸鏈，從而導(dǎo)致過多的脂肪酸在肝臟蓄積，引起脂肪肝[18]。②TAM可以通過增加固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白‐1c（streol regulatory element‐binding protein‐1c，SREBP‐1c）的表達(dá)，從而增強(qiáng)脂肪酸的合成，誘導(dǎo)肝臟脂肪變性[19]。③乳腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后，部分患者出現(xiàn)血脂升高及體重指數(shù)（body mass index，BMⅠ）增加[20]。究其原因可能為內(nèi)分泌治療結(jié)束后，患者大量補(bǔ)充營養(yǎng)，使得攝入量大于消耗量，多余的能量以脂蛋白的形式蓄積于肝臟，導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生[5]。

3.2 化療導(dǎo)致肝損害

化療是手術(shù)切除外最重要的乳腺癌治療方式，包括術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療以及晚期姑息性化療。在全球范圍內(nèi)已知的1100多種具有潛在肝毒性的藥物中，化療藥物就是其中一類[21]?；熕幬锏母味拘灾饕憩F(xiàn)為肝臟脂肪變性、化學(xué)性肝炎、肝功能紊亂及肝靜脈阻塞性肝病等。施彩等[22]對288例乳腺癌化療患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示84例（29%）患者發(fā)生肝臟脂肪變性，肝功能及血脂指標(biāo)（AST、ALT及TG）均有不同程度的升高。研究顯示，5%～20%肝功能正常的乳腺癌患者使用紫杉醇治療后會(huì)出現(xiàn)堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶（尤其是AST）及膽紅素升高[23]。乳腺癌化療藥物中，環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西他賽、甲氨蝶呤及長春瑞濱在體外無抗腫瘤活性，只有通過肝臟血供并且在肝臟各種酶的催化作用下才具有活性?；熕幬镌诟闻K中代謝、轉(zhuǎn)化，同時(shí)也破壞肝臟的代謝過程，損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟脂肪變性，并且隨著時(shí)間進(jìn)展而加重。尤其是這些藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，在增加抗腫瘤療效的同時(shí)，也加重了肝臟毒性，如多柔比星、紫杉醇和環(huán)磷酰胺不僅可以直接造成肝細(xì)胞壞死，激活細(xì)胞色素P450酶，而且其代謝反應(yīng)產(chǎn)生的親電子基或自由基也可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，并且可以作為氧化劑或產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，引起慢性肝損害并導(dǎo)致脂肪代謝障礙[18]。乳腺癌化療藥物導(dǎo)致肝損害的主要機(jī)制包括2個(gè)方面：①藥物經(jīng)代謝產(chǎn)生親電子產(chǎn)物及超氧化離子，通過共價(jià)結(jié)合并且促使脂質(zhì)過氧化，損傷肝細(xì)胞膜和肝線粒體、微粒體膜，直接引起肝細(xì)胞損傷，干擾肝臟線粒體功能；②藥物代謝產(chǎn)物可以形成氧自由基導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，還能耗竭肝臟谷胱甘肽儲(chǔ)備，間接引起肝損害[24]。

3.3 靶向治療導(dǎo)致肝損害

隨著生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌的靶向治療也進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代。與傳統(tǒng)化療及放療相比，靶向治療能夠高效、選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞的損傷小，不良反應(yīng)也較少。然而，人們并不能因此忽視靶向藥物的安全性。研究表明，約有20%的乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的擴(kuò)增和過度表達(dá)[25]。曲妥珠單抗是最早被批準(zhǔn)上市的針對HER2陽性乳腺癌的靶向藥物，其在乳腺癌的靶向治療中一直有著重要地位。2007年Munoz等[26]報(bào)道了1例曲妥珠單抗導(dǎo)致肝毒性的病例，并說明此種肝毒性是可逆的。Vu‐cicevic等[27]報(bào)道了1例曲妥珠單抗導(dǎo)致慢性肝損害的病例，并建議在使用曲妥珠單抗靶向治療期間定期檢測轉(zhuǎn)氨酶水平。解染等[28]報(bào)道了1例曲妥珠單抗短期內(nèi)致肝損害的病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗引發(fā)的肝毒性以3～4級為主，并且肝毒性可能與劑量有關(guān)。曲妥珠單克隆抗體‐DM1（trastu‐zumab‐emtansine，T‐DM1）是一種曲妥珠單克隆抗體和美登素類衍生物DM1偶聯(lián)而成的新型靶向藥物。Sharp和Johnston[29]報(bào)道了T‐DM1導(dǎo)致急性肝損害的病例，認(rèn)為T‐DM1主要通過膽汁排泄，因此有肝臟基礎(chǔ)疾病的患者使用T‐DM1時(shí)應(yīng)該被嚴(yán)密監(jiān)測。曲妥珠單抗等靶向藥物導(dǎo)致肝損害的具體機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步探討。

4 藥物性肝損害的防范和治療

如前所述，乳腺癌各種藥物治療手段均有導(dǎo)致肝損害的報(bào)道，輕者為一過性無癥狀的ALT、AST升高，重者出現(xiàn)脂肪性肝炎、肝細(xì)胞變性壞死及膽汁淤積等表現(xiàn)，因此，如何防范和治療乳腺癌治療導(dǎo)致的藥物性肝損害是臨床較為關(guān)注的問題。根據(jù)近年來的文獻(xiàn)資料結(jié)合已有的臨床經(jīng)驗(yàn)，方法主要有：①由于藥物性肝損害是臨床上常見的醫(yī)源性疾病，因此臨床醫(yī)師在制定治療策略時(shí)需要有廣博的藥理知識，用藥力求少而精。②治療過程中盡量選擇對肝臟損傷小的藥物，尤其是針對已有高脂血癥、脂肪肝等基礎(chǔ)疾病的患者，老齡患者更應(yīng)慎重考慮用藥。③若治療過程中不可避免地使用對肝臟有損害的藥物，療程宜短，劑量宜小，并及早給予保肝藥物的預(yù)防性應(yīng)用。建議選擇不同類型的保肝藥物，如抗氧化劑還原型谷胱甘肽、抗炎保肝類異甘草酸鎂、利膽保肝類腺苷蛋氨酸及維生素類等，聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)有更好的療效[5]，并注意用藥過程中動(dòng)態(tài)復(fù)查肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝損害要立即停用可疑藥物。④注重其他并存肝臟基礎(chǔ)疾病的治療，改善胰島素抵抗，糾正代謝紊亂[30]。⑤告知患者在治療過程中要適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，飲食以高蛋白、高維生素及低脂為主，保持體形，必要時(shí)適當(dāng)減肥。⑥脂肪肝是公認(rèn)的隱源性肝硬化的常見原因，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和對癥處理，可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝癌[31]。因此患者在定期復(fù)查時(shí)不僅要注意有無腫瘤負(fù)荷，還要注意肝功能及肝臟影像學(xué)的其他表現(xiàn)；必要時(shí)要及時(shí)復(fù)查肝臟彩超或腹部CT，一旦發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性，應(yīng)及時(shí)停止相應(yīng)藥物，改變治療方案，并使用保肝藥物對癥治療，以免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

5 小結(jié)

乳腺癌的內(nèi)分泌治療、化療及靶向治療藥物均有導(dǎo)致肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合使用時(shí)肝損害的發(fā)生率將更高，而且肝損害還會(huì)在一定程度上影響對乳腺癌是否伴發(fā)肝轉(zhuǎn)移的判斷。隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，腫瘤患者對生存質(zhì)量的要求越來越高，因此在乳腺癌治療過程中，醫(yī)學(xué)工作者需要對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有足夠的重視，爭取做到早預(yù)防、早診斷、早治療，避免造成嚴(yán)重后果及增加患者的負(fù)擔(dān)。此外，還要密切關(guān)注更多試驗(yàn)研究資料的積累，在制定乳腺癌綜合治療方案時(shí)，權(quán)衡不同治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)，選擇最佳的治療方案。

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