SCIN在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

孟璇，張燕，侯麗，侯建青#青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東青島66000

2青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院婦科，山東煙臺2640000

SCⅠN是一種肌動蛋白結(jié)合蛋白，其基因位于第7號染色體，其功能包括切斷肌動蛋白絲，重建肌動蛋白，促進(jìn)肌動蛋白多聚化，對肌動蛋白絲鉤端加帽。SCⅠN有6個結(jié)構(gòu)域，1、2、5結(jié)構(gòu)域有3個肌動蛋白結(jié)合位點，1、2結(jié)構(gòu)域有2個磷脂酰肌醇4，5‐雙磷酸（phosphatidylinositol 4,5‐bisphosphate，PⅠP2）結(jié)合位點和2個鈣離子結(jié)合位點。SC1‐6和SC1‐2可以抑制肌動蛋白活性，而SC5‐6不具有上述特性；但是，SC1‐6和SC5‐6可以誘導(dǎo)肌動蛋白成核反應(yīng)，即SCⅠN分子的部分N‐末端可以切斷肌動蛋白單體，部分C‐末端（第3肌動蛋白結(jié)合位點）參與肌動蛋白成核反應(yīng)[1]。ABP是一類可以調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合、成束或交聯(lián)的蛋白質(zhì)，SCⅠN屬于ABP中的凝膠蛋白家族，凝膠蛋白家族由凝溶膠蛋白（gelsolin）、微絲切割蛋白（adseverin）、絨毛蛋白（villin）、加帽蛋白G（capping protein G，CAPG）、絨毛蛋白樣蛋白（advillin）、肌動蛋白成束蛋白（su‐pervillin）和片段化蛋白（fragmin）7種蛋白質(zhì)組成。SCⅠN的6個結(jié)構(gòu)域，與凝溶膠蛋白有63%的同源性，與絨毛蛋白有53%的同源性[2]。

最近有研究證明，SCⅠN參與了人類癌癥的發(fā)生和發(fā)展[2]。SCⅠN與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和浸潤有密切的關(guān)系。SCⅠN主要在內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，通過控制細(xì)胞膜下的細(xì)胞骨架，在囊泡轉(zhuǎn)運和胞外作用中發(fā)揮重要的作用。SCⅠN在嗜鉻細(xì)胞中被首次發(fā)現(xiàn)，SCIN基因編碼的蛋白質(zhì)存在于所有的分泌細(xì)胞中，通過控制肌動蛋白的微絲網(wǎng)絡(luò)控制細(xì)胞在分泌過程中的動態(tài)變化[3]。

1 SCIN的致癌機(jī)制

在腫瘤細(xì)胞中SCⅠN的作用機(jī)制尚未完全明確。已有的研究表明，SCⅠN可能通過以下3種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

1.1 SCIN與肌動蛋白細(xì)胞骨架

細(xì)胞的遷徙性與腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系，細(xì)胞的遷徙過程通過各種肌動蛋白和肌動蛋白結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)肌動蛋白絲實現(xiàn)[4]。腫瘤細(xì)胞具有侵襲性，可以利用肌動蛋白束表面的突起脫離原發(fā)腫瘤組織并侵入其他組織[5]。細(xì)胞骨架通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的活性，使其具有轉(zhuǎn)移到鄰近組織中的能力[6]。肌動蛋白結(jié)合蛋白在調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合動力學(xué)過程中起著重要的作用，相關(guān)研究一直處于癌癥研究的前沿[7]。有研究表明，肌動蛋白的細(xì)胞骨架可以分隔細(xì)胞內(nèi)容物，通過維持細(xì)胞間的黏附連接、緊密連接微絨毛等維持細(xì)胞的極性[8]。細(xì)胞極性的維持，對細(xì)胞微環(huán)境的平衡至關(guān)重要[9]；細(xì)胞極性的破壞，可以影響細(xì)胞的分裂[10]，導(dǎo)致細(xì)胞完整性被破壞，使細(xì)胞過度生長，異常入侵并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[11]。

肌動蛋白的細(xì)胞骨架有助于保持細(xì)胞獨特的結(jié)構(gòu)，肌動蛋白細(xì)胞骨架的變異被認(rèn)為是大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的一個基本特征[12‐14]。Hasmim等[15]的研究證明，SCⅠN在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)可以導(dǎo)致癌細(xì)胞中的肌動蛋白骨架變異、重塑。SCⅠN可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中微絲的分布和解聚肌動蛋白單體，改變肌動蛋白細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和組成，導(dǎo)致其變異、重塑；還可能通過調(diào)節(jié)肌動蛋白絲在細(xì)胞內(nèi)的分布，調(diào)控細(xì)胞骨架，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展[16]。目前，有關(guān)肌動蛋白的研究表明，肌動蛋白細(xì)胞骨架的特定結(jié)構(gòu)成分表達(dá)的改變，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移[17]。

1.2 SCIN與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transi‐tion，EMT）是指上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間緊密連接并獲得間充質(zhì)細(xì)胞的特性[18‐19]，使上皮細(xì)胞具有侵襲性和遷徙性。EMT不僅與胚胎發(fā)育、細(xì)胞愈合有關(guān)[20]，還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系[21]。在很多惡性腫瘤（如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和胃癌等）中，EMT發(fā)揮重要的作用，在其作用下腫瘤細(xì)胞具有浸潤和轉(zhuǎn)移的能力[22]。在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的早期過程中EMT起著至關(guān)重要的作用[23]。因此，找到參與EMT過程的調(diào)控因子十分必要[24]。Scanlon等[25]的研究表明，在EMT過程中基因表達(dá)的變化導(dǎo)致上皮細(xì)胞極性的改變（如E‐鈣黏著蛋白和細(xì)胞角蛋白）和間質(zhì)表型的建立（如N‐鈣黏著蛋白和波形蛋白）。Ⅰorio和 Croce[26]及 Luo等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，信號通路（包括Wnt/β‐catenin信號通路、TGF‐β信號通路、Notch信號通路及Hedgehog信號通路等）和非編碼RNA在調(diào)控EMT中起著關(guān)鍵的作用。

有文獻(xiàn)報道，SCⅠN的表達(dá)缺失導(dǎo)致E‐鈣黏著蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，N‐鈣黏著蛋白和β‐連環(huán)蛋白的表達(dá)顯著下調(diào)[4]。E‐鈣黏著蛋白是一種鈣離子依賴性蛋白，在固體組織細(xì)胞黏附中起著關(guān)鍵的作用[28]。它通過α、γ和β‐連環(huán)蛋白錨定在肌動蛋白細(xì)胞骨架上，為細(xì)胞間黏附與信號復(fù)合物的募集提供物理結(jié)構(gòu)[29]。E‐鈣黏著蛋白的丟失或失活被認(rèn)為是破壞上皮細(xì)胞間緊密連接的主要觸發(fā)因子，在惡性腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用[30]。有研究證明，Wnt/β‐catenin 信號通路是控制EMT的基本信號通路之一[31]。β‐連環(huán)蛋白是細(xì)胞核內(nèi)Wnt通路的關(guān)鍵核效應(yīng)物[32]。有研究表明，SCⅠN通過控制β‐連環(huán)蛋白控制EMT，SCⅠN過表達(dá)使β‐連環(huán)蛋白逃逸細(xì)胞質(zhì)的降解，使細(xì)胞質(zhì)中游離的β‐連環(huán)蛋白增加，轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中觸發(fā)轉(zhuǎn)錄Wnt的基因，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展[4]。

1.3 SCIN與絲狀偽足

在癌變過程中腫瘤細(xì)胞發(fā)生獨特的結(jié)構(gòu)變化，包括肌動蛋白細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞膜突起形成等，后者包括片狀偽足、絲狀偽足、偽足和侵襲偽足[33]。絲狀偽足是由10個或更多的平行肌動蛋白絲捆緊，形成細(xì)長突起，延伸到細(xì)胞膜的邊緣，探測周圍環(huán)境以利于細(xì)胞的遷移[34]。此外，絲狀偽足在許多其他細(xì)胞過程中也發(fā)揮重要的作用，如細(xì)胞的增殖、生長和浸潤等，包括傷口愈合、對細(xì)胞外基質(zhì)的黏附和胚胎發(fā)育等[35]。絲狀偽足的肌動蛋白絲由肌動蛋白結(jié)合蛋白調(diào)控，其倒鉤端朝向等離子體膜；絲狀偽足的密度增加，被視為浸潤性癌細(xì)胞形成的特征之一[2]。Agarwal等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤細(xì)胞中抑制絲狀偽足，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性明顯下降。Li等[37]的研究證明，在乳腺癌中絲狀偽足的增加促進(jìn)了癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。

CDC42作為絲狀偽足的主要調(diào)節(jié)蛋白，其異常表達(dá)使絲狀偽足數(shù)量增加。有文獻(xiàn)報道，CDC42通過絲狀偽足的形成調(diào)控腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[38]。由于CDC42在絲狀偽足形成中的獨特作用，有研究評估了SCⅠN對胃癌細(xì)胞中CDC42表達(dá)的影響[2]。結(jié)果表明，在胃癌細(xì)胞中沉默SCIN，導(dǎo)致CDC42表達(dá)減弱，進(jìn)一步導(dǎo)致絲狀偽足的數(shù)量減少。這一研究證明，SCⅠN可以通過CDC42途徑刺激絲狀偽足形成，從而使癌細(xì)胞具有浸潤和轉(zhuǎn)移的能力[2]。

2 SCIN表達(dá)與腫瘤的關(guān)系

Chen等[4]研究了SCⅠN對高侵襲性胃癌細(xì)胞的遷移能力、增殖能力、EMT進(jìn)程和細(xì)胞周期的影響。結(jié)果證明，沉默SCIN，可以有效地抑制細(xì)胞增殖和遷移并延長細(xì)胞周期，SCIN可能成為胃癌治療和EMT的靶向治療基因。

Guillou等[38]對膀胱腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的36個差異表達(dá)蛋白進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，其中21個蛋白表達(dá)上調(diào)，15個下調(diào)。在這些差異表達(dá)的蛋白中，SCⅠN表達(dá)上調(diào)4倍，其在線粒體中的表達(dá)上調(diào)顯著。通過沉默SCIN基因，可以減弱腫瘤細(xì)胞的增殖，顯著降低線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡水平，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

有文獻(xiàn)報道，在前列腺腫瘤細(xì)胞中抑制SCⅠN的表達(dá)，可以通過調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，如p21 WAF1/CⅠP1蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白2A（CDKN2A、p16ⅠNK4a）和細(xì)胞周期蛋白A2，使細(xì)胞周期G0/G1期阻滯[39]。這些結(jié)果表明，SCⅠN蛋白在前列腺腫瘤細(xì)胞增殖中起著重要的作用，而慢病毒介導(dǎo)的SCⅠN蛋白表達(dá)抑制，可能是前列腺癌的潛在的治療方法[39]。

腫瘤細(xì)胞可以通過改變細(xì)胞骨架抵抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的攻擊。肌動蛋白相關(guān)蛋白的各項研究表明，肌動蛋白細(xì)胞骨架的特定結(jié)構(gòu)成分變化，可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。在各種細(xì)胞過程中細(xì)胞骨架起著關(guān)鍵的作用，如調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞介導(dǎo)的裂解和T細(xì)胞活化；然而，靶細(xì)胞形態(tài)變化對CTL介導(dǎo)細(xì)胞毒性的影響，鮮為人知[40]。SCⅠN過表達(dá)導(dǎo)致肌動蛋白聚合形式和含量變化，細(xì)胞骨架發(fā)生重塑、變異，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，就像一個分子開關(guān)一樣控制腫瘤細(xì)胞對CTL的靶向敏感性。靶細(xì)胞對CTL殺傷的易感性形成，需要在靶細(xì)胞中通過聚合肌動蛋白形成有效的裂解突觸完成。這種靶向作用不僅可以恢復(fù)細(xì)胞形態(tài)和肌動蛋白含量，還可以恢復(fù)部分變異耐藥株對CTL細(xì)胞誘導(dǎo)殺傷作用的易感性；但是，由于敏感和耐藥的腫瘤變種之間的差異，基因表達(dá)不限于涉及參與改變形態(tài)的基因，并且沉默SCIN可以在恢復(fù)細(xì)胞對CTL裂解作用的易感性方面起到部分作用[41]，其具體機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究，有望成為腫瘤治療的新方向。

3 展望

SCⅠN被認(rèn)為在多種癌癥中起著重要的作用，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究，許多問題尚未解決：首先，已有研究證明，SCⅠN通過調(diào)控肌動蛋白細(xì)胞骨架、EMT和絲狀偽足，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，但其具體機(jī)制尚未完全明確，這三者之間是否存在協(xié)同作用，還需進(jìn)一步研究；其次，SCⅠN屬于凝膠蛋白家族，而家族中其他分子在癌癥中的作用尚不明確，SCⅠN與其他家族成員的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。深入研究SCⅠN在惡性腫瘤中的作用機(jī)制，對惡性腫瘤的治療和預(yù)后有著重要的意義。SCIN有望成為癌癥治療的新的靶向基因。

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