肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療進展

李雪，李峻嶺

國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院肺癌內(nèi)科，北京1000210

肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是起源于肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一類上皮性腫瘤，約占原發(fā)性肺腫瘤的25%，可分為4種亞型：典型類癌（typical carcinoid，TC）（2%）、非典型類癌（atypical carcinoid，AC）（＜1%）、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（3%）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）（20%）[1]，也可將肺NET分為肺類癌（lung carci‐noid，LC）和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括LCNEC和SCLC）。由于肺NET生物學(xué)行為特殊，發(fā)病率較低，臨床數(shù)據(jù)多來自小樣本或回顧性研究，故目前對其診療管理尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范，尤其是LCNEC，惡性程度較高，預(yù)后較差。本文結(jié)合國內(nèi)外的相關(guān)研究進展，對肺NET的臨床診斷及治療的新觀點作一綜述。

1 診斷標準

1.1 病理分類

2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）指南基于肺NET的組織病理學(xué)特征更新了相關(guān)診斷標準，包括細胞大小、細胞形態(tài)、分裂指數(shù)、組織的生長模式、壞死[1‐2]，其中有絲分裂率和壞死是兩個鑒別關(guān)鍵點[1]。指南還提出，使用Ki‐67增殖指數(shù)區(qū)分高級別肺NET（＞40%）和類癌（＜20%）[1,3]，尤其在粉碎的活檢標本和小標本中，有助于鑒別類癌和SCLC[4]。雖然 Ki‐67多用于指導(dǎo)胃腸胰NET 的治療，但 Ki‐67并不在肺NET的診斷、分級和預(yù)后中起重要作用，目前主要用于區(qū)分高級別肺NET和TC/AC[5‐6]。WHO推薦免疫組織化學(xué)標志物協(xié)助診斷肺NET，包括嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CGA）、突觸小泡蛋白（synaptophysin，SYN）、神經(jīng)細胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM‐1/CD56），其中SYN的敏感度高于CGA和CD56，而CGA一般與腫瘤負荷相關(guān)，可用于監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)或治療效果。一般情況下，TC中彌漫性表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，少數(shù)AC中僅部分表達，然而這些腫瘤標志物的表達無助于區(qū)分肺NET的亞型。

LCNEC組織學(xué)特點復(fù)雜，典型的細胞形態(tài)學(xué)特點為組織化嵌套、柵欄、花環(huán)或小梁，神經(jīng)內(nèi)分泌分化的大細胞癌，低核質(zhì)比，豐富的核仁和大量壞死，通常具有較高的 Ki‐67增殖指數(shù)和 Bcl‐2表達水平[7‐8]，術(shù)前活檢不足以獲得準確診斷，通常由術(shù)后標本確診，結(jié)合免疫組化證實[9‐10]。

此外，TC和AC通常發(fā)生在非吸煙患者中[11]，高級別肺NET患者多有吸煙史?；旌狭鲋话l(fā)生在高級別肺NET中，彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞增生是只與LC相關(guān)的癌前病變。約5%的TC和AC與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型相關(guān)[12]。

1.2 早期診斷

肺NET的早期診斷和分期原則與常見類型的肺癌相同，疑診患者的影像學(xué)檢查首選胸部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）[13‐14]。鑒于大多數(shù)TC或AC患者（80%～90%）表達生長抑素受體（somatostatin type receptor，SSTR），正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT和單光子發(fā)射斷層掃描/生長抑素受體顯像（奧曲肽成像和68Ga‐DOTATATE/TOC）已被用作TC和AC的診斷工具，而68Ga‐DOTATATE/TOC對SSTR更有親和力，敏感度和特異度更高[5]。脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影（fluoro‐deoxy‐glucose posi‐tron‐emission tomography，F(xiàn)DG PET）也可用于AC的放射標記，尤其是具有較高Ki‐67增殖指數(shù)（10%～20%）的AC，但它在LCNEC和SCLC中的應(yīng)用價值最大[13,16]。

2 治療

2.1 LC的治療管理

2.1.1 局限期LC手術(shù)切除是可切除LC患者的首選治療，由于腫瘤生長較慢，N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是手術(shù)的絕對禁忌證，應(yīng)考慮多學(xué)科治療管理[13]。

腔內(nèi)TC除了手術(shù)也可選擇支氣管鏡下切除[13,17‐18]，Brokx等[18]對112例內(nèi)鏡下切除的支氣管類癌患者進行了長期隨訪，其中42%（42例TC和5例AC）的患者為治愈性切除，無需后續(xù)治療，而12%鏡下治療后局部復(fù)發(fā)的患者后續(xù)手術(shù)切除范圍和長期生存結(jié)局并未受到影響。Dalar等[19]的研究也支持初始支氣管鏡下治療對手術(shù)結(jié)局無影響。

由于惡性程度低，TC和AC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為 3%～5%和 20%～25%[20‐21]。目前，對于這種類型腫瘤的監(jiān)測頻率尚有爭議。根據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（European Neuroendocrine Tumor So‐ciety，ENETS）專家共識，TC患者前2年可在第3個月和第6個月，然后每12個月進行胸部CT檢查和CGA測定，2年后每年監(jiān)測CGA和胸片，每3年進行胸部CT檢查，并建議術(shù)后1年進行奧曲肽掃描成像。淋巴結(jié)陽性的TC患者后續(xù)隨訪頻率應(yīng)相應(yīng)增加。對于AC患者，應(yīng)在術(shù)后3個月，然后5年內(nèi)每6個月進行胸部CT檢查和CGA測定，之后每年監(jiān)測胸部CT。對于高Ki‐67增殖指數(shù)的AC患者，F(xiàn)DG‐PET較奧曲肽掃描成像更有價值。若患者有局部進展癥狀，需進行支氣管鏡檢查，建議TC患者每5～10年檢查1次，AC患者每1～3年檢查1次[13,22‐23]。

2.1.2 進展期或轉(zhuǎn)移性LC進展期或轉(zhuǎn)移性LC患者目前仍缺乏統(tǒng)一管理。腹外腫瘤轉(zhuǎn)移、不能手術(shù)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腹膜轉(zhuǎn)移癌患者，不具備手術(shù)指證，而肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除和局部治療，一般選擇性應(yīng)用于出現(xiàn)激素分泌癥狀且腫瘤負荷的90%可被切除的TC和低級別AC患者，其他晚期患者只能進行系統(tǒng)性全身治療[13,22‐24]。

盡管缺乏大宗前瞻性隨機對照臨床試驗數(shù)據(jù)支持，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Compre‐hensive Cancer Network，NCCN）指南仍推薦奧曲肽/蘭瑞肽選擇性應(yīng)用于類癌綜合征或奧曲肽掃描陽性的NET及SCLC患者。對于表現(xiàn)出激素相關(guān)癥狀的肺類癌患者，生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSAS）也被ENETS推薦作為一線治療選擇，尤其是針對低增殖指數(shù)（Ki‐67＜10%）、SSTR陽性、緩慢進展的腫瘤細胞，5%～10%的患者部分緩解（partial response，PR），30%～50%的患者疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），40%～60%的患者癥狀改善[23]，而SSAS在非功能性腫瘤中的應(yīng)用尚有爭議[13,25]。

肽受體放射治療（peptide receptor radiothera‐py，PRRT）可選擇性應(yīng)用于高水平表達SSTR的低級別肺NET患者，而高級別肺NET患者一般低水平表達SSRT，對PRRT反應(yīng)欠佳[26]。但PRRT迄今主要涉及胃腸道腫瘤的治療，尚無應(yīng)用于TC和AC的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)。

LC通常增殖活性較低，常表現(xiàn)出化療耐藥，但細胞毒性藥物仍然是具有高增殖活性和低表達SSTR的進展期LC患者的治療選擇[13,22‐23]，目前無標準的化療方案。NCCN相關(guān)NET指南表明，對于進展期或轉(zhuǎn)移性LC，僅當(dāng)無其他治療選擇時，才考慮細胞毒性化療（沒有首選方案）。此外，EN‐ETS指南也表明，全身化療一般僅限于其他治療失敗的AC患者，且必須具備一定的條件（Ki‐67＞15%，病情進展迅速，SSTR表達陰性）[27]。

回顧性分析和多項Ⅱ期臨床研究表明，聯(lián)合化療能提高進展期或轉(zhuǎn)移性LC患者的治療效果，最常用替莫唑胺或鉑類藥物聯(lián)合化療[13,22‐23]。Bajetta等[28]的一項研究納入27例低至高級別NET（包括5例LC）患者，采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療后，27.5%的患者為PR，35.0%的患者為SD，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為 18個月。Ekeblad等[29]的一項回顧性分析納入36例轉(zhuǎn)移性或晚期NET（包括10例TC和3例AC）患者，口服替莫唑胺（100～200 mg/m2，每天1次，連續(xù)5 d，28 d為一個周期），隨訪2～17個月后，31%的患者為SD，31%的患者為PR。研究表明，O6‐甲基鳥嘌呤‐DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6‐methylguanine‐DNA‐meth‐yltransferase，MGMT）可預(yù)測腫瘤對替莫唑胺的治療反應(yīng)[30]。MGMT可促進烷化劑如替莫唑胺引起的DNA損傷修復(fù)，高水平的胞內(nèi)酶可降低化療藥物的療效，而MGMT基因甲基化可降低胞內(nèi)酶水平。Kulke等[30]的回顧性分析納入97例晚期NET患者，與LC患者相比，胰腺NET患者的MGMT基因甲基化水平較高，對替莫唑胺的反應(yīng)較好（34%vs 2%）。由于缺乏前瞻性隨機試驗，化療方案的選擇應(yīng)綜合考慮患者和腫瘤的特點（組織學(xué)、生長速率、機體狀態(tài)、合并癥，需要迅速減少腫瘤負荷進行癥狀控制，以及腫瘤MGMT和SSTR狀態(tài)）。

目前，肺NET的靶向治療尚缺乏成熟的臨床研究數(shù)據(jù)。臨床前研究顯示，LC通常表現(xiàn)出哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamy‐cin，MTOR）信號通路的過度活動[23]，依維莫司為MTOR信號通路抑制劑。一項Ⅲ期RADⅠANT‐4試驗中，與安慰劑相比，依維莫司可明顯延長肺NET患者的PFS，降低疾病進展或死亡風(fēng)險（HR：0.48，95%CⅠ：0.35～0.67，P=0.00001），且大多數(shù)不良反應(yīng)為1級或2級[31]。故ENETS指南推薦依維莫司作為轉(zhuǎn)移性/進展期肺NET的一線治療，美國食品藥品監(jiān)督管理局也批準依維莫司應(yīng)用于不能手術(shù)切除、局部進展的無功能性肺NET患者。

2.2 LCNEC的治療管理

2.2.1 局限期LCNECⅠ～Ⅲ期具有潛在切除可能性的LCNEC患者均可進行手術(shù)切除，但徹底切除的局限期LCNEC患者預(yù)后很差，即使是Ⅰ期患者，5年生存率僅為27%～67%[32‐34]，故系統(tǒng)性化療在LCNEC的治療中起主要作用[35]。

日本的一項前瞻性研究比較了32例單純手術(shù)與15例術(shù)后行2個周期順鉑、依托泊苷輔助化療的LCNEC患者的生存數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，輔助化療組患者術(shù)后2年和5年生存率均為88%，而單純手術(shù)組患者術(shù)后2年和5年生存率分別為65%和47%[36]。隨后擴展的72例LCNEC患者的回顧性分析證實了輔助化療的有效性，輔助化療組患者的5年無病生存率（disease free survival，DFS）為58.9%，單純手術(shù)組為33.0%（P=0.0444）[37]。

Kenmotsu等[38]的研究中，23例LCNEC和17例SCLC完全切除術(shù)后的Ⅰ～ⅢA期患者接受了伊立替康（60 mg/mg，d1，8，15）聯(lián)合順鉑（60 mg/mg，d1）化療，LCNEC組患者的3年生存率和無復(fù)發(fā)生存率分別為86%和74%，SCLC組分別為74%和76%；安全性方面，48%的患者出現(xiàn)了3級或4級中性粒細胞減少，但只有13%的患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少，2例（5%）患者出現(xiàn)3級腹瀉，4例（10%）患者出現(xiàn)3級惡心。因此，對于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，伊立替康聯(lián)合順鉑作為術(shù)后輔助化療方案是積極、可行的。

Tanaka等[39]的一項研究納入63例LCNEC患者，評估了3種神經(jīng)內(nèi)分泌標志物（CGA、CD56和SYN）的意義，3種標志物均陽性者歸類為三聯(lián)陽性組，1種或2種標志物陰性者歸類為非三聯(lián)陽性組。多變量分析結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組患者較單獨手術(shù)組患者的生存率更高（P=0.042），其中，在非三聯(lián)陽性組中，接受化療的患者的5年生存率明顯高于接受單純手術(shù)的患者（P=0.0081），相反三聯(lián)陽性組未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

預(yù)防性顱腦照射放療（prophylactic cranial irra‐diation，PCⅠ）在局限或局部進展期LCNEC患者中的作用并不清楚。Rieber等[40]回顧性分析了70例接受綜合治療的LCNEC患者的臨床資料，2年隨訪過程中17例患者發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。Ⅰyoda等[37]的研究顯示，LCNEC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為19%。鑒于LCNEC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，且研究報告示病理分期與腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展具有很強的相關(guān)性，因此PCⅠ在LCNEC患者中的應(yīng)用應(yīng)仔細斟酌，尤其是對于病理分期較低的患者。

2.2.2 進展期/轉(zhuǎn)移性LCNEC目前，進展期/轉(zhuǎn)移性LCNEC患者的標準化療方案尚有爭議。Sun等[41]的回顧性研究評估了45例晚期LCNEC應(yīng)用SCLC方案或NSCLC方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SCLC組（n=11）和NSCLC組（n=34）患者一線化療后的緩解率（response rate，RR）分別為 73%和 50%（P=0.19），中位PFS分別為6.1個月和4.9個月（P=0.41），中位總生存期（overall survival，OS）分別為16.5個月和9.2個月（P=0.10），對于二線化療，SCLC的常用藥（紫杉烷類、伊立替康或鉑治療）的療效也明顯優(yōu)于NSCLC的常用藥（培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼）。

Le Treut等[42]的一項多中心、前瞻性Ⅱ期臨床試驗中，42例進展期（Ⅲ/Ⅳ期）LCNEC患者應(yīng)用順鉑聯(lián)合依托泊苷化療后預(yù)后仍然很差，中位PFS和中位OS分別為5.2個月和7.7個月，類似于晚期SCLC。

Niho等[43]研究認為，進展期LCNEC患者采用伊立替康聯(lián)合順鉑化療有效，但RR和OS較SCLC患者差。該研究納入44例患者，重新審閱病理結(jié)果后確診30例為LCNEC，10例為SCLC，1例為NSCLC。伊立替康聯(lián)合順鉑化療后，LCNEC組和SCLC組患者的RR分別為40%和80%（P=0.0823），中位OS分別為12.6個月和17.3個月（P=0.047）。

關(guān)于靶向治療，一些LCNEC患者出現(xiàn)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EG‐FR）突變，并且表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor‐tyrosine kinase，EGFR‐TKⅠ）治療有效，然而這些突變極罕見于“純”LCNEC，而更多發(fā)生在混合形式中（尤其混合成 分 為 腺 癌 ）[44‐45]。 此 外 ，Yokouchi等[46]的 一 項LCNEC虹膜轉(zhuǎn)移的報道中，顯示了貝伐珠單抗的有效性?？筩‐kit、抗血管內(nèi)皮生長因子、抗HER2藥物有可能成為LCNEC的新的治療選擇[47]。

3 小結(jié)

NET因其生物學(xué)行為特殊，發(fā)病率較低，首先需要有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師明確診斷。手術(shù)是局限期病變的首選治療方式，進展期或轉(zhuǎn)移性病變需要系統(tǒng)性全身治療，必要時進行放療以提高局部控制率，但目前尚無標準的全身治療推薦，有待于前瞻性隨機對照臨床研究證據(jù)進一步支持。目前，關(guān)于靶向治療的研究尚不深入，依維莫司成為首個獲批應(yīng)用于不能手術(shù)切除、局部進展的無功能性肺類癌的靶向藥物，而LCNEC暫無明確的靶點及相應(yīng)的藥物報道。

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