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    子癇前期血清指標(biāo)研究進(jìn)展

    2018-12-31 02:00:46曹麗馮衛(wèi)紅李紅梅
    安徽醫(yī)藥 2018年11期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)皮細(xì)胞胎盤細(xì)胞因子

    曹麗,馮衛(wèi)紅,李紅梅

    (1.西北婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 西安 710000;2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 延安 716000)

    子癇前期(PE)是妊娠最常見并發(fā)癥之一,全球發(fā)病率大約為4.6%[1],占全球孕產(chǎn)婦病死率的12%[2]。但PE病因尚未研究清楚,目前可能的機(jī)制有血管生成異常、慢性炎性反應(yīng)、母胎間免疫耐受不足、胎盤組織缺氧等,與其相關(guān)的血清指標(biāo)或細(xì)胞因子有單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板淋巴細(xì)胞比值(PLR)、白細(xì)胞介素(IL)。本文現(xiàn)對(duì)以上幾個(gè)相關(guān)血清細(xì)胞因子及系統(tǒng)炎性指標(biāo)予以綜述,為PE的臨床研究提供依據(jù)。

    1 MCP-1

    MCP-1是趨化因子家族成員之一,通過與特異性受體結(jié)合趨化單核—巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞炎癥部位,參與炎癥反應(yīng)。除此之外,MCP-1在調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[3],PE患者子宮螺旋動(dòng)脈浸潤著大量巨噬細(xì)胞,而滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤較少,正常妊娠時(shí)螺旋動(dòng)脈周圍分布著大量滋養(yǎng)細(xì)胞,卻很難發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤。同時(shí),巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可使滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡,致使滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤子宮螺旋動(dòng)脈發(fā)生障礙,故MCP-1通過趨化巨噬細(xì)胞間接影響了滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入功能[4],導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈重鑄不足,引起PE的發(fā)生。另外,有研究報(bào)道,PE患者不僅胎盤中被檢測MCP-1過度表達(dá),而且母體血清中MCP-1也比正常孕婦明顯增加[5]。Cui等[6]研究發(fā)現(xiàn),孕中期PE組血清中MCP-1高于對(duì)照組,MCP-1/白細(xì)胞介素-10(IL-10)比值也顯著高于正常組,且隨病情增加而增加,證實(shí)了MCP-1通過調(diào)節(jié)免疫平衡參與PE的發(fā)生。同時(shí),通過ROC曲線統(tǒng)計(jì)分析得出:聯(lián)合MCP-1、MCP-1/IL-10比值、臍動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RI)和臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)最佳診斷截?cái)帱c(diǎn)為0.973,預(yù)測PE靈敏度為94%,特異性為80%,故推測MCP-1/IL-10比值結(jié)合影像學(xué)指標(biāo)對(duì)PE有一定的預(yù)測價(jià)值。崔世紅等[7]通過采用反轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)檢測胎盤中MCP-1的表達(dá),發(fā)現(xiàn)MCP-1在絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞均有表達(dá),提示MCP-1趨化炎性細(xì)胞因子到血管周圍,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,參與PE的病理過程。總之,MCP-1不論是通過調(diào)節(jié)免疫炎癥平衡,還是通過影響滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤,都與PE的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

    2 IL

    研究發(fā)現(xiàn)[8],PE的發(fā)生可能與Th1/Th2介導(dǎo)的免疫失衡和炎性損傷有關(guān),Th1型細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素-12(IL-12)、白細(xì)胞介素-17 (IL-17)、干擾素-γ(IFN-γ)等促炎因子,促炎因子具有抑制和損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,Th2型細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-35(IL-35)、IL-10等抗炎性因子,而抗炎因子通過抑制炎性細(xì)胞的活性產(chǎn)生抗體發(fā)揮免疫保護(hù)作用,故抗炎因子缺乏也會(huì)使免疫失衡,因此,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子失衡在PE的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

    2.1IL-12與IL-4IL-12是由活化的巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)分泌的Th1型細(xì)胞因子,其可誘導(dǎo)增強(qiáng)NK細(xì)胞活性,促進(jìn)炎癥反應(yīng),也是誘導(dǎo)細(xì)胞免疫排斥反應(yīng)的主要因素[9]。而IL-4由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎因子,一方面能抑制促炎因子活性,另一方面可介導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和同種免疫耐受,具有免疫保護(hù)作用[10]。呂艷關(guān)等[11]研究發(fā)現(xiàn),與正常妊娠組相比,PE組患者血清Th1型細(xì)胞因子IL-12和IFN-γ的表達(dá)水平均顯著升高,而Th2類細(xì)胞因子IL-10和IL-4水平均明顯下降,推測Th1型細(xì)胞因子過表達(dá)和Th2型細(xì)胞因子表達(dá)減弱,共同促使PE的發(fā)生。王立俊等[12]通過酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)方法檢測PE患者血清IL-12水平,PE組IL-12和NK細(xì)胞均明顯高于對(duì)照組,外周血中NK細(xì)胞與IL-12有明顯的正相關(guān)關(guān)系,進(jìn)一步證實(shí)了IL-12通過激活NK細(xì)胞,誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng),引發(fā)PE。同時(shí),梁慧麗[13]等的研究結(jié)果顯示,輕度PE組和正常妊娠組血清中IL-4和IFN-γ差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而PE重度組血清中IL-4和IFN-γ顯著高于PE輕度組,PE重度組血清中IFN-γ/IL-4比值明顯高于正常對(duì)照組,故認(rèn)為,Th1/Th2的表達(dá)失衡可能是PE免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。

    2.2IL-35與IL-17IL-35是IL-12家族新成員。IL-35是一種主要由調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs)分泌的抑制性細(xì)胞因子,也是誘導(dǎo)Tregs增殖和減少輔助性T17細(xì)胞的新抗炎細(xì)胞因子,廣泛參與體內(nèi)免疫應(yīng)答過程。IL-17由T17細(xì)胞產(chǎn)生的致炎因子,可以促進(jìn)T細(xì)胞的激活和刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生多種細(xì)胞因子及黏附分子,激活、募集中性粒細(xì)胞從而導(dǎo)致炎癥。近年來,研究表明IL-35、IL-17可能參與妊娠的免疫反應(yīng)。妊娠前3個(gè)月滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)和分泌IL-35可能有助于母體的免疫耐受,維持妊娠[14]。妊娠期間IL-35也是一個(gè)很重要的調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子[15]。Ozkan等[14]研究顯示:PE組血清IL-35水平顯著低于正常妊娠組,同時(shí),IL-35與血壓呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。許多研究表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、受孕失敗都與IL-17增加有密切的聯(lián)系[16-17]。Darmochwal-kolarz等[17]研究顯示PE組孕婦T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-17百分比顯著高于血壓正常組孕婦。Cao等[18]以42例PE和22例正常妊娠婦女為研究對(duì)象,通過ELISA血清中IL-35和IL-17的含量,以及通過實(shí)時(shí)定量PCR(qPCR)技術(shù)檢測外周血Treg、Th17轉(zhuǎn)錄因子,得出PE血清IL-35顯著低于對(duì)照組,IL-17明顯高于正常妊娠組;PE組Treg轉(zhuǎn)錄因子較對(duì)照組明顯降低,而Th17轉(zhuǎn)錄因子顯著高于正常組,結(jié)果表明PE發(fā)生可能與母體Th17/Treg免疫失衡密切相關(guān)。

    3 VEGF

    關(guān)于PE的發(fā)病機(jī)制,眾多學(xué)者一致認(rèn)為,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是中心環(huán)節(jié)[19-20]。免疫細(xì)胞因子失衡、炎癥反應(yīng)、滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足等各種因素使胎盤缺血、缺氧等功能障礙,從而釋放一系列血管活性因子,使血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛受損,引發(fā)PE的發(fā)病[21]。

    VEGF是一種糖蛋白二聚體,與其受體血管內(nèi)皮生長因子受體-1(Flt-1)結(jié)合,具有很強(qiáng)的促新生血管內(nèi)皮分裂增殖能力[22]和使血管通透性增加的功能,而可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(sFlt-1)具有抑制血管生成功能[23]。VEGF參與PE發(fā)病機(jī)制可能是通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖,促使胎盤血管的形成和發(fā)育,而且還具有調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤功能,故VEGF表達(dá)減少和sFlt-1表達(dá)增加導(dǎo)致胎盤血管形成不良,從而使胎盤缺血缺氧,進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷,致使PE的發(fā)生發(fā)展。辛思明等[23]研究結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組比較,PE組孕婦胎盤和血清VEGF表達(dá)水平均明顯降低,血清sFlt-1表達(dá)水平均顯著增加。劉霞[24]的研究證實(shí),PE輕度組、重度組血清VEGF、胎盤生長因子(PLGF)水平明顯低于對(duì)照組,而PE重度組血清VEGF、PLGF水平較PE輕度組明顯降低;PE重度組、輕度組血清sFlt-1水平明顯高于對(duì)照組,而重度PPE組血清sFlt-1水平顯著高于輕度PE組,進(jìn)一步證實(shí)VEGF、PLGF、sFlt-1共同參與PE的發(fā)病,并且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

    4 NLR與PLR

    目前研究推測妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不足和母體免疫改變易導(dǎo)致PE的發(fā)生[8]。妊娠婦女體內(nèi)免疫改變引起母體過度炎癥反應(yīng)和胎盤形成不良,導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加、微血管血栓形成、血管張力增加,最終共同促使PE的發(fā)生發(fā)展[25]。近年來,NLR和PLR被證實(shí)是外周血中新的非特異性系統(tǒng)炎癥(SIR)指標(biāo),參與PE的發(fā)生發(fā)展。NLR是機(jī)體防御感染的第一道防線的中性粒細(xì)胞和進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的淋巴細(xì)胞的比值,與各種疾病密切相關(guān),比如冠心病、炎性疾病、婦產(chǎn)科惡性腫瘤[26-27]。與正常妊娠婦女比較,PE孕婦體內(nèi)存在Th1/Th2失衡及其分泌的促炎因子和抗炎因子的失衡[28],而血小板和淋巴細(xì)胞是與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的重要血液參數(shù),PLR作為一個(gè)獨(dú)特免疫反應(yīng)因子在免疫反應(yīng)中起著重要作用[29]。相關(guān)研究顯示,PLR在肺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌等疾病中是一個(gè)更敏感的系統(tǒng)炎性指標(biāo)和預(yù)測因子[30]。妊娠婦女體內(nèi)原本就存在系統(tǒng)炎癥反應(yīng),近年來,國外學(xué)者通過對(duì)NLR和PLR與PE關(guān)系進(jìn)行研究,探討新的炎癥指標(biāo)(NLR和PLR)在預(yù)測PE發(fā)生和病情發(fā)展中的價(jià)值。Toptas等[31]研究發(fā)現(xiàn)PE組NLR、PLR高于正常孕婦,兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而PLR在PE重度組明顯高于PE輕度組,故推測PLR可以預(yù)測PE的病情。也有研究報(bào)道,PE組NLR顯著高于正常妊娠組[32]。同時(shí),Gezer等[33]通過測定正常妊娠和PE妊娠婦女孕7~14周外周血NLR、PLR值,PE組NLR和PLR顯著高于對(duì)照組;用ROC曲線統(tǒng)計(jì)方法得出,NLR診斷截?cái)帱c(diǎn)≥3.08時(shí),預(yù)測PE靈敏度為74.6%,特異性為70.1%;PLR診斷截?cái)帱c(diǎn)≥126.8,預(yù)測PE的靈敏度為71.8%,特異性72.4%,故推測可以為臨床早期篩檢無癥狀PE提供依據(jù)。臨床工作中我們也會(huì)發(fā)現(xiàn)PE孕婦血清NLR和PLR與正常妊娠婦女相比存在差異,由此推測NLR和PLR與PE存在密切聯(lián)系。故可以進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,探討NLR和PLR在PE的預(yù)測和病情評(píng)估中的價(jià)值,以及是否可以通過抗炎治療改善預(yù)后,而且PLR和NLR均由產(chǎn)前血常規(guī)檢查得來,價(jià)格便宜、快速、操作簡單易行,為臨床診斷及治療提供可靠依據(jù)。

    5 展望

    綜上所述,多種免疫細(xì)胞因子和血清炎性指標(biāo)不僅與PE有緊密聯(lián)系,而且相互作用共同參與PE的發(fā)生,還可能具有預(yù)測PE價(jià)值,因此,可以通過孕期血清檢測,預(yù)測PE的發(fā)生及病情嚴(yán)重程度,為臨床早期干預(yù)及積極治療提供依據(jù),尤其是新的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)(NLR和PLR)更待進(jìn)一步臨床研究。

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