局部晚期鼻咽癌輔助化療的研究進(jìn)展

吳鵬 綜述，向莉，楊玲麟審校

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州6460000

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，好發(fā)于東南亞地區(qū)和中國(guó)南方地區(qū)。據(jù)國(guó)際癌癥研究中心報(bào)道，2012年NPC的世界人口年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率約為1.2/10萬(wàn)，其中，男性的世界人口年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為1.7/10萬(wàn)，女性的世界人口年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為0.7/10萬(wàn)；而中國(guó)NPC的新發(fā)病例約占世界NPC新發(fā)病例的53.5%[1-2]。由此可見(jiàn)，中國(guó)是NPC的高發(fā)地區(qū)。雖然調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）等精確放療技術(shù)和放化療綜合治療的廣泛應(yīng)用使NPC的局部控制率已經(jīng)高達(dá)90%以上[3]，但NPC發(fā)病較隱匿，超過(guò)60%的患者確診時(shí)已發(fā)展為局部晚期或晚期[4]，因此，提高這部分NPC患者的治愈率，降低其復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率一直是腫瘤學(xué)者共同追求的目標(biāo)。目前，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[5]推薦同步放化療±輔助化療（證據(jù)等級(jí)為Ⅱ類）為局部晚期（Ⅲ～Ⅳb期）NPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，與中國(guó)專家共識(shí)的推薦方案基本一致。但是，輔助化療是否為治療NPC必不可少的治療手段仍是目前尚存在爭(zhēng)議的問(wèn)題，究其原因，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①輔助化療帶來(lái)的不良反應(yīng)；②輔助化療帶給NPC患者的生存獲益；③輔助化療適宜人群的選擇。為此，本文就輔助化療治療局部晚期NPC的歷史背景、爭(zhēng)議和研究新進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 輔助化療的歷史背景

20世紀(jì)末，一項(xiàng)具有劃時(shí)代意義的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（IG0099號(hào)臨床試驗(yàn)）首次證明了運(yùn)用同步放化療+輔助化療方案對(duì)局部晚期NPC患者的治療效果優(yōu)于單純放療方案。該研究中，147例NPC患者接受了總劑量為70 Gy的常規(guī)放療，而其中的78例患者也接受了100 mg/m2的同步順鉑化療，并在同步放化療后接受了3個(gè)周期以順鉑+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）為主要方案（PF方案）的輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同步放化療+輔助化療組患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率為69%，3年總生存率為78%，均明顯高于單純放療組患者的24%和47%（P﹤0.01），同步放化療+輔助化療組患者的預(yù)后明顯優(yōu)于單純放療組患者[6]。后續(xù)更新的預(yù)后分析也發(fā)現(xiàn)，同步放化療+輔助化療組患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為58%、67%，均明顯高于單純放療組的29%、37%（P﹤0.01）[7]。從此，“3個(gè)療程的順鉑同步放化療+3個(gè)療程的PF輔助化療”方案成為北美地區(qū)治療局部晚期NPC的標(biāo)準(zhǔn)方案。隨后，來(lái)自NPC高發(fā)地區(qū)如中國(guó)及新加坡的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）均證實(shí)了同步放化療+輔助化療方案的療效[8]。雖然IG0099號(hào)臨床試驗(yàn)主要確立了同步放化療的歷史地位，但輔助化療同樣受到了腫瘤學(xué)者的關(guān)注，并從此成為了NPC內(nèi)科治療的研究熱點(diǎn)。來(lái)自世界各地多個(gè)研究中心的Ⅲ期RCT及回顧性研究如雨后春筍般地開展起來(lái)，其目的均在于探索同步放化療后的輔助化療是否能夠使局部晚期NPC患者受益，其中，比較著名的有來(lái)自中國(guó)香港李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院Kwong等[9]的研究、中山大學(xué)腫瘤防治中心Chen等[10]的研究、韓國(guó)Maeng等[11]的研究，以及廣西醫(yī)科大學(xué)Zhong等[12]和Liang等[13]的回顧性分析。

2 輔助化療的爭(zhēng)議

2.1 輔助化療的不良反應(yīng)

化療是一種全身性的治療手段，因此，化療藥物的選擇性很差，在其殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體的正常組織細(xì)胞也會(huì)造成不同程度的損傷，尤其是其能殺傷人體中對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有很大影響的血液、淋巴組織細(xì)胞等。NPC的輔助化療同樣如此，其帶來(lái)的不良反應(yīng)如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝腎功不全等在臨床上也十分常見(jiàn)。相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果均顯示，約60%的患者在接受化療時(shí)出現(xiàn)了不良反應(yīng)而未按計(jì)劃完成治療[6,14-15]。而Chen等[10]的研究中，由于化療的不良反應(yīng)而使整個(gè)試驗(yàn)的治療一致性更差，同步放化療+輔助化療組中，18%（46/251）的患者未接受輔助化療；在接受了輔助化療的205例患者中，69%（141/205）的患者因化療造成了不良反應(yīng)而延遲了治療，49%（100/205）的患者因血液學(xué)不良反應(yīng)和黏膜炎減少了化療劑量，并且42%（87/205）的患者主要不良反應(yīng)集中在3～4級(jí)，其中，最常見(jiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)為口腔黏膜炎、惡心、嘔吐；最常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少。由此可見(jiàn)，輔助化療造成的不良反應(yīng)是阻礙輔助化療發(fā)揮療效的絆腳石。

2.2 輔助化療的預(yù)后獲益

輔助化療對(duì)NPC患者的預(yù)后生存獲益并不明顯。中山大學(xué)腫瘤防治中心Chen等[10]的一項(xiàng)RCT研究中，共納入了508例局部晚期NPC患者（排除分期為T3～4N0的患者），并通過(guò)信封法將納入的患者隨機(jī)分為同步放化療聯(lián)合輔助化療組（n=251）與單純同步放化療組（n=257），兩組患者均接受了總放療劑量為66 Gy的常規(guī)放療或IMRT，并予以7周的同步順鉑（40 mg/m2）化療，輔助化療為PF方案，中位隨訪時(shí)間為37.8個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純同步放化療組相比，同步放化療聯(lián)合輔助化療組患者的2年無(wú)治療失敗生存率未見(jiàn)提高（86%vs84%，P=0.13）。這與之前Kwong等[9]的研究結(jié)果相似：同步放化療（或單純放療）+輔助化療組與單純同步放化療（或單純放療）組患者的3年總生存率分別為80.4%和83.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.69），3年無(wú)治療失敗生存率分別為62.5%和65.0%（P=0.83）。Maeng等[11]的研究結(jié)果也與上述臨床試驗(yàn)結(jié)果相似：同步放化療+輔助化療組與單純同步放化療組患者的5年總生存率分別為69.1%和78.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.22）。另有臨床試驗(yàn)及回顧性分析也發(fā)現(xiàn)輔助化療并未改善局部晚期NPC患者的預(yù)后[11-12,16-17]。雖然Chen等[10]的研究因?qū)颊叩碾S訪時(shí)間較短、放療技術(shù)與化療方案未統(tǒng)一等原因遭到了部分學(xué)者的質(zhì)疑[18]，但鑒于這項(xiàng)研究來(lái)自鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)，且為當(dāng)時(shí)樣本量最大的Ⅲ期RCT，NCCN指南[19]在此基礎(chǔ)上將同步放化療+輔助化療作為局部晚期NPC治療模式的證據(jù)等級(jí)由Ⅰ類降為ⅡA類。2013年，OuYang等[20]開展了一項(xiàng)Meta分析，納入5項(xiàng)RCT共1187例接受輔助化療的局部晚期NPC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純同步放化療相比，輔助化療雖然提高了患者的無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率（P=0.03），但并未改善患者的總生存率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。隨后，Chen等[21]和Yan等[22]的Meta分析同樣得出輔助化療并未改善NPC患者生存率的結(jié)論，HR為0.86vs0.98，95%CI為（0.60～1.16）vs（0.71～1.34）。有趣的是，2015 年法國(guó)學(xué)者Blanchard等[23]開展的Meta分析納入了19個(gè)對(duì)比單純放療與放化療綜合治療NPC的RCT，共收集4806例NPC患者，通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)，患者明顯受益于輔助化療，同步放化療+輔助化療組與單純同步放化療組相比，HR為0.65vs0.80，95%CI為（0.56～0.76）v（s0.70～0.93），值得注意的是，該分析中，患者的中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7.7年，這是否提示對(duì)輔助化療的療效分析應(yīng)該基于長(zhǎng)時(shí)間的觀察，仍有待進(jìn)一步研究。另一方面，該研究納入了NPC非流行地區(qū)如美國(guó)、希臘、瑞士等國(guó)家的患者，以上地區(qū)的NPC病理類型均以WHOⅠ型和Ⅱ型（即角化型和非角化型）為主，而流行地區(qū)的WHOⅡ型NPC占絕對(duì)比例，有些地區(qū)如中國(guó)香港甚至可達(dá)99%[24]，放療對(duì)WHOⅡ型及WHOⅢ型NPC的殺傷力更強(qiáng)，即單純放療對(duì)這部分患者可以達(dá)到令人滿意的治療效果，以致于輔助化療的獲益程度并不明顯[9]，相反，輔助化療能否使歐美地區(qū)患者更加獲益呢？這些問(wèn)題有待更多的、病例類型較統(tǒng)一的RCT及Meta分析為其提供參考依據(jù)?？傊?，輔助化療對(duì)局部晚期NPC患者的預(yù)后獲益并不明顯。

2.3 輔助化療適宜人群的選擇

輔助化療適宜人群的選擇目前也尚無(wú)定論。值得注意的是，篩選適宜人群接受輔助化療的想法在一些研究中早已開始萌芽，只不過(guò)尚未達(dá)成共識(shí)。Sun等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與單純同步放化療相比，輔助化療能夠改善局部晚期N3期NPC患者的5年總生存率（71%vs51%，P﹤0.01）及5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（80%vs54%，P=0.017），但是，此項(xiàng)研究并非RCT，且納入的病例數(shù)太少，研究結(jié)果缺乏說(shuō)服力。與之類似，2014年，Liang等[17]研究納入260例NPC患者，并將全部患者按照治療方式的不同分為同步放化療+輔助化療組（n=130）與單純同步放化療組（n=130），全部患者的中位隨訪時(shí)間為42.1個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輔助化療能夠給N2～3期的患者帶來(lái)邊緣顯著的2年生存獲益（HR=0.35，95%CI：0.11～1.06，P=0.052）。與上述研究不同的是，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）也是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Twu等[26]的研究分析了85例根治性放療后可持續(xù)測(cè)定血清EBV DNA滴度的NPC患者的臨床資料，其中，33例患者接受以尿嘧啶替加氟為主的輔助化療，其余52例患者只接受單純根治性放療，結(jié)果顯示，輔助化療能夠降低患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（P=0.003），并且提高其總生存率（P﹤0.01）。關(guān)于EBV與輔助化療的關(guān)系仍是今后的研究熱點(diǎn)，香港大學(xué)以及臺(tái)灣衛(wèi)生研究院均在國(guó)際臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上注冊(cè)了Ⅲ期RCT（香港：NCT00370890；臺(tái)灣：NCT02363400），以探索輔助化療能否使根治性放療后EBV DNA滴度可測(cè)定的局部晚期NPC患者受益，研究結(jié)果值得期待。Hsieh等[27]將標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）作為影響NPC患者生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，并根據(jù)SUV值的不同將所納入的患者分為高SUV組和低SUV組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高SUV組患者的5年總生存率為84.3%，低SUV組患者的5年總生存率為32.4%，兩組患者的5年總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01），表明高SUV組的患者（SUV75%﹥8.35）更能從輔助化療中獲益。雖然該研究成果讓人耳目一新，但正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像儀（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）檢查價(jià)格昂貴，目前尚不能作為NPC的常規(guī)檢查手段，因此，現(xiàn)階段難以獲取較大樣本量的數(shù)據(jù)而得到循證醫(yī)學(xué)的支持。另外，物理技術(shù)的飛速發(fā)展已使得IMRT甚至是圖像引導(dǎo)放療（image guided radiotion therapy，IGRT）逐漸成為NPC的主要治療手段，而以上臨床試驗(yàn)的放療技術(shù)并未完全統(tǒng)一，這也可能會(huì)左右輔助化療預(yù)后分析的結(jié)果，因此，今后需要開展更多的以IMRT為主要治療手段的Ⅲ期RCT以更加準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)輔助化療的療效及預(yù)后影響。

3 輔助化療的新進(jìn)展

從上述臨床試驗(yàn)及Meta分析可以看出，局部晚期并不是NPC預(yù)后均一的整體，根據(jù)預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行危險(xiǎn)分層仍是今后輔助化療研究的方向之一。2017年，Liang等[13]回顧性分析了511例確診為局部晚期NPC患者的臨床資料，該研究運(yùn)用生存分析方法將年齡﹥45 歲、T3～4分期、N2～3分期和血清蛋白水平≤42 g/L作為患者生存預(yù)后的影響因素，并建立總生存預(yù)后評(píng)分模型，依據(jù)總生存預(yù)后得分情況將患者分為高危因素組與低危因素組，并且合理運(yùn)用受試者操作特征（receiver-operating characteristic，ROC）曲線驗(yàn)證了該評(píng)分模型的可靠性，全部患者的中位隨訪時(shí)間為49.7個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高危因素組的患者更能夠在總生存率方面受益于輔助化療（HR=0.61，95%CI：0.30～0.96，P=0.03）。該研究是第一次為同步放化療（放療技術(shù)為IMRT）后的NPC患者建立預(yù)后評(píng)分模型來(lái)篩選合適的人群接受輔助化療的研究，且放療技術(shù)統(tǒng)一，化療方案基本一致，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，因此其參考性較好。2016年，來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的Liu等[28]納入了403例存在高危因素的局部晚期NPC患者（主要根據(jù)T分期及N分期），通過(guò)預(yù)后分析得出了相似的結(jié)論：輔助化療改善了存在高危因素的局部晚期NPC患者的總生存率（HR=1.89，95%CI：1.37～2.61，P﹤0.01）和無(wú)進(jìn)展生存率（HR=1.42，95%CI：1.03～1.96，P=0.322），再往前追溯，同樣Lee等[29]也得出了相似的結(jié)論，只不過(guò)該試驗(yàn)相比于Liang等[13]和Liu等[28]的研究，納入患者例數(shù)太少（105例），隨訪時(shí)間相對(duì)較短，因此，其參考價(jià)值不如前兩者。值得肯定的是，以上研究至少為NPC輔助化療的研究指明了一條較明確的方向，即選擇存在高危因素的局部晚期NPC患者接受輔助化療，使輔助化療能夠確切地使患者獲益。而局部晚期NPC患者的高危因素目前仍未形成一個(gè)較規(guī)范的整體，這仍是今后研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。中山大學(xué)在國(guó)際臨床試驗(yàn)網(wǎng)站注冊(cè)并開展了兩項(xiàng)同步放化療聯(lián)合輔助化療（單藥為卡培他濱）的臨床試驗(yàn)。NCT02973386號(hào)Ⅲ期臨床試驗(yàn)計(jì)劃共納入278例根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）進(jìn)行分期的局部晚期NPC（Ⅲ～Ⅳb期，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）患者，并至少存在一條下列高危因素：①原發(fā)灶SUVmax﹥10；②分期為 T3～4N2M0或 T1～4N3M0；③治療前 EBV DNA﹥2×104copy/ml，同步化療采用順鉑100 mg/m2，每?jī)芍芤淮?，?個(gè)周期，放療技術(shù)為IMRT，輔助化療方案為口服單藥卡培他濱1000 mg/m2，每3周一次，共8個(gè)周期，主要觀察終點(diǎn)為5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。另外一項(xiàng)正在開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02143388）治療方案和前一項(xiàng)研究一致，稍微不同的是增加了下列高危因素：①腫瘤體積﹥30 cm3；②多發(fā)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且至少一個(gè)淋巴結(jié)的短徑﹥4 cm，主要觀察終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期和急性不良反應(yīng)。因此，今后需要更多的研究篩選出全面并且參考性較好的高危因素，從而對(duì)病例進(jìn)行分層研究，選擇合適的人群予以NPC輔助化療。

4 小結(jié)與展望

雖然目前NPC的輔助化療尚存在爭(zhēng)議，但化療作為腫瘤治療的第三大常規(guī)手段之一，它在控制腫瘤復(fù)發(fā)、預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及晚期姑息治療中的貢獻(xiàn)不可磨滅，并且還會(huì)在今后的治療中繼續(xù)發(fā)揮作用。在如今倡導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代背景下，需要盡可能統(tǒng)一局部晚期NPC的高危因素，尋找更多的、新的分子預(yù)后標(biāo)志物，并充分考慮多方面的因素，篩選出合適的人群接受輔助化療，在此基礎(chǔ)上結(jié)合新輔助化療、分子靶向治療[30-31]、免疫治療[32]、抗腫瘤疫苗[33]（如EBV疫苗）等新的治療方式，為NPC患者提供最優(yōu)化的個(gè)體治療方案。