基于“肺與大腸相表里”理論探討肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉與腸道菌群關(guān)系的研究進展

李晶，方燦途#，孟金成，莊娟娜，邵紅偉

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院腫瘤科，廣東中山528400 2廣東藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，廣州5100000

目前，肺癌仍是世界范圍內(nèi)最為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均居高不下，對人類的生命健康構(gòu)成了嚴重威脅[1]。衛(wèi)生部通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肺癌病死率幾乎成倍增加，逐漸成為中國惡性腫瘤的首要死因。隨著基因及分子生物技術(shù)的發(fā)展，過去10年靶向治療在肺癌領(lǐng)域取得重大突破，對具有敏感驅(qū)動性基因突變，如表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）突變、間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因的晚期肺腺癌患者，靶向治療可作為一線治療方案。同時，腹瀉作為其常見的不良反應(yīng)之一，具有較高的發(fā)病率，是影響臨床用藥的制約因素，并且對患者的生活工作造成不便。為了更好地在中醫(yī)理論指導(dǎo)下探討肺癌與腸道菌群的相關(guān)性，找到減少肺癌靶向藥物治療相關(guān)性腹瀉的有效治療方案，本文將近年來關(guān)于“肺與大腸相表里”、肺癌靶向治療與腸道菌群的研究進展綜述如下。

1 “肺與大腸相表里”中醫(yī)理論

“肺與大腸相表里”始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·本輸》中記載“肺合大腸，大腸者，傳道之府”；《靈樞·本藏》中記載“肺合大腸，大腸者，皮其應(yīng)”；這種表里關(guān)系在生理功能方面相輔相成[2]。在《素問·血氣形志》中記載了“陽明與太陰為表里”，在《靈樞·九針論》中有“手陽明太陰為表里”的文字記載。可見在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中是通過經(jīng)絡(luò)來描述臟腑之間的表里關(guān)系。手太陰為肺絡(luò)大腸，手陽明為大腸絡(luò)肺，因此得出肺與大腸的表里相關(guān)性[3-4]。

“肺與大腸相表里”之理論體現(xiàn)在解剖位置、經(jīng)絡(luò)循行、臟腑生理特點之間的辨證統(tǒng)一關(guān)系中。肺主氣，肺氣肅降，行氣于腑，大腸腑氣通降，保證肺氣的正常升降闡釋了肺與大腸上下位置關(guān)系的相互對立；肺、大腸經(jīng)絡(luò)循行內(nèi)外相對，經(jīng)脈氣血從手太陰肺經(jīng)開始，后流入手陽明大腸經(jīng)，二者經(jīng)脈相通；肺為臟，大腸為腑，臟貯藏精氣，滿而不實，腑傳化飲食物，實而不滿，肺可以行氣至大腸，大腸行精于肺，二者始終處于藏與泄、滿與實的相對統(tǒng)一關(guān)系，以便維持正常的生理功能[5]。再者，肺與大腸在病理上相互影響，肺熱壅盛，則大腸易燥結(jié)；肺陰不足，則腸枯便秘；肺氣不足，大腸虛秘；肺氣上逆，大腸氣秘；肺失通調(diào)，大腸泄瀉；大腸實熱秘結(jié)，肺氣不利而喘咳滿悶。

因此“肺與大腸相表里”的關(guān)系包涵了三層含義，即經(jīng)脈的絡(luò)屬、生理、病理的相互作用和影響。在臨床應(yīng)用中，中醫(yī)醫(yī)家靈活運用“同病異治，異病同治”，在“肺與大腸相表里”的理論指導(dǎo)下，總結(jié)出臟病治腑、腑病治臟、臟腑并治三種治法。郭玉琴[6]通過研究肺與大腸的關(guān)系，運用現(xiàn)代解剖生理知識，得出如下結(jié)果，從胚胎學(xué)角度、呼吸代謝途徑角度、腸源性內(nèi)毒素角度、公共黏膜免疫系統(tǒng)角度，均能夠詳細說明，肺與大腸具有密不可分的聯(lián)系，即為肺病治腸，腸病治肺，肺腸同治，提供臨床研究基礎(chǔ)。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對“肺與大腸相表里”的理論研究

“肺與大腸相表里”體現(xiàn)了中醫(yī)理論的整體觀念，在一些方面與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論不謀而合?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、微生物菌群變化、黏膜免疫機制、胚胎發(fā)育等多方面進行研究。鄭旭銳等[7]通過觀察大鼠模型肺、結(jié)腸組織中細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（external signal regulated kinase，ERK）mRNA水平的變化，從ERK通路探討“肺與大腸相表里”，發(fā)現(xiàn)肺、腸各自處于病理狀態(tài)亦或同病情況下，二者互相影響可致ERKmRNA水平升高，這表明肺和結(jié)腸之間在組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中互為影響。早期已有研究從人胚胎發(fā)育方面證實，微生態(tài)平衡與腸上皮形態(tài)一致，消化道、呼吸道上皮和腺體的實質(zhì)大多來源于消化道的內(nèi)胚層，證實肺內(nèi)胚層原始的同源性決定了肺、腸功能之間的相互聯(lián)屬[8]。從微生態(tài)平衡看，肺與大腸中存在大量相類似的細菌，它們棲息于呼吸道和腸道的微生態(tài)環(huán)境中，這些菌群始終共同參與機體的生理病理過程。葉建紅等[9]研究發(fā)現(xiàn)，便秘大鼠模型的肺、腸微生態(tài)學(xué)菌群呈對應(yīng)規(guī)律性變化。鄭旭銳等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)，機體發(fā)生肺病、腸病與肺腸同病可導(dǎo)致整個腸道菌群紊亂。胥靖域等[11]研究發(fā)現(xiàn)，肺、腸微生態(tài)學(xué)的菌群對應(yīng)規(guī)律性變化可能是“腸病及肺”的機制之一。相關(guān)研究證實，消化道和呼吸道作為公共黏膜免疫系統(tǒng)的組成部分，二者關(guān)系密切，相互影響。靳文學(xué)和楊宇[12]研究表明，呼吸道和胃腸道存在典型的黏膜結(jié)構(gòu)，是供機體與外界進行接觸并產(chǎn)生免疫物質(zhì)的據(jù)點，并都能分泌大量分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA），同時又形成免疫反應(yīng)的主場所，還通過淋巴細胞特異性的“歸巢”及共同免疫系統(tǒng)相聯(lián)屬，成為“肺”與“大腸”相關(guān)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。杜麗娟[13]通過大鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)，CD4+、CD8+表達在支氣管哮喘氣管、大腸黏膜中明顯高于正常組，據(jù)此推測黏膜免疫中CD4+、CD8+T淋巴細胞可能是肺、腸之間的物質(zhì)關(guān)系部分。上述研究結(jié)果均為“肺與大腸相表里”這一理論提供了研究證據(jù)，為肺癌靶向藥物性腹瀉與腸道微生態(tài)提供理論依據(jù)。

3 腸道菌群微生態(tài)與肺癌靶向治療的相互關(guān)系

3.1 肺癌靶向治療現(xiàn)狀

肺癌是一種多階段、多因素的疾病，其具體致病機制尚未明確。基于驅(qū)動基因標(biāo)志物的靶向治療是腫瘤治療的一個亮點，因其特異性、有效性和低毒性，在肺癌治療中已取得較大成功。有研究表明，針對表達敏感驅(qū)動基因的晚期肺癌進行靶向治療，其中位生存期可延長至3年以上[14]。目前以相關(guān)表皮生長因子受體抑制劑（epithelial growth factor receptor inhibitor，EGFRI）和 ALK 的研究較為深入，臨床應(yīng)用較多的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼及克唑替尼，克唑替尼被推薦用于ALK陽性患者的一線治療。但在靶向治療晚期肺癌的過程中，相關(guān)性腹瀉是不容忽視的不良反應(yīng)之一。經(jīng)研究表明，厄洛替尼和吉非替尼用藥后腹瀉發(fā)生率為40%～60%[15-16]，僅次于皮疹不良反應(yīng)。相關(guān)研究表明，阿法替尼在臨床應(yīng)用中，腹瀉發(fā)生率達90%以上，其中多例患者因不能耐受而減量，甚至被迫停藥[17]。其他研究顯示，靶向藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可造成腹瀉發(fā)生率增加[18]。國內(nèi)外關(guān)于EGFRI相關(guān)性腹瀉發(fā)病率的報道較多，盡管由于研究藥物及研究對象的異同而存在某些差異，但其總體發(fā)生率較高并影響臨床治療，這值得關(guān)注[19-20]。

3.2 靶向治療相關(guān)性腹瀉的機制

關(guān)于靶向治療肺癌引發(fā)腹瀉的作用機制尚未明確，部分學(xué)者認為此類腹瀉的發(fā)生與腸道黏膜細胞中EGFR的表達有關(guān)。EGFR主要在上皮細胞表達，腸道是擁有豐富上皮細胞的器官，正常腸黏膜中的EGF對腸道氯化物的分泌起負反饋作用，靶向治療過程中，腸道黏膜的調(diào)控作用因受到EGFR-TKI的影響而減弱，導(dǎo)致氯化物的分泌明顯增加，進而導(dǎo)致分泌型腹瀉發(fā)生[21]。但Bowen[22]在小鼠實驗中并未發(fā)現(xiàn)拉帕替尼引發(fā)腹瀉時血清氯的明顯變化，故目前尚缺乏有力證據(jù)支持這一理論。另有學(xué)者認為EGFR-TKI抑制腸道上皮細胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，造成腸上皮生長、修復(fù)能力的降低，致腸黏膜萎縮，進而引發(fā)腹瀉[23]。國內(nèi)研究者通過觀察藥物對腸上皮細胞的作用，分別用厄洛替尼和吉非替尼給小鼠灌腸后發(fā)現(xiàn)小鼠腸壁組織存在炎癥細胞浸潤、小腸絨毛結(jié)構(gòu)改變等變化，進一步的研究結(jié)果認為，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是EGFR-TKI造成腸上皮損傷的機制[24]。目前國內(nèi)外針對靶向治療相關(guān)性腹瀉機制的報道鮮有，已報道的結(jié)果因研究藥物及劑量的異同而存在差異。目前大多觀點趨向于認為是腸道蠕動變化、結(jié)腸隱窩損害、腸道菌群異常等多因素共同作用的結(jié)果[25]。

3.3 腸道菌群微生態(tài)改變與靶向藥物相關(guān)性腹瀉的相互關(guān)系

腸道菌群組成了數(shù)量龐大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，在機體內(nèi)，微生物廣泛附著于包括皮膚、呼吸道及消化道等器官的黏膜表面，胃腸道是微生物儲存之主場所，且為機體最大的免疫器官。在正常情況下，腸道內(nèi)不同的菌群構(gòu)成動態(tài)平衡系統(tǒng)，相互制約，互利共贏，共同維持腸道微生態(tài)平衡，以參與人體的消化、代謝、免疫調(diào)節(jié)、能量轉(zhuǎn)化，維護腸道黏膜防御功能等[26]。腸道微生態(tài)失衡主要是指菌群結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，益生菌總數(shù)下降，同時益生菌與致病菌的比例發(fā)生顯著變化。腸道微生態(tài)失衡的常見原因包括兩類，一類與生活方式相關(guān)，包括飲食結(jié)構(gòu)、運動、衛(wèi)生習(xí)慣、藥物等；另一類與機體自身因素相關(guān)，包括免疫功能異常、慢性炎癥、人體代謝內(nèi)分泌失衡等[27-28]。較多研究報道了腸道微生態(tài)在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用；并揭示在多種治療癌癥的手段中，良好的腸道微生態(tài)為提高療效提供了不可或缺的微環(huán)境[29-30]。如前所述，關(guān)于藥物性腹瀉的發(fā)病機制尚未闡明，主要認為與藥物對腸黏膜細胞的直接抑制及損害作用相關(guān)，藥物治療可能干擾了腸上皮細胞的分裂，導(dǎo)致腸道黏膜屏障破壞、上皮細胞脫落、杯狀細胞和隱窩細胞不成比例增加和非典型增生，腸道微絨毛細胞的重吸收和分泌功能紊亂，腸腔內(nèi)液體量增多，最終導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。吳敏[30]通過實驗發(fā)現(xiàn)依托泊苷+順鉑（EP）方案化療前后與腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變存在一定的相關(guān)性。研究表明，腸道菌群在肥胖、高血壓、糖尿病、肝病、惡性腫瘤等疾病的發(fā)病機制中扮演重要角色[31]。其他學(xué)者在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，老年肺癌患者存在腸道微生態(tài)紊亂現(xiàn)象，多表現(xiàn)為產(chǎn)丁酸菌減少，腸球菌增加，腸道菌群定植抗力下降。患者接受化療、靶向治療后益生菌和潛在致病菌均減少，即益生菌和致病菌（B/E）值下降，表明化療、靶向治療后腸道菌群定植抗力進一步下降，進一步加劇腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象[32]。同時，有研究指出肺癌患者在靶向治療期間發(fā)生院內(nèi)感染可能與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。雙歧桿菌、乳酸桿菌、產(chǎn)丁酸菌等益生菌定植于宿主腸道，具有生物屏障及生物拮抗作用，并具有營養(yǎng)、免疫增強、延緩集體衰老、抑制腫瘤等功能。而對患者實施抗生素預(yù)防會進一步加劇腸道菌群失調(diào)，加劇感染，形成惡性循環(huán)。而此類患者服用益生菌后會對腸道菌群進行調(diào)節(jié)，從而有效降低感染的發(fā)生率[33]。由此可見，在肺癌靶向治療患者中實施益生菌干預(yù)，能夠有效控制內(nèi)源性感染，改善患者的臨床療效。隨著分子靶向藥物治療肺癌的研究日漸深入，因此誘發(fā)的腸道菌群紊亂問題日益突出，肺癌靶向治療的發(fā)展必定會影響腸道的正常功能，加劇腸道菌群失調(diào)，造成惡性循環(huán)。因此，在治療過程中，通過對腸道菌群的調(diào)節(jié)以獲得間接治療肺癌的目的，這亦與中醫(yī)“肺病治腸”的理論不謀而合。

4 “肺與大腸相表里”理論視角下肺癌靶向治療與腸道菌群的相關(guān)性

相關(guān)研究表明，肺癌能夠引發(fā)腸道菌群變化，同時，肺部菌群變化與腸道菌群變化具有統(tǒng)一性[34]。選擇患有肺癌的大鼠與正常的大鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)與正常的大鼠相比，患有肺癌的大鼠肺部需氧菌、真菌明顯增加，厭氧菌明顯減少，而腸道的需氧菌、真菌、大腸桿菌增多，厭氧菌、類桿菌、雙歧桿菌明顯減少。同時，更多的研究報道也得出了類似的結(jié)論。上述研究均證明，肺癌靶向治療對腸道菌群和腸道功能的影響巨大，是“肺與大腸相表里”的實際體現(xiàn)。根據(jù)“肺與大腸相表里”理論，多數(shù)的肺與大腸生理功能出現(xiàn)問題，其根源在于肺與大腸的對立統(tǒng)一關(guān)系遭到破壞，從而導(dǎo)致肺疾病和腸道疾病的發(fā)生[35]。中醫(yī)學(xué)術(shù)思想具有百家爭鳴的特點，各學(xué)者對此具有仁者見仁，智者見智的臨證經(jīng)驗。許多中醫(yī)學(xué)者通過對“肺與大腸相表里”“辨證論治”等理論的應(yīng)用，在肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉的治療中取得較顯著的療效。然而，各中醫(yī)醫(yī)家對此各有見地，龐德湘教授認為分子靶向藥物致腹瀉與一般腹瀉有別，其屬中醫(yī)“藥毒”范疇，肺癌靶向藥物之毒最易侵犯上焦與中焦[36]。藥毒之邪直中臟腑，侵犯上焦，直接犯肺，肺氣虛損，宣發(fā)肅降失司，則通調(diào)水道功能失常，水液不行膀胱而走大腸，大腸轉(zhuǎn)導(dǎo)失常致水液吸收障礙，精濁不分發(fā)為泄瀉。故臨證反復(fù)強調(diào)患者泄瀉能否止住，辨對所病之臟腑是關(guān)鍵。孫建立和劉嘉湘[37]提出肺癌靶向治療后病理機制以熱毒傷陰、余毒未凈為主，治療當(dāng)以解毒養(yǎng)陰。李鳳珍和崔廷寶[38]認為癌經(jīng)靶向治療所致腹瀉病理機制屬脾腎陽虛，治療當(dāng)以溫補脾腎為法。有學(xué)者認為靶向藥物為攻伐之物，苦寒傷脾胃，脾虛而痰濕內(nèi)生，故易致泄瀉，治療當(dāng)以溫運健脾、利濕止瀉為法[39]。

5 小結(jié)與展望

在肺癌靶向治療過程中，在辨證的基礎(chǔ)上依據(jù)“肺與大腸相表里”這一臟腑相關(guān)理論為肺癌患者提供更加合理的治療方案，調(diào)節(jié)因肺癌靶向治療所致的腸道菌群紊亂的微環(huán)境。同時，調(diào)節(jié)腸道菌群，也有利于肺癌患者治療效果提升，改善患者生存質(zhì)量。因此，在肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉的治療過程中，可以借鑒“肺病治腸、腸病治肺、肺腸同治”以提升臨床治療效果。近年來，分子靶向藥物研究不斷取得新成果，有關(guān)腸道菌群的研究越來越多，涉及面越來越廣，研究表明腸道菌群的改變在惡性腫瘤中發(fā)揮著舉足輕重的作用。然而，目前腸道菌群及靶向治療引發(fā)的相關(guān)腹瀉的研究開展較少，臨床治療缺乏指導(dǎo)與規(guī)范，有待更多基礎(chǔ)研究及臨床試驗的開展及成果，以明確這種腹瀉的發(fā)生規(guī)律及病理機制，進而指導(dǎo)臨床，為惡性腫瘤靶向藥物相關(guān)性腹瀉的預(yù)防及治療突破瓶頸，開辟新思維，提供治療新途徑。