子宮切除術(shù)后高級(jí)別陰道上皮內(nèi)瘤變高劑量率腔內(nèi)近距離治療的臨床效果

李鳳霜，吳玉梅，王建東，孔為民，宋芳，張玉溪，岳志云，孫陽(yáng)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京1000060

陰道上皮內(nèi)瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）是一種罕見(jiàn)的陰道上皮癌前病變，大多發(fā)生于宮頸腫瘤子宮切除術(shù)后[1-2]。目前，臨床對(duì)VAIN的自然病程和生物學(xué)特性尚不清楚，因此尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。VAIN的治療方式有多種，其中包括部分或全陰道切除、激光消融、局部敷用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）藥膏及高劑量率腔內(nèi)近距離治療（high dose rate intracavitary brachytherapy，HDR-ICR）等[3]。本研究對(duì)2004年1月至2016年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科收治的13例高級(jí)別（high grade，HG）VAIN患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，旨在評(píng)價(jià)HDRICR對(duì)HG-VAIN患者的治療效果和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2004年1月至2016年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科收治的13例HG-VAIN患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往有子宮切除手術(shù)史；②隨訪期間發(fā)生HG-VAIN或陰道原位癌（carcinoma in situ，CIS）；③拒絕接受手術(shù)或激光治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡﹤45歲；②性生活活躍者?；颊叩哪挲g為45～71歲，平均年齡（51.5±6.4）歲；VAINⅡ1例，VAINⅢ12例。13例HG-VAIN患者中，9例患者因重度宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepthelial neoplasia，CIN）或?qū)m頸癌行子宮切除，其中CINⅢ6例，宮頸癌3例；其余4例患者因良性疾病行子宮切除，其中1例子宮腺肌癥，3例子宮肌瘤。CINⅢ或?qū)m頸癌患者從接受子宮切除手術(shù)至診斷為HG-VAIN的平均間隔時(shí)間為（15.3±5.2）個(gè)月，而良性疾病患者從接受子宮切除手術(shù)至診斷為HG-VAIN的平均間隔時(shí)間為（72.5±7.1）個(gè)月。1例宮頸癌術(shù)后患者曾補(bǔ)充放射治療，照射劑量為盆腔外照射45 Gy，共25次，HDR-ICR的處方參考點(diǎn)為陰道殘端黏膜下0.5 cm，照射劑量為20 Gy，共4次。該患者從術(shù)后放療至此次HDR-ICR治療的間隔時(shí)間為36.5個(gè)月。

1.2 治療方法

所有HG-VAIN患者均僅接受HDR-ICR。具體方法：采用192Ir高劑量率后裝治療機(jī)進(jìn)行腔內(nèi)近距離治療，根據(jù)殘端和陰道情況選擇合適的施源器，如殘端是否存在病變、陰道病變的位置、病變的數(shù)量和范圍等。對(duì)于殘端病變者，加用陰道卵圓體施源器；對(duì)于陰道病變者，僅給予陰道圓柱體施源器，處方參考點(diǎn)一般為陰道黏膜下0.5 cm，照射劑量為每次5 Gy，每周2次，總照射劑量為20～35 Gy，共進(jìn)行2.0～3.5周的治療，其中多數(shù)患者接受的總照射劑量為30 Gy，共治療3周。

1.3 觀察指標(biāo)

放療相關(guān)并發(fā)癥的評(píng)估按照1987年美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組和歐洲癌癥研究中心（RTOG/EORTC）放射反應(yīng)的評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，自放療開(kāi)始之日起3個(gè)月之內(nèi)發(fā)生的放射反應(yīng)為近期反應(yīng)，3個(gè)月后發(fā)生的放射反應(yīng)為晚期反應(yīng)。

1.4 隨訪方法

對(duì)所有患者均進(jìn)行隨訪，具體方法為治療后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，1～2年每6個(gè)月隨訪1次，2年以后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、陰道液基細(xì)胞學(xué)檢查和（或）人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）檢查。如連續(xù)2次隨訪的陰道液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果均為陰性，定義為VAIN局部控制；此后隨訪陰道液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常，并經(jīng)陰道鏡下活組織病理檢查證實(shí)有VAIN者，定義為VAIN復(fù)發(fā)。隨訪日期截至2017年1月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、最大值、最小值及中位數(shù)進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)與生存情況

截至隨訪結(jié)束，HG-VAIN患者的隨訪時(shí)間為12～117個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為55個(gè)月。HG-VAIN患者的治療成功率為92.3%（12/13），其中有1例患者在治療后22個(gè)月復(fù)發(fā)，該患者為宮頸鱗癌Ⅰa1期，于外院行全子宮聯(lián)合雙側(cè)附件切除術(shù)后10個(gè)月，轉(zhuǎn)入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院發(fā)現(xiàn)陰道殘端VAINⅢ伴HPV感染，經(jīng)陰道腔內(nèi)放療（陰道圓柱體+陰道卵圓體施源器，處方參考點(diǎn)為陰道黏膜下0.5 cm，陰道圓柱體25 Gy，陰道卵圓體10 Gy，總劑量為35 Gy）病變得到控制，但放療后22個(gè)月陰道殘端左角復(fù)發(fā)（VAINⅢ伴HPV感染），行病變局部切除術(shù)，現(xiàn)無(wú)病生存12個(gè)月；無(wú)患者發(fā)展為浸潤(rùn)性陰道癌。在隨訪期間，有2例患者重復(fù)出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常，活組織檢查證實(shí)為良性炎癥反應(yīng)。

2.2 近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生情況

所有患者均耐受良好，無(wú)中斷治療者。13例HG-VAIN患者中，10例患者未見(jiàn)明顯急性放射反應(yīng)，僅3例患者發(fā)生近期直腸和膀胱不良反應(yīng)，其中2例患者發(fā)生1級(jí)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)，1例患者發(fā)生1～2級(jí)直腸反應(yīng)，表現(xiàn)為輕度腹瀉；3例患者發(fā)生的近期不良反應(yīng)均較輕，所有不良反應(yīng)均在第3個(gè)月隨訪時(shí)基本消失。有6例患者發(fā)生晚期不良反應(yīng)，其中3例患者在治療8～11個(gè)月后發(fā)生2級(jí)直腸出血和腹瀉，癥狀不重，對(duì)癥治療3個(gè)月后癥狀消失；2例患者發(fā)生3級(jí)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)，對(duì)癥支持治療后緩解；1例患者發(fā)生3～4級(jí)陰道狹窄和潰瘍，該患者3年前在治療宮頸癌的過(guò)程中曾有放射治療史。其余7例患者未發(fā)生晚期不良反應(yīng)。

3 討論

VAIN是一種罕見(jiàn)的下生殖道癌前病變，其發(fā)生率占女性下生殖道上皮內(nèi)瘤變的0.4%～1.0%[5-7]，約比CIN的發(fā)生率低100倍[8]。20世紀(jì)80年代，隨著HPV與宮頸癌相關(guān)性的確立，人們發(fā)現(xiàn)多數(shù)VAIN與HPV、CIN及宮頸癌有關(guān)，其中HPV感染是VAIN最重要的致病因素，相關(guān)研究表明，75%～100%的VAIN患者被檢出有HPV感染[7,9-10]。Frega等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，VAIN患者均與HPV感染有關(guān)，其HPV陽(yáng)性率為100%，其中HPV16陽(yáng)性率為80%，HPV18陽(yáng)性率為20%。

VAIN的主要風(fēng)險(xiǎn)是可能進(jìn)展為浸潤(rùn)性陰道癌。Sopracordevole等[11]回顧性分析205例活檢診斷為HG-VAIN患者的病歷資料，結(jié)果顯示中位隨訪57個(gè)月后，有12例患者進(jìn)展為陰道鱗狀細(xì)胞癌，從治療結(jié)束到進(jìn)展為陰道鱗狀細(xì)胞癌的中位間隔時(shí)間為54.6個(gè)月。VAINⅢ患者的進(jìn)展率明顯高于VAINⅡ患者，已接受過(guò)子宮切除的HGVAIN患者進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的發(fā)生率比未接受過(guò)子宮切除的患者更高（16.7%vs1.4%），而且因?qū)m頸HPV相關(guān)疾病已接受子宮切除治療的VAINⅢ婦女進(jìn)展為腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高。Kim等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于576例VAIN患者的研究，該研究評(píng)估了HGVAIN患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，包括VAINⅡ、VAINⅢ和陰道CIS。在單因素分析中，子宮切除狀態(tài)、高危HPV陽(yáng)性和治療方式與HG-VAIN患者的復(fù)發(fā)、病變持續(xù)存在和進(jìn)展有關(guān)。隨訪過(guò)程中，有4例患者（4/124，3.2%）進(jìn)展為浸潤(rùn)性陰道癌，而且該4例均為VAINⅢ和陰道CIS患者，從治療到診斷為浸潤(rùn)性陰道癌的中位間隔時(shí)間為21.4個(gè)月。因此，對(duì)VAINⅢ和陰道CIS的治療應(yīng)采取積極的態(tài)度。

HDR-ICR治療VAIN已有很長(zhǎng)歷史，治療效果好，其成功率為85.7%～100%[12-15]。HDR-ICR主要用于VAINⅢ患者的治療[16]，偶爾也可用于VAINⅡ患者的治療。本研究中包括1例VAINⅡ患者，該患者有CIN病史，嚴(yán)密隨訪期間，細(xì)胞學(xué)結(jié)果持續(xù)陽(yáng)性，最終決定行HDR-ICR治療，采用陰道圓柱體施源器于陰道黏膜下0.5 cm處進(jìn)行照射，照射劑量為20 Gy，共4次，隨訪期內(nèi)未見(jiàn)復(fù)發(fā)。Song等[13]研究對(duì)34例子宮切除術(shù)后VAIN或陰道CIS患者使用HDR-ICR作為唯一治療手段，采用圓柱體施源器，處方劑量點(diǎn)在陰道黏膜表面下，中位深度0.2 cm（0～0.5 cm），治療總劑量主要為40 Gy，共8次，4周內(nèi)完成，中位隨訪時(shí)間為48個(gè)月（4～122個(gè)月），截至隨訪結(jié)束，共有2例患者復(fù)發(fā)，2例患者的病變持續(xù)存在，治療成功率為88.2%（30/34）。Teruya等[14]對(duì)13例子宮切除術(shù)后陰道CIS患者行HDR-ICR治療，中位隨訪127個(gè)月，均獲得無(wú)病生存，治療成功率為100%。本研究中，13例患者共接受了12～117個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間為55個(gè)月，其中有1例患者在治療后22個(gè)月復(fù)發(fā)，治療成功率為92.3%。

盡管放射治療的治愈率高，但不能忽視放療引起的不良反應(yīng)和嚴(yán)重并發(fā)癥。Song等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，膀胱和直腸的急性不良反應(yīng)很小，34例子宮切除術(shù)后VAIN或陰道CIS患者單用HDR-ICR治療，7例患者出現(xiàn)1～2級(jí)泌尿系統(tǒng)和直腸不良反應(yīng)，有15例患者出現(xiàn)晚期不良反應(yīng)，其中12例患者發(fā)生陰道黏膜反應(yīng)，2例患者發(fā)生3級(jí)陰道狹窄和持續(xù)的性交困難，2例患者發(fā)生直腸并發(fā)癥，在治療6～9個(gè)月后出現(xiàn)2級(jí)直腸出血，癥狀輕微，無(wú)需進(jìn)一步治療，3個(gè)月內(nèi)癥狀消失，1例患者發(fā)生3級(jí)膀胱炎，3次住院治療。Teruya等[14]回顧性分析13例子宮切除術(shù)后陰道CIS患者單用HDR-ICR治療的不良反應(yīng)，所有患者均有輕到中度的陰道黏膜改變，其中3例患者的劑量參考點(diǎn)均在陰道黏膜下1.0 cm，處方總劑量30 Gy的患者出現(xiàn)直腸出血和（或）肉眼血尿，所有患者均未出現(xiàn)明顯的性功能障礙。在本研究中，患者出現(xiàn)的近期不良反應(yīng)較輕，有3例患者出現(xiàn)1～2級(jí)直腸和膀胱反應(yīng)。有6例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，大多為2～3級(jí)直腸和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)，癥狀不重，對(duì)癥支持治療后緩解。有1例3～4級(jí)陰道狹窄和潰瘍，可能與該患者曾行術(shù)后放射治療有關(guān)。

處方劑量深度和布源長(zhǎng)度對(duì)平衡腫瘤控制和并發(fā)癥是一個(gè)重要的問(wèn)題。MacLeod等[12]回顧性分析了14例VAINⅢ患者行HDR-ICR治療的結(jié)果，患者接受圓柱體施源器全陰道治療，處方劑量點(diǎn)在陰道和穹窿表面下0.5～1.0 cm深度，總劑量為34.0～45.0 Gy，每次 4.5～8.5 Gy，患者耐受良好，未發(fā)生嚴(yán)重的近期和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。Teruya等[14]建議，處方劑量點(diǎn)在陰道表面下0.5 cm深度，總劑量為30 Gy，共6次，能足夠控制病變且不發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。Song等[13]研究表明，采用圓柱體施源器治療病變位于陰道下段的VAIN患者，應(yīng)包括尿道和全部陰道，其他病變未達(dá)陰道下段的VAIN患者則無(wú)需全陰道治療。如果正常組織的耐受量可接受處方量40 Gy，共8次，建議處方劑量點(diǎn)應(yīng)在陰道表面下至少0.2 cm深度。本研究的處方參考點(diǎn)規(guī)定在陰道黏膜下0.5 cm，布源長(zhǎng)度為包括病變下緣2 cm，其中有3例患者病變位于陰道殘端，加用了卵圓體施源器（陰道殘端黏膜下0.5 cm，劑量10 Gy，共2次），總劑量20～35 Gy，2.0～3.5周，每次5 Gy，也取得了很好的治療效果，不良反應(yīng)也在可接受的范圍。由于子宮切除術(shù)后，殘端病變很難評(píng)估，考慮到單用圓柱體施源器治療時(shí)可能造成殘端劑量不足，因此加用卵圓體施源器提高殘端劑量。

綜上所述，VAIN的治療應(yīng)個(gè)體化，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的年齡、性功能的保留、病變級(jí)別、病灶數(shù)量和范圍等選擇適宜的治療方法。隨著三維近距離治療技術(shù)的發(fā)展，在HG-VAIN的治療中，陰道黏膜劑量更加適形，周圍正常組織的劑量更低。因此，基于三維計(jì)劃的近距離治療可能獲得更好的效果，更小的近期和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。