耳鼻咽喉科老年患者多重耐藥菌感染的臨床特征和耐藥性分析

林 偉， 余亞芳， 程金妹

多重耐藥菌感染是耳鼻咽喉頭頸外科老年患者常見的感染性疾病之一，也是長期住院老年術(shù)后患者的主要并發(fā)癥，直接影響術(shù)后恢復(fù)和預(yù)后。隨著抗生素不合理使用現(xiàn)象的加劇，多重耐藥菌感染情況也越來越多，給臨床治療工作帶來極大困難。因此，有必要對耳鼻咽喉科老年患者的多重耐藥菌感染情況進(jìn)行總結(jié)分析，探討其分布、感染特點(diǎn)、耐藥性及影響因素，從而為多重耐藥菌感染的控制與治療提供依據(jù)。本研究收集2010年6月-2017年12月耳鼻咽喉科感染性疾病的老年患者472例，進(jìn)行多重耐藥細(xì)菌培養(yǎng)，并分析藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分類對比社區(qū)與醫(yī)院感染，報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1對象 472例中，男性307例，女性165例；年齡(65.98±5.25)歲(60～86歲)，其中2種以上基礎(chǔ)疾病的有309例(65.5%)，基礎(chǔ)疾病居前3位的分別為慢性阻塞性肺病、高血壓病和糖尿病。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)符合耳鼻咽喉感染性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(3)根據(jù)送檢標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏結(jié)果，對≥3種不同類的抗生素耐藥的細(xì)菌，認(rèn)定為多重耐藥細(xì)菌(multidrug resistant bacteria，MDR)；對除多黏菌素和替加環(huán)素外的所有臨床上可獲得的抗生素均耐藥的細(xì)菌為廣泛耐菌(extensively drug resistant bacteria, XDR)；對目前臨床應(yīng)用的所有類別抗生素均不敏感為泛耐藥菌(pandrug resistant bacteria, PDR)[2-3]；(4)同一患者相同來源的標(biāo)本，藥敏結(jié)果大致相同的，僅統(tǒng)計(jì)第一株菌的結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：耳鼻咽喉頭頸部以外的器官或組織有嚴(yán)重感染灶的，不納入本研究。

1.2方法

1.2.1分組 參照文獻(xiàn)[4] 的方法進(jìn)行分組，將耳鼻咽喉門診診治及住院48 h內(nèi)感染的患者列入社區(qū)感染組，共259例，男性118例，女性141例，年齡(65.85±5.07)歲(60～82歲)；將住院48 h后感染的患者列入醫(yī)院感染組，共213例，男性189例，女性24例，年齡(65.36±5.48)歲(60～86歲)。

1.2.2細(xì)菌鑒定及藥敏 收集患者的痰、耳鼻喉分泌物、咽拭子、血等標(biāo)本，采用細(xì)菌鑒定儀(VITEK-TWO，法國梅里埃公司)及配套的鑒定板進(jìn)行細(xì)菌鑒定，并用其配套的藥敏卡進(jìn)行抗菌素藥敏實(shí)驗(yàn)；培養(yǎng)基采用哥倫比亞瓊脂制成的血平板；結(jié)果按CISI-2012年版的標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果為耐藥(R)、中介(I)、敏感(S)[5]；質(zhì)控菌為大腸埃希氏菌ATCC25922和銅綠假單胞菌ATCC27853。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對社區(qū)和醫(yī)院內(nèi)感染多重耐藥革蘭陽性和陰性細(xì)菌感染率進(jìn)行四格表的卡方檢驗(yàn)；社區(qū)和醫(yī)院內(nèi)感染多重耐藥的金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌耐藥率對比統(tǒng)計(jì)，采用Fisher’s精確概率法，其中藥物組采用四格表的卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1社區(qū)及醫(yī)院感染的分布情況 近7年來，耳鼻咽喉科老年患者感染多重耐藥革蘭陽性和陰性菌在社區(qū)和醫(yī)院內(nèi)的感染率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=83.056，P<0.05，表1)。

表1耳鼻咽喉科老年患者社區(qū)和醫(yī)院感染的多重耐藥細(xì)菌分布

Tab1Distribution of multi-drug resistant bacterial in elderly patients causing nosocomial and community infections in the department of otolaryngology

細(xì) 菌社區(qū)感染(n=270)醫(yī)院感染(n=202)革蘭陽性菌170(62.9)☆42(20.8) 金黃色葡萄球菌(含MRSA)102(20)(37.8,7.41)15(3)(7.43,1.49) 表皮葡萄球菌(含MRSE)45(1)(16.7,0.37)16(1)(7.92,0.49) 溶血葡萄球菌01(0.49) 肺炎鏈球菌16(5.92)9(4.46) 糞腸球菌3(1.11)1(0.49) 頭狀葡萄球菌4(1.48)0革蘭陰性菌100(37.0)☆160(79.2) 肺炎克雷伯菌(含產(chǎn)ES-BL)19(1)(7.04,0.37)66(32.7) 銅綠假單胞菌20(7.40)26(12.9) 大腸埃希菌(含產(chǎn)ESBL)18(1)(6.67,0.37)12(5.94) 鮑曼不動(dòng)桿菌11(4.07)19(9.41) 奇異變形菌5(1.85)4(1.98) 產(chǎn)氣腸桿菌3(1.11)7(3.47) 嗜麥芽窄食單胞菌1(0.37)3(1.49) 陰溝腸桿菌及陰溝亞種10(3.7)13(6.44) 粘質(zhì)沙雷菌4(1.48)7(3.47) 木糖氧化產(chǎn)堿菌木糖氧化亞種4(1.48)0 摩氏摩根菌5(1.85)3(1.49)

表中數(shù)據(jù)為n菌株(%). MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌；ESBL：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶. 與醫(yī)院感染比較，☆：P<0.05.

2.2社區(qū)感染多重耐藥菌在耳鼻咽喉疾病的分布 社區(qū)感染以慢性鼻-鼻竇炎伴或不伴鼻息肉和慢性中耳炎為主(表2)。

2.3社區(qū)與醫(yī)院感染多重耐藥金黃色葡萄球菌耐藥率對比分析 耳鼻咽喉科老年患者多重耐藥金黃色葡萄球菌感染以社區(qū)感染為主，其社區(qū)和醫(yī)院耐藥率對比如表3。

表2耳鼻咽喉科老年患者社區(qū)感染多重耐藥細(xì)菌在耳鼻咽喉疾病的分布

Tab2Distribution of the otolaryngological disease in elderly patients multi-drug resistant bacterial causing community infections

感染類型n檢出菌株(%)標(biāo)本來源慢性鼻竇炎伴或不伴鼻息肉101(37.4)鼻分泌物慢性中耳炎98(36.3)耳分泌物鼻出血7(2.59)鼻分泌物鼻顱底惡性腫瘤放療后10(3.70)鼻分泌物咽旁咽后及頸部縱隔間隙感染12(4.44)咽頸深部感染膿液喉癌及喉咽癌35(13.0)痰其他7(2.59)血

表3耳鼻咽喉科老年患者社區(qū)與醫(yī)院感染多重耐藥金黃色葡萄球菌耐藥率的對比

Tab3The comparison of drug-resistant rates of Staphylococcus aureus causing nosocomial and community infections of elderly patients in the department of otolaryngology

抗生素醫(yī)院感染(n=15)社區(qū)感染(n=102)克林霉素12(80.0)80(78.4)苯唑西林4(26.7)47(46.1)復(fù)方新諾明7(3.11)24(23.5)紅霉素14(93.3)88(86.3)環(huán)丙沙星3(20.0)20(19.6)利福平2(13.3)7(6.86)利奈唑胺00青霉素G14(93.3)92(90.2)慶大霉素4(26.7)19(18.6)四環(huán)素6(40.4)41(40.2)萬古霉素00替加環(huán)素00

表中數(shù)據(jù)為n菌株(%).

2.4社區(qū)與醫(yī)院感染多重耐藥肺炎克雷伯菌耐藥率對比分析 耳鼻咽喉科老年患者多重耐藥肺炎克雷伯菌以醫(yī)院感染為主，其社區(qū)和醫(yī)院耐藥率對比如表4。

3 討 論

多重耐藥菌特別是ESBL陰性桿菌、MRSA和耐萬古霉素腸球菌(vancomycin resistant Enterococcus，VRE)等超級耐藥菌的出現(xiàn)給感染性疾病的治療帶來極大的難度。免疫力低、器官生理功能減低、慢性病多、營養(yǎng)不良加重等不良因素，使老年患者極易感染多重耐藥菌；加上耳鼻咽喉頭頸部的解剖特點(diǎn)特殊：部位深在，結(jié)構(gòu)復(fù)雜致密，導(dǎo)致感染灶無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)，造成近年來耳鼻咽喉科老年患者多重耐藥菌的感染率不斷增加，給臨床治療帶來困難。

表4耳鼻咽喉科老年患者醫(yī)院與社區(qū)感染多重耐藥肺炎克雷伯菌耐藥率的對比

Tab4The comparison of drug-resistant rates of Klebsiella pneumoniae causing nosocomial and community infections of elderly patients in the department of otolaryngology

抗生素醫(yī)院感染(n=64)社區(qū)感染(n=21)頭孢曲松14(21.9)3(14.3)頭孢他啶10(15.6)1(4.76)慶大霉素13(20.3)4(19.1)頭孢吡肟4(6.25)0哌拉西林56(87.5)16(76.2)哌拉西林/他唑巴坦2(3.12)0氨曲南7(10.9)3(14.3)環(huán)丙沙星6(9.38)4(19.1)頭孢替坦7(10.9)2(9.52)頭孢呋辛32(50.0)☆4(19.1)復(fù)方新諾明12(18.6)5(23.8)美羅培南1(1.56)0妥布霉素15(23.4)5(23.8)亞胺培南2(3.13)0左氧氟沙星1(1.56)☆4(19.1)阿米卡星6(9.38)0氨芐西林/舒巴坦14(21.9)5(23.8)

表中數(shù)據(jù)為n菌株(%). 與社區(qū)感染比較，☆：P<0.05.

本研究結(jié)果表明，近7年來，耳鼻咽喉科老年患者社區(qū)感染多重耐藥菌以革蘭陽性菌為主，且金黃色葡萄球菌屬占多數(shù)；而醫(yī)院感染以革蘭陰性菌為主，且以肺炎克雷伯菌多見，這與文獻(xiàn)報(bào)道相似[6]。金黃色葡萄球菌對多種常見抗生素的耐藥率在社區(qū)和醫(yī)院感染方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，居前3位的抗生素分別是青霉素G(93.3%)、紅霉素(93.3%)和克林霉素(80%)，但對利奈唑胺、萬古霉素和替加環(huán)素均無耐藥。提示當(dāng)耳鼻咽喉科老年患者發(fā)生社區(qū)和醫(yī)院多重耐藥金黃色葡萄球菌感染時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用前3類抗生素，在其他抗生素治療效果差的情況下，可考慮后3種抗生素，但需謹(jǐn)慎使用并避免聯(lián)合用藥，防止PDR的出現(xiàn)。而對肺炎克雷伯菌耐藥率居前2位的抗生素為哌拉西林和頭孢呋辛，均為β-內(nèi)酰胺類抗生素，故在發(fā)生院內(nèi)多重耐藥肺炎克雷伯菌感染時(shí)，應(yīng)慎重使用此類藥物。本研究還發(fā)現(xiàn)，社區(qū)及感染醫(yī)院多重耐藥肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物(如亞胺培南和美羅培南)仍保持較低的耐藥率，原因可能是老年患者患嚴(yán)重耳鼻咽喉感染性疾病較其他科少，在出現(xiàn)較嚴(yán)重的耳鼻咽喉感染時(shí)，按照抗生素的階梯治療，其他抗生素基本可以控制感染，較少使用級別較高的碳青霉烯類抗菌藥。提示臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對碳青霉烯類抗菌藥的規(guī)范使用，防止PDR感染的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道，天然青霉素類仍可作為一線治療A組鏈球菌感染的扁桃體炎，氨基青霉素仍是治療急性中耳炎和急性鼻竇炎的一線用藥，而喹諾酮類藥物類對社區(qū)感染銅綠假單胞菌敏感度偏低，建議避免使用廣譜抗生素治療耳鼻喉感染[7]。治療上除了選擇敏感的抗生素外，一些藥物如免疫調(diào)節(jié)藥醋酸格拉替雷治療耐藥的革蘭陰性菌感染也收到不錯(cuò)的效果，這可能可以作為抗生素治療的補(bǔ)充方案[8]。

多重耐藥菌感染的不斷出現(xiàn)，不僅和不合理使用抗生素有關(guān)，可能還和相關(guān)基因及流行病學(xué)機(jī)制有關(guān)。首先考慮多耐藥菌株的出現(xiàn)機(jī)制，包括負(fù)責(zé)MDR表型的個(gè)體生化機(jī)制(如外排泵)、遺傳連鎖、差異突變或移動(dòng)基因元件重組(如Tn916家族基因元件)、細(xì)菌間整合子耐藥信息傳遞等[9-11]，以及多藥治療與多藥耐藥加速治療失敗。近年來，細(xì)菌生物膜引起致病菌耐藥的現(xiàn)象已經(jīng)引起人們的重視。細(xì)菌生物膜是指致病細(xì)菌生長過程中為適應(yīng)生存環(huán)境而吸附于惰性或活性材料表面形成的一種與浮游細(xì)胞相應(yīng)的生長方式，由細(xì)菌和自身分泌的胞外基質(zhì)組成[12]。這類細(xì)菌耐藥性極強(qiáng)，可以逃避宿主免疫作用，且難以徹底清除，是難治性感染的重要原因之一。實(shí)驗(yàn)證明，多重耐藥菌(如金黃色葡萄球菌)形成生物膜的能力強(qiáng)于普通致病細(xì)菌，且具有更大的耐藥性[13-14]。越來越多的事實(shí)證明，細(xì)菌生物膜在慢性鼻-鼻竇炎及中耳炎的感染及耐藥性起重要的作用[15-16]。

耳鼻咽喉科老年患者多重耐藥菌感染除了與老年患者基礎(chǔ)性疾病多、免疫力和抵抗力低、營養(yǎng)差有關(guān)外，還可能與老年患者的耳鼻咽喉疾病特點(diǎn)有關(guān)。耳鼻咽喉科老年患者社區(qū)多重耐藥菌感染常發(fā)生于耳鼻咽喉慢性炎癥性疾病，主要見于慢性鼻竇炎和慢性中耳炎，該類疾病常以門診治療為主，抗生素使用時(shí)間較長，容易產(chǎn)生耐藥。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，部分耳鼻咽喉頭頸部惡性腫瘤的社區(qū)多重耐藥菌感染。耳鼻咽喉科老年患者醫(yī)院多重耐藥菌感染通常發(fā)生在惡性腫瘤(喉及喉咽部惡性腫瘤占大多數(shù))的圍手術(shù)期，該類疾病部分患者在術(shù)前已經(jīng)進(jìn)行放化療，多數(shù)患者住院和手術(shù)時(shí)間較長，且手術(shù)大，同時(shí)氣管切開、中心靜脈置管等侵入性醫(yī)療相關(guān)操作多[17]，以上因素均易致術(shù)后手術(shù)切口部位感染，如咽瘺等[18]。有報(bào)道，外科手術(shù)切口院內(nèi)感染多重耐藥菌常見葡萄球菌屬和大腸埃希菌，并常對丁胺卡那霉素敏感[19]，但老年患者使用時(shí)應(yīng)注意其耳毒性。本研究結(jié)果顯示，耳鼻咽喉科老年患者手術(shù)切口感染多重耐藥菌多為葡萄球菌屬和肺炎克雷伯菌，可能和鼻咽喉屬于呼吸道器官有關(guān)，下呼吸道的定植菌可以遷徙至上呼吸道，從而造成感染，故手術(shù)切口感染細(xì)菌也多來源于下呼吸道常見的肺炎克雷伯菌[20]。

多重耐藥細(xì)菌感染不斷出現(xiàn)逐漸威脅公共衛(wèi)生健康，在治療上比較棘手，且增加治療成本。老年耳鼻喉多重耐藥菌的社區(qū)感染，除了某些因素?zé)o法控制外，對長期用抗生素控制差或者癥狀反復(fù)的疾病，應(yīng)及時(shí)行病灶分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)，并根據(jù)結(jié)果選擇敏感的抗生素。同時(shí)，應(yīng)做好耳鼻咽喉頭頸部腫瘤的篩查工作，提高老年患者耳鼻咽喉疾病的診斷率，還應(yīng)加強(qiáng)老年患者耳鼻咽喉頭頸惡性腫瘤等大手術(shù)圍術(shù)期的管理，并盡量減少抗生素的聯(lián)合使用。因老年患者對多重耐藥菌易感，應(yīng)對病房出入人員進(jìn)行嚴(yán)格管理，做好消毒隔離制度，嚴(yán)格執(zhí)行陪護(hù)制度，做好通風(fēng)和空氣消毒工作，進(jìn)一步減少耳鼻咽喉科老年患者多重耐藥菌的醫(yī)院感染發(fā)生。但因本研究屬于單中心觀察回顧性研究，樣本數(shù)量有限，觀察時(shí)間不夠長，得出的結(jié)果有一定局限性，有待將來多中心和大樣本，長時(shí)間的前瞻性研究進(jìn)一步確證。