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    苯基吡唑縮氨基胍衍生物的合成及其抗菌活性研究

    2018-12-28 05:46:38陳華斌李程程宋明霞
    關(guān)鍵詞:吡唑熔點(diǎn)苯基

    羅 輝,陳華斌,梁 焯,李程程,宋明霞

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    苯基吡唑縮氨基胍衍生物的合成及其抗菌活性研究

    羅輝,陳華斌,梁焯,李程程,*宋明霞

    (井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥學(xué)學(xué)院,江西,吉安 343009)

    設(shè)計(jì)合成一系列苯基吡唑縮氨基胍衍生物,用于抗菌活性的篩選。以苯乙酮與鹽酸氨基脲為原料,經(jīng)親核加成反應(yīng)、Vilsmeier-Haack反應(yīng)、親核取代反應(yīng)和縮合反應(yīng)得最終產(chǎn)物4a~4j和5a~5c。采用連續(xù)稀釋法評(píng)價(jià)13個(gè)化合物對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抑制活性。部分化合物對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌顯示出一定的抑制活性,其中化合物5c對(duì)各種測(cè)定菌株均顯示出抑制活性,對(duì)枯草芽孢桿菌(CMCC 63501)的抑菌活性MIC值達(dá)到16 μg/mL。本研究合成的苯基吡唑縮氨基胍衍生物對(duì)所選擇的革蘭氏陽性菌和陰性菌具有一定的抑制活性,雖然活性強(qiáng)度未能達(dá)到預(yù)期目的,但該研究進(jìn)一步豐富了縮氨基胍衍生物的抗菌構(gòu)效關(guān)系,為新的抗菌活性化合物乃至候選藥物的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

    縮氨基胍;苯基吡唑;合成;抗菌活性

    基于細(xì)菌耐藥性的快速發(fā)展,細(xì)菌耐藥性成為21世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)?!敖裉觳徊扇⌒袆?dòng),明天就無藥可用”已成為全球的共識(shí)。本世紀(jì)初以來,在各國(guó)政府政策引導(dǎo)推動(dòng)下,以及學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的共同努力下,新上市的抗生素?cái)?shù)量和質(zhì)量都有所提升。在生命科學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展和引領(lǐng)下,新的抗菌藥物和治療方式呈現(xiàn)著強(qiáng)勁的發(fā)展態(tài)勢(shì)[1]。然而,任何一種抗生素,伴隨著其使用都不可避免的會(huì)出現(xiàn)耐藥菌株[2-3]。因此,大力研發(fā)新結(jié)構(gòu)、新靶點(diǎn)和新機(jī)制的新型廣譜抗菌藥物仍然是藥物化學(xué)界關(guān)注的核心[4]。

    研究發(fā)現(xiàn)含有吡唑環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物具有不同的生物活性,如殺蟲、除草、殺菌、殺螨等?;谶吝蚧衔锏投?、高效等優(yōu)良的生物活性, 吡唑類化合物的分子設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究成為當(dāng)今綠色農(nóng)藥及醫(yī)藥創(chuàng)制的一個(gè)熱點(diǎn)[5-7]。N-芳基吡唑是化學(xué)合成中常用的中間體,其衍生物常常具有廣泛的生物活性,如抗菌[8]、止痛和抗炎[9]等。氨基胍富含電子對(duì),是一個(gè)優(yōu)良的金屬配位基,在金屬配合物抗癌抗病毒藥物研究中表現(xiàn)突出[10-11]。近年來, 有研究報(bào)道氨基胍衍生物具有抗菌活性,其抗菌活性與氨基胍的配位作用和氫鍵結(jié)合能力相關(guān)[12]。

    基于這些發(fā)現(xiàn),本研究嘗試將N-芳基吡唑與氨基胍片段進(jìn)行拼合,設(shè)計(jì)合成了一系列苯基吡唑縮氨基胍衍生物(圖1),并對(duì)這些新化合物進(jìn)行了多種菌株包括革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的體外抑菌活性評(píng)價(jià),期望得到具有廣譜抗菌活性的新化學(xué)實(shí)體。具體合成路線見圖2。

    圖1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)

    4a R1= H; 4b R1= 4-F; 4c R1= 4-Cl; 4d R1= 2-Cl; 4e R1= 2,4-2Cl; 4f R1= 4-Br; 4g R1= 4-NO2; 4h R1= 4-OH; 4i R1= 4-CH3; 4j R1= 4-OCH3; 5a R1= H, R2 = CH3; 5b R1= H, R2 = C3H7; 5c R1= H, R2 = CH2C6H5;

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    核磁共振分析采用BURKER AV-300 型核磁共振儀,四甲基硅(TMS)為內(nèi)標(biāo),溶劑用DMSO-d(Bruker, Switzerland);高分辨質(zhì)譜采用UltrafleXtreme MALDI-TOF/TOF 質(zhì)譜儀 (Bruker Daltonik GmbH, Leipzig, Germany)測(cè)定;熔點(diǎn)采用毛細(xì)管法測(cè)定(溫度計(jì)未經(jīng)校正)。實(shí)驗(yàn)所用試劑包括苯乙酮 (99%,阿拉丁試劑公司)、鹽酸氨基脲(99%,阿拉丁試劑公司)、氨基胍碳酸氫鹽(99%,阿拉丁試劑公司)、醋酸鈉(分析純,阿拉丁試劑公司)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF,分析純,阿拉丁試劑公司)、三氯氧磷(POCl3,分析純,阿拉丁試劑公司),和其他常規(guī)溶劑(分析純,國(guó)藥基團(tuán)化工試劑有限公司)。所測(cè)菌株購自中國(guó)科學(xué)院微生物研究所。

    1.2 化合物合成

    1.2.1 化合物1的合成

    稱取1.12 g(0.01 mol)鹽酸氨基脲和1.64 g(0.02 mol)醋酸鈉置于裝有20 mL水的100 mL圓底燒瓶中,50 °C下攪拌溶解。稱取一種取代苯乙酮(0.01 mol)溶解于10 mL無水乙醇中,然后用恒壓滴液漏斗緩慢加至圓底燒瓶中,立即產(chǎn)生白色固體,保持溫度繼續(xù)反應(yīng)2 h。冷卻,抽濾,干燥得白色固體化合物1。

    1.2.2化合物2的合成

    取 8.76 g (0.12 mol) DMF置于50 mL圓底燒瓶中,冰浴下向反應(yīng)瓶中緩慢滴加6.13 g (0.04 mol) POCl3,并不斷攪拌。大約15 min滴加完畢后繼續(xù)冷卻數(shù)分鐘,然后向反應(yīng)瓶中分批加入0.01mol化合物1,升溫至70 °C反應(yīng)2~5 h。TLC檢測(cè),反應(yīng)完畢后冷卻反應(yīng)液,攪拌下將反應(yīng)液倒入30 mL冰水中,用20%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH值為6~7,抽濾,干燥,得到3-取代苯基-4-醛基吡唑(化合物2)。

    1.2.3化合物3的合成

    稱取0.005 mol化合物2和0.83 g (0.006 mol)碳酸鉀置于含20 mL乙腈的圓底燒瓶中。90 ℃加熱攪拌30 min后,加入0.006 mol硫酸二甲酯(或溴丙烷或氯芐),90 °C回流反應(yīng)3-5 h。TLC檢測(cè),待反應(yīng)完成后,蒸除反應(yīng)溶劑,加入20 mL水,用二氯甲烷萃?。?0 mL ×3),合并有機(jī)層,加無水硫酸鎂干燥,靜置過夜后抽濾,蒸除溶劑得化合物3粗品,直接用于下一步。

    1.2.4化合物4a~4j和5a~5c的合成

    取0.004 mol中間體2或3置于含15 mL無水乙醇的圓底燒瓶中,加入0.54 g(0.004 mol)氨基胍碳酸氫鹽和5 d濃鹽酸。將混合物加熱至90 ℃回流反應(yīng)2~6 h。TLC檢測(cè),待反應(yīng)完成后,減壓蒸除溶劑,柱層析純化(洗脫液為CHCl2: CH3OH = 10 : 1),得到目標(biāo)化合物。

    目標(biāo)化合物4a~4j和5a~5c的產(chǎn)率、熔點(diǎn)和波譜數(shù)據(jù)如下:

    3-苯基-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍 (4a)

    產(chǎn)率 78%; 熔點(diǎn)189~192℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):7.45-7.60 (m, 5H, Ph-H), 7.73 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.21 (s, 1H, N-CH), 8.31 (s, 1H, CH=N), 11.92 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):155.53, 146.32, 140.70, 134.85, 130.70, 129.40, 129.13, 128.58, 113.84. ESI-HRMS calcd for C11H13N6+([M + H]+): 229.1196; found: 229.1191.

    3-(4-氟苯基)-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(4b)

    產(chǎn)率64%; 熔點(diǎn)218~222℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):7.32-7.65 (m, 4H, Ph-H), 7.70 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.19 (s, 1H, N-CH), 8.30 (s, 1H, CH=N), 11.86 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):162.72 (d,1c-f= 246.0 Hz), 155.47, 140.79, 132.20, 130.74 (d,3c-f= 8.3 Hz), 129.71, 129.23, 116.32 (d,2c-f= 21.6 Hz), 113.80. ESI-HRMS calcd for C11H12FN6+([M + H]+): 247.1102; found: 247.1096.

    3-(4-氯苯基)-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(4c)

    產(chǎn)率58%; 熔點(diǎn)143~146℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):7.59 (q, 4H,= 8.5 Hz, Ph-H), 7.72 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.22 (s, 1H, N-CH), 8.33 (s, 1H, CH=N), 11.87 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):155.48, 145.93, 140.63, 134.11, 133.76, 130.28, 130.17, 129.36, 114.00. ESI-HRMS calcd for C11H12ClN6+([M + H]+): 263.0806; found: 263.0802.

    3-(2-氯苯基)-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(4d)

    產(chǎn)率38%; 熔點(diǎn)141~144℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):7.48-7.62 (m, 4H, Ph-H), 7.64 (br.s, 4H, guanidyl-H), 7.85 (s, 1H, N-CH), 8.29 (s, 1H, CH=N), 11.79 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):155.53, 140.46, 140.34, 138.73, 133.10, 132.85, 130.28, 130.21, 130.14, 127.85, 115.27. ESI-HRMS calcd for C11H12ClN6+([M + H]+): 263.0806; found: 263.0800.

    3-(2,4-二氯苯基)-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(4e)

    產(chǎn)率71%; 熔點(diǎn)121~123 ℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):7.49-7.56 (m, 2H, Ph-H), 7.62 (br.s, 4H, guanidyl-H), 7.82 (s, 1H, Ph-H), 7.86 (s, 1H, N-CH), 8.36 (s, 1H, CH=N), 11.70 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):155.49, 155.33, 140.33, 140.28, 134.18, 134.06, 133.99, 129.73, 129.68, 128.06, 115.42. ESI-HRMS calcd for C11H11Cl2N6+([M + H]+): 297.0417; found: 297.0406.

    3-(4-溴苯基)-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(4f)

    產(chǎn)率81%; 熔點(diǎn)119~121 ℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):7.55 (d, 2H,= 7.8 Hz, Ph-H), 7.70 (d, 2H,= 7.8 Hz, Ph-H), 7.77 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.21 (s, 1H, N-CH), 8.32 (s, 1H, CH=N), 11.88 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):155.55, 155.50, 145.94, 140.63, 134.09, 132.27, 130.56, 122.38, 114.00. ESI-HRMS calcd for C11H12BrN6+([M + H]+): 307.0301; found: 307.0294.

    3-(4-硝基苯基)-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(4g)

    產(chǎn)率46%; 熔點(diǎn)302~307℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):7.77 (br.s, 4H, guanidyl-H), 7.92 (d, 2H,= 8.7 Hz, Ph-H), 8.31 (d, 2H,= 8.7 Hz, Ph-H), 8.32 (s, 1H, CH=N), 8.44 (s, 1H, N-CH), 12.04 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):155.64, 154.48, 147.44, 140.35, 138.76, 133.14, 129.49, 122.38, 114.00. ESI-HRMS calcd for C11H12N7O2+([M + H]+): 274.1047; found: 274.1039.

    3-(4-羥基苯基)-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(4h)

    產(chǎn)率55%; 熔點(diǎn)266~270℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):6.93 (d, 2H,= 8.3 Hz, Ph-H), 7.21 (s, 1H, OH), 7.38 (d, 2H,= 8.3 Hz, Ph-H), 7.70 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.17 (s, 1H, N-CH), 8.23 (s, 1H, CH=N), 11.84 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):158.75, 155.45, 145.74, 140.94, 135.75, 129.95, 120.50, 116.27, 113.15. ESI-HRMS calcd for C11H13N6O+([M + H]+): 245.1145; found: 245.1141.

    3-(4-甲基苯基)-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(4i)

    產(chǎn)率79%; 熔點(diǎn)158~162℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):2.36 (s, 3H, CH3), 7.33 (d, 2H,= 6.7 Hz, Ph-H), 7.46 (d, 2H,= 6.7 Hz, Ph-H), 7.70 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.19 (s, 1H, N-CH), 8.25 (s, 1H, CH=N), 11.87 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):155.48, 146.08, 140.90, 138.71, 135.27, 129.97, 128.45, 127.70, 113.61, 21.31. ESI-HRMS calcd for C12H15N6+([M + H]+): 243.1353; found: 243.1344.

    3-(4-甲氧基苯基)-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(4j)

    產(chǎn)率59%; 熔點(diǎn)108~111℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):3.80 (s, 3H, CH3), 7.06 (d, 2H,= 7.5 Hz, Ph-H), 7.51 (d, 2H,= 7.5 Hz, Ph-H), 7.71 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.18 (s, 2H, N-CH, CH=N), 11.92 (s, 1H, pyrazol-NH).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):160.07, 159.68, 155.51, 140.92, 130.08, 129.91, 114.86, 113.81, 113.32, 55.78. ESI-HRMS calcd for C12H15N6O+([M + H]+): 259.1302; found: 259.1295.

    1-甲基-3-苯基-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(5a)

    產(chǎn)率50%; 熔點(diǎn)109~111℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):3.94 (s, 3H, CH3), 7.42-7.58 (m, 5H, Ph-H), 7.61 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.19 (s, 1H, N-CH), 8.36 (s, 1H, CH=N).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):159.69, 149.00, 137.13, 133.93, 130.72, 130.27, 128.87, 128.31, 117.23, 37.43. ESI-HRMS calcd for C12H15N6+([M + H]+): 243.1353; found: 243.1361.

    1-丙基-3-苯基-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(5b)

    產(chǎn)率60%; 熔點(diǎn)115~117℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):0.89 (t, 3H,= 7.2 Hz, CH3), 1.70-2.10 (m, 2H, CH2CH3), 4.15 (t, 2H,= 6.6 Hz, NCH2), 7.42-7.59 (m, 5H, Ph-H), 7.66 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.20 (s, 1H, N-CH), 8.41 (s, 1H, CH=N).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):158.38, 149.30, 130.28, 129.86, 129.35, 128.93, 128.37, 116.11, 114.47, 53.71, 23.50, 11.45. ESI-HRMS calcd for C14H19N6+([M + H]+): 271.1666; found: 271.1660.

    1-苯甲基-3-苯基-1-吡唑-4-甲醛縮氨基胍(5c)

    產(chǎn)率65%; 熔點(diǎn)95~97℃.1H-NMR (DMSO-6, 300 MHz):5.43 (s, 2H, NCH2), 7.33-7.59 (m, 10H, Ph-H), 7.69 (br.s, 4H, guanidyl-H), 8.21 (s, 1H, N-CH), 8.47 (s, 1H, CH=N).13C-NMR (DMSO-6,75 MHz):159.39, 149.48, 137.60, 137.21, 133.73, 130.25, 129.28, 129.09, 128.91, 128.40, 128.20, 127.11, 117.36, 55.67. ESI-HRMS calcd for C18H19N6+([M + H]+): 319.1666; found: 319.1662.

    1.3 化合物體外抑菌活性實(shí)驗(yàn)

    測(cè)試用細(xì)菌先于相應(yīng)的培養(yǎng)基培養(yǎng)至對(duì)數(shù)期,將培養(yǎng)好的細(xì)菌用培養(yǎng)基稀釋成105CFU/mL 濃度接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中(最終體積為200 μL)。樣品和對(duì)照藥溶解于二甲基亞砜(DMSO)中,DMSO的最終濃度不得高于0.05%。采用連續(xù)稀釋法獲得一系列樣品濃度為128~0.5 μg/mL,37 ℃下培養(yǎng)24 h。用酶標(biāo)儀在630 nm測(cè)培養(yǎng)前后吸光度,根據(jù)吸光度的變化計(jì)算得到最低抑菌濃度即MIC值。所有實(shí)驗(yàn)平行進(jìn)行3次?;衔?a~4j和5a~5c與陽性對(duì)照藥的體外抗菌活性見表1和表2。

    2 結(jié)果與討論

    2. 1 合成部分

    本實(shí)驗(yàn)以氨基脲和苯乙酮為原料,經(jīng)過Vilsmeier-Haack反應(yīng)制備了中間體3-醛基-5-取代苯基吡唑,然后與鹽酸氨基脲進(jìn)行縮合得到了目標(biāo)化合物。目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜、碳譜和質(zhì)譜得到了確證。結(jié)構(gòu)解析以化合物4a為例:在1H-NMR 中,芐基中亞甲基兩個(gè)氫受到苯基和氧原子的影響,其吸收峰出現(xiàn)在較高化學(xué)位移δ 5.26處,但與苯環(huán)的吸收峰可以較好的區(qū)分;芳香氫區(qū)域在δ 7.45~7.60范圍內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)吸收峰,是苯環(huán)上5個(gè)氫的吸收,δ 7.73處有一個(gè)鈍峰,是胍基氮原子上四個(gè)氫的吸收峰,胍基在這里之所以是一個(gè)單峰是因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生了互變使共軛鏈延長(zhǎng),末端形成了兩個(gè)相同的NH2;吡唑環(huán)上氮?dú)涫苓吝颦h(huán)和氮原子的影響出現(xiàn)在高化學(xué)位移δ 11.92處。13C NMR譜也準(zhǔn)確的給出了該化合物結(jié)構(gòu)的各種信息,恰好是9種不同化學(xué)環(huán)境的碳。高分辨質(zhì)譜分析中,化合物4a理論分子量為229.1196,實(shí)際測(cè)定值為229.1191,結(jié)合氫譜和碳譜可以確證其分子結(jié)構(gòu)。

    2.2 藥理實(shí)驗(yàn)部分

    對(duì)所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗菌活性評(píng)價(jià),所測(cè)菌株包括:4種革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌CMCC(B)26003、金黃色葡萄球菌CMCC 25923、糞腸球菌CMCC 29212、枯草芽孢桿菌CMCC 63501)、四種革蘭氏陰性菌(大腸桿菌CMCC 25922、大腸桿菌CMCC 44568、銅綠假單胞菌CMCC 27853、銅綠假單胞菌CMCC 10104)。采用微量肉湯法測(cè)定化合物對(duì)所選細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抑菌濃度(Minimal inhibitory concentration , MIC)。本實(shí)驗(yàn)選取加替沙星、莫西沙星、苯唑西林、青霉素和諾氟沙星為陽性對(duì)照藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1和表2所示。結(jié)果表明化合物4c、4f、5c對(duì)4種革蘭氏陽性菌和4種革蘭氏陰性菌均顯示出較好的抑菌活性(其MIC值= 16、32、64或128 μg/mL)。其中化合物5c活性最好,其對(duì)抗枯草芽孢桿菌(CMCC 63501)的MIC值為16μg/mL。然而,化合物4a、4d、4h和4j卻顯示對(duì)4種革蘭氏陽性菌沒有抑制活性(其MIC值都 > 128 μg/mL),化合物4a、4b、4d、4g、4h、4j和5a對(duì)4種革蘭氏陰性菌沒有抑制活性(其MIC值都 > 128 μg/mL)。其他化合物對(duì)所選的2種或3種菌株顯示出一定的抑菌效力,MIC大都為64或128 μg/mL。總的來說,該系列苯基吡唑縮氨基胍衍生物對(duì)革蘭氏陽性菌比革蘭氏陰性菌表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑菌效果。

    分析不同的化合物結(jié)構(gòu)對(duì)所選菌株抑制活性的影響,可以得到一些簡(jiǎn)單的構(gòu)效關(guān)系。化合物4c和4f對(duì)4種陽性菌抑制活性優(yōu)于化合物4a、4b、4d、4e、4g-4j,說明4位引入氯原子或溴原子對(duì)抗菌活性有明顯改善。吡唑氮原子上引入取代基,尤其是體積較大的取代基,有利于提高抗菌活性。如表1,表2所示,苯甲基取代較甲基、丙基取代具有更好、更廣譜的抑菌活性,推測(cè)其原因是親脂性基團(tuán)的引入使得分子整體極性降低,易透過細(xì)菌細(xì)胞膜,進(jìn)而增強(qiáng)其活性。

    表1 化合物4a~4j和5a~5c對(duì)所選臨床革蘭氏陽性菌株的抑制活性 (MIC, μg/mL)

    表2 化合物4a~4j和5a~5c對(duì)所選臨床革蘭氏陰性菌株的抑制活性 (MIC, μg/mL)

    aStaphylococcus aureus CMCC (B) 26003;bStaphylococcus aureus CMCC 25923;cEnterococcus faecalis CMCC 29212;dBacillus subtilis CMCC 63501;eEscherichia coli CMCC 25922;fEscherichia coli CMCC 44568;gPseudomonas aeruginosa CMCC 27853;hPseudomonas aeruginosa CMCC 10104.

    3 小結(jié)

    本研究設(shè)計(jì)合成了未見文獻(xiàn)報(bào)道的 13 個(gè)苯基吡唑縮氨基胍衍生物,部分化合物對(duì)所選的8種革蘭氏陽性菌和陰性菌顯示出廣譜的抗菌活性,其中化合物5c活性最好,對(duì)抗枯草芽孢桿菌(CMCC 63501)的MIC值為16μg/mL。本研究進(jìn)一步豐富了吡唑類衍生物的抗菌構(gòu)效關(guān)系,為新的抗菌活性化合物乃至候選藥物的發(fā)現(xiàn)奠定了一定的基礎(chǔ)。

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    THE SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY EVALUATION OF ALKYLENE AMINOGUANIDINE DERIVATIVES BEARING PHENYL PARAZOLE

    LUO Hui,CHEN Hua-bin, LIANG Zhuo, LI Cheng-cheng,*SONG Ming-xia

    (Basic Medical and Pharmacy College, Health Science Center of Jinggangshan University, Ji'an, Jiangxi 343009, China)

    To design and synthesize a series of alkylene aminoguanidine derivatives bearing phenyl parazole moiety and evaluate their antibacterial activity.Through nucleophilic addition reaction, Vilsmeier-Haack reaction and condensation reaction, 13 alkylene aminoguanidine derivatives bearing phenyl parazole moiety were synthesized usingsemicarbazlde hydrochloride and substituted acetophenones as starting materials. The inhibition activity of 13 compounds on gram-positive bacteria and gram-negative bacteria was evaluated by continuous dilution method.Part of target compounds showed inhibitory activity against Gram-positive and Gram-negative strains chosen. Among which, compound 5c showed broad-spectrum antibacterial activity and good inhibitory activity againstCMCC 63501 with the minimal inhibitory concentration (MIC) of 16 μg/mL.In the study,alkylene aminoguanidine derivatives bearing phenyl parazole moiety were found with certain antibacterial activity. This found further enrich the structure-activity relationship of alkylene aminoguanidine derivatives, and lay the foundation for the development of new antibacterials.

    alkylene aminoguanidine; phenyl parazole; synthesis; antibacterial activity

    1674-8085(2018)05-0001-05

    R914.3

    A

    10.3969/j.issn.1674-8085.2018.05.014

    2018-05-06;

    2018-08-09

    國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81560561,31460488);江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(20161BAB215207)

    羅輝(1971-),男,江西吉安人,副教授,碩士,主要從事生物學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)研究(E-mail: luohui9898@163.com);

    陳華斌(1997-),男,河南駐馬店人,井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)專業(yè)2016級(jí)本科生(E-mail: 2052524255@qq.com);

    梁焯(1998-),男,甘肅平?jīng)鋈?,井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)專業(yè)2016級(jí)本科生(E-mail:674225920@qq.com);

    李程程(1998-),女,云南昆明人,井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)專業(yè)2016級(jí)本科生(E-mail: 1906849028@qq.com);

    *宋明霞(1983-),女,山西介休人,副教授,博士,主要從事抗菌化合物的設(shè)計(jì)、合成及其活性研究(E-mail: freexiaoxiao83@aliyun.com).

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