手足口病重癥危險因素分析及其風險評價模型的構(gòu)建

郭 輝，陳 強，朱春暉，朱慶雄

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手足口病重癥危險因素分析及其風險評價模型的構(gòu)建

郭 輝1,2，*陳 強3，朱春暉3，朱慶雄3

（1. 南昌大學醫(yī)學院，江西，南昌330006；2. 吉安市婦幼保健院，江西，吉安34300；3. 江西省兒童醫(yī)院，江西，南昌330006）

對影響手足口?。ㄎ＃┲匦娃D(zhuǎn)化率的危險因素進行分析并構(gòu)建風險評價模型。分別對流行病學因素、腸道病毒感染因素、免疫細胞因素、免疫球蛋白因素、皮質(zhì)醇因素、細胞因子因素做多元線性回歸分析，構(gòu)建它們對于影響病情程度的相關(guān)性模型，并從中找到影響病情嚴重程度的主要相關(guān)性因素。最后根據(jù)綜合評價的Delphi法，確定不同因素影響病情嚴重程度的權(quán)重值，并構(gòu)建出影響病情嚴重程度的綜合評價模型。（危）重癥患兒流行病學、腸道病毒71感染、β-內(nèi)啡肽、免疫細胞、免疫球蛋白、皮質(zhì)醇因素相關(guān)性強（其中相關(guān)系數(shù)2接近1，對應(yīng)的概率< 0.05），具有較好的相關(guān)性，而細胞因子因素相關(guān)性弱（2接近0，> 0.05）。綜合性評價模型:= -0.1424-0.00141-0.00302-0.01674-0.01185+0.02526+0.166971+0.0828β-+0.0113-0.003816+56-0.00454-0.00478+0.007119-0.00753-0.00594/8+0.0082+0.0006+0.0011。（危）重癥患兒流行病學(年齡、性別、首診醫(yī)院類型、基礎(chǔ)病、出生體重)、腸道病毒71感染、-內(nèi)啡肽、免疫細胞（CD3、CD4、CD8、CD19、CD16+56、CD4/CD8)、免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）、皮質(zhì)醇（COR）因素相關(guān)性強，據(jù)此構(gòu)建的綜合評價模型有效率高。

手足口??；風險；評價；模型

手足口病是由腸道病毒所致的兒童期急性傳染病，常見于5歲以下兒童[1]。此病以手足部出疹和口腔粘膜皰疹或潰瘍?yōu)樘卣餍员憩F(xiàn)，大多預后良好。少數(shù)重癥病例會出現(xiàn)腦炎、肺水腫、循環(huán)障礙等表現(xiàn)，這部分患兒病情進展迅速，經(jīng)積極干預后仍有心肺衰竭表現(xiàn)，其病死率高。本研究主要通過分析重癥手足口病相關(guān)危險因素并構(gòu)建風險綜合評價模型以期盡早發(fā)現(xiàn)重癥病例，及時干預治療，改善疾病預后及臨床結(jié)局?，F(xiàn)具體報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)過江西省兒童醫(yī)院倫理委員會同意，所有研究對象均有簽署知情同意告知。研究對象為2016年9月至2017年2月入住江西省兒童醫(yī)院感染科的符合手足口病診斷標準的443例患兒，其中男童282名（63.66%），女童161名（36.34%），平均年齡18（1~148）月。手足口病診斷標準參照2013版手足口病診療指南[2]。按病情程度分為：①普通型（手足口病1期）：手、足、口、臀部有皮疹，可伴發(fā)熱；②重型（手足口病2期）：神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為精神差、嗜睡、嘔吐、易驚、肢體抖動、驚厥等；③危重型（手足口病3、4期）：頻繁抽搐、昏迷、腦疝或呼吸困難、血性泡沫痰或休克。

1.2 方法

入院當天收集患兒流行病學相關(guān)資料（包括年齡L1、性別L2、居住地L3、出生體重L4、首診醫(yī)院類型L5、基礎(chǔ)病L6）及咽拭子標本（進行腸道病毒病原學核酸檢測）并抽取靜脈血4.0 mL，其中2.0 mL置于普通管離心后分別用化學發(fā)光分析儀（Immulite 1000,德國西門子公司）檢測皮質(zhì)醇（COR）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）、白介素（IL-10、IL-6、IL-8、IL-13）、腫瘤壞死因子（TNF），特定蛋白分析儀（BNP，德國西門子公司）檢測免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）；2.0 mL置于EDTA-K2抗凝管，用流式細胞儀（FACSCanto,，美國BD公司）檢測T細胞亞群、B細胞和NK細胞的相對含量（CD3、CD4、CD8、CD19、CD16+56、CD4/CD8)。

1.3 統(tǒng)計學方法

利用Matiab6.5中的統(tǒng)計工具箱，分別對流行病學因素、腸道病毒感染因素、免疫細胞因素、免疫球蛋白因素、皮質(zhì)醇因素、細胞因子因素做多元線性回歸分析，通過計算，可以得到回歸系數(shù)的估計值及檢驗統(tǒng)計量2，的值，分析它們對于病情嚴重程度是否具有相關(guān)性以及相關(guān)性強弱，構(gòu)建它們對于影響病情程度的相關(guān)性模型，并從中找到影響病情嚴重程度的主要相關(guān)性因素，2接近1，< 0.05提示相關(guān)性強，為影響主要因素。最后根據(jù)綜合評價的Delphi法，確定不同因素影響病情嚴重程度的權(quán)重值，并構(gòu)建出影響病情嚴重程度的綜合評價模型。

2 結(jié)果

2.1 腸道病毒感染流行病學相關(guān)性分析

表1 腸道病毒感染模型計算結(jié)果

2.2 各項影響因素線性回歸分析對比

經(jīng)過對樣本數(shù)據(jù)的統(tǒng)計回歸分析，研究發(fā)現(xiàn)在所有的6項影響因素中，(危)重癥患兒流行病學、腸道病毒71感染、β-內(nèi)啡肽、免疫細胞、免疫球蛋白、皮質(zhì)醇因素相關(guān)性強(其中相關(guān)系數(shù)2接近1，對應(yīng)的概率< 0.05)，具有較好的相關(guān)性，而細胞因子因素相關(guān)性弱(2接近0，> 0.05)。結(jié)果見表2。

表2 各項影響因素回歸分析比較

2.3綜合評價模型的構(gòu)建

根據(jù)臨床經(jīng)驗及相關(guān)樣本數(shù)據(jù)分析，由Delphi法分別賦予流行病學因素、腸道病毒感染因素、β-內(nèi)啡肽、免疫細胞因素、免疫球蛋白因素、皮質(zhì)醇因素權(quán)重值為0.1、0.3、0.15、0.15、0.15、0.15，最后得出綜合性評價模型為：= -0.1424-0.00141- 0.00302-0.01674-0.01185+0.02526+0.166971+0.0828β-+0.0113-0.003816+56-0.00454-0.00478+0.007119-0.00753-0.00594/8+0.0082+0.0006+0.0011。

將病人的相關(guān)數(shù)據(jù)和相關(guān)檢驗得到的結(jié)果代入計算，如果得到的值越接近于0，則認為該病人病情一般；如果接近于1，則可認為該病人病情較嚴重；如果接近于2，則可認為該病人病情非常嚴重。通過將樣本數(shù)據(jù)計算，與實際結(jié)果比較可得出該綜合評價模型有效率達81.04%。

3 討論

腸道病毒作為一種小RNA病毒，呈20面體結(jié)構(gòu)，不含類脂體，核心含有單鏈核糖核酸[3]，經(jīng)咽部或腸道入侵人體后在局腸部黏膜及淋巴結(jié)中增殖，部分病毒從局部排出，部分經(jīng)淋巴結(jié)入血產(chǎn)生第一次病毒血癥，同時病毒經(jīng)血循環(huán)定位于各處淋巴結(jié)、肝、脾大量繁殖后再次入血產(chǎn)生第二次病毒血癥[4]。手足口病病原包括腸道病毒普通型、柯薩奇病毒CA16型、腸道病毒EV71型[5]，其中腸道病毒EV71的VP1基因編碼的衣殼蛋白有嗜神經(jīng)性，通過與細胞膜上的受體人類清道夫受體B家族成員2(human scavenger receptor class B member 2．SCARB2)及人P-選擇素糖蛋白配體-l(human P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1)結(jié)合，侵入外周神經(jīng)末梢后經(jīng)逆向軸突轉(zhuǎn)運，導致神經(jīng)系統(tǒng)受累[6-7]。與此同時，通過含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9(cyst-einyl aspartate specific proteinase 9，Caspase-9)介導的線粒體途徑[8]并激活3C蛋白酶以下調(diào)I型干擾素合成信號通路中的干擾素調(diào)節(jié)因子7（IRF7），抑制內(nèi)源干擾素的表達、誘導神經(jīng)細胞的凋亡[9-10]。病毒侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，由于交感神經(jīng)的抑制，中樞遭到破壞，顱內(nèi)壓增高造成機體的應(yīng)激反應(yīng)，共同導致交感神經(jīng)過度興奮，啟動瀑布式級聯(lián)效應(yīng)，釋放白介素-13（IL-13）等細胞因子，在收縮血管介質(zhì)作用下，全身血管收縮后體循環(huán)阻力增加，左心室排血量相對減少，導致肺循環(huán)內(nèi)淤血，肺毛細血管床有效濾過壓急劇增高，大量液體潴留在肺組織間隙，從而導致神經(jīng)源性肺水腫和肺出血，這是重型病例危重型迅速發(fā)生死亡的主要原因[11-12]。

目前手足口病患兒轉(zhuǎn)為重癥病例的關(guān)鍵因素還不明確，對疾病進展和臨床治療結(jié)局尚缺乏理想的預測手段。腸道病毒EV71感染后依賴非特異性固有免疫和隨后的特異性免疫被激活，一方面清除病毒，另一方面也對機體造成損傷。隨著患者病情加重，機體免疫失衡及細胞因子的改變，通過神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)引起自主神經(jīng)功能紊亂而出現(xiàn)一系列危重表現(xiàn)。手足口病防治指南中明確指出篩查1期病人、警惕并發(fā)現(xiàn)2期病人、積極治療3-4期病人的防控原則存在主觀性，易給臨床醫(yī)務(wù)人員造成困惑。

本研究通過對影響（危）重型轉(zhuǎn)化的危險因素進行回歸分析，構(gòu)建了手足口病病情進展的風險評價模型以進行定量評估，有利于臨床診治的病情觀察：將病人的相關(guān)數(shù)據(jù)和相關(guān)檢驗得到的結(jié)果代入計算，如果得到的值越接近于0，則認為該病人病情一般；如果接近于1，則可認為該病人病情較嚴重；如果接近于2，則可認為該病人病情非常嚴重，據(jù)此可以早期判斷患兒病情，積極處理，從而達到降低（危）重型轉(zhuǎn)化率及病死率的目標。

本研究不足之處：該評價模型相對還比較復雜，如在基層醫(yī)療單位使用還需簡化。下一步將進行多中心大樣本量的研究，以期制定出簡單、快捷、高特異性的實驗室指標體系來評估和預警病情程度和死亡風險。

[1] Robinson C R, Doanc F W, Rhodes A J. Report of an outbreak of febrile illness with pharyngeal lesion and exanthen:Toronto,1957 Isolation of Group A Coxsackievirus[J]. Canad Med Assoc J,1958,79(3):615-621.

[2] 衛(wèi)生部辦公廳. 手足口病診療指南(2013年版)[EB/OL]. http://www.sww.com.cn/notice/shouzuhou 2010.doe.2013-04-17.

[3] Brown B A, Pallansch M A. Complete nucleotide sequence of enterovirus 71 is distinct from poliovirus [J]. Virus Res,1995,39: 195-205.

[4] Chikako Kataoka，Tadaki Suzuki，Osamu Kotani，et al. The Role of VP1 Amino Acid Residue 145 of Enterovirus 71 in Viral Fitness and Pathogenesis in a Cynomolgus Monkey [J].Model.PLoS Pathog,2015,11(7): e1005033.

[5] 陸紅云,祝曉靜,鐘玲,等. 2011年宜春市218例臨床疑似重癥手足口病病原學檢測[J].井岡山大學學報:自然科學版,2012,33(4):93-95.

[6] Seiya Yamayoshi, Ken Fujii, Satoshi Koike. Receptors for enterovirus 71[J]. Emerg Microbes Infect, 2014,3(7): 53.

[7] Chee Choy Kok.Therapeutic and prevention strategies against human enterovirus 71 infection[J].World J Virol,2015,4(2): 78-95.

[8] Wang C Y, Huang S C, Zhang Y G, et al. Antiviral Ability of Kalanchoe gracilis Leaf Extract against Enterovirus 71 and Coxsackievirus A16[J].Evid Based Complement Alternat Med,2012,2012: 503165.

[9] Lee Y P，Wang Y F，Wang J R，et al. Enterovirus 71 blocks selectively type I interferon production through the 3C viral protein in mice[J].Journal of medical virology,2012, 84(11): 1779-1789.

[10] Lei X,Xiao X, Xue Q, et al. Cleavage of interferon regulatory factor 7 by enterovirus 71 3C suppresses cellular responses[J].Journal of virology,2013,87(3): 1690-1698.

[11] Wong KT, Munisamy B, Ong KC,e t al. The distribution of inflammation and virus in human enterovirus 71 encephalomyelitis suggests possible viral spread by neural pathways[J].Neuropathol Exp Neurol,2008, 67(2):162-169.

[12] Xiong X Y, Liu C F, Wang L J, et al. Characteristics of circulatory disturbance and the treatmentof severe hand-foot-and-mouth disease[J].Zhonghua erke za Zhi,2012,50(6):435-439.

ANALYSIS OF THE RISK FACTORS OF SEVERE HAND FOOT AND MOUTH DISEASE AND CONSTRUCTION OF A RISK ASSESSMENT MODEL

GUO Hui1,2，*CHEN qiang3，ZHU Chun-hui3，ZHU Qing-xiong3

(1. Medical college of Nanchang university, Nanchang, Jiangxi 330006, China; 2. Ji’an Maternal and Child Health-Care Hospital, Ji’an, Jiangxi 343000, China; 3. Jiangxi Children’s Hospital, Nanchang, Jiangxi 330006, China)

To analyze the risk factors of severe hand foot and mouth disease and build a risk assessment model.A total of 443 children who met the diagnostic criteria of hand foot and mouth disease in Jiangxi children’s hospital infection department from September 2016 to February 2017 were enrolled. There were 282 boys (63.66%) and 161 girls (36.34%), with an average age of 18 (1--148) months. The multivariate linear regression analysis of epidemiological factors, intestinal virus infection factors, immune cell factors, immunoglobulin factors, cortisol factors and cytokine factors was made to construct their correlation model for the degree of disease, and to find the main related factors that affect the severity of the disease. Finally, according to the Delphi method of comprehensive evaluation, the weight values of different factors affecting the severity of the disease were determined, and a comprehensive evaluation model was built to influence the severity of the disease.The epidemiology of severe children, 71 infection of enterovirus,-endorphin, immunoglobulin, immunoglobulin, cortisol were strongly correlated (the correlation coefficient2was close to 1, the corresponding probability< 0.05), and the correlation of cytokines was weak (2was close to 0,>0.05). Comprehensive evaluation model:= 41-0.00302-0.0167L4-0.0118L5+ 0.0252L6 +0.16 69EV71 +0.0828β-EP+0.0113COR-0.0038CD16+56-0.0045CD4-0.0047CD8+0.0071-0.1424-0.001CD19-0.0075CD3-0.0059CD4/CD8+0.0082IgM+0.0006IgG+0.0011IgA.The epidemiology of severe children (age, sex, first diagnosis hospital type, basic disease, birth weight), enterovirus 71 infection,-endorphin (-EP), immune cells (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16+56, CD4/CD8), immunoglobulin (IgM, IgG, IgA), and cortisol (COR) are strongly correlated. The comprehensive evaluation model based on this model has high efficiency.

hand foot and mouth disease; risk; evaluation; model

1674-8085(2018)05-0001-05

R725.1

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2018.05.017

2018-08-01；

2018-08-29

江西省科技廳重大項目（20161ACG70017）

郭 輝(1975-)，男，江西吉安人，副主任醫(yī)師，碩士生，主要從事兒科醫(yī)療方面的研究(E-Mail:13479092997@163.com);

*陳 強(1961-)，女，江西新建人，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事兒科呼吸方面的研究(E-Mail: jx-cq@163.com)；

朱春暉(1983-)，女，江西鄱陽人，副主任醫(yī)師，博士，主要從事兒科感染性疾病方面的研究(E-Mail:646671993@qq.com)；

朱慶雄(1968-)，男，江西萍鄉(xiāng)人，主任醫(yī)師，主要從事兒科感染疾病方面的研究(E-Mail:zhuqingxiong2000@163.com).