帕金森病并輕度認(rèn)知功能障礙患者血清胱抑素C水平及其臨床意義*

朱海兵 歐陽桂蘭 賴燕蔚 鐘善全

帕金森?。≒D）除了運(yùn)動(dòng)癥狀外，還有表現(xiàn) 形式多樣的非運(yùn)動(dòng)癥狀[1-2]。其中認(rèn)知功能障礙為其最突出的表現(xiàn)之一，嚴(yán)重影響了患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量等[3]。帕金森病認(rèn)知功能障礙分為帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）和帕金森病癡呆（PD-D）兩類。PD-MCI反映PD最早期的認(rèn)知功能改變狀況，被認(rèn)為是進(jìn)展成PD-D的過渡狀態(tài)[4]。因此臨床重視和診斷PD-MCI意義重大，有利于早期干預(yù)和治療，避免或延緩PD-MCI進(jìn)展為PD-D[5]。血清胱抑素C（Cys-C）在多種神經(jīng)系統(tǒng)病理?xiàng)l件下表達(dá)明顯升高，但PD-MCI與Cys-C的關(guān)系國內(nèi)外報(bào)道較少。本研究探討PD-MCI患者的血清Cys-C水平，以找到預(yù)測PD-MCI的客觀生物標(biāo)志物。為早期診斷和早期干預(yù)PD-MCI創(chuàng)造機(jī)會(huì)，從而更有效的減慢其發(fā)展為PD-D的進(jìn)程，改善PD預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月-2017年6月于贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的120例PD患者，作為PD組，納入標(biāo)準(zhǔn)：PD的診斷依據(jù)國際運(yùn)動(dòng)障礙疾病協(xié)會(huì)及中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除痛風(fēng)患者；排除自身免疫性疾病患者；排除心、肝、肺、腎、血液系統(tǒng)疾病的患者；排除全身感染性疾病患者；排除腦部的缺血性疾病等影響Cys-C代謝及服用影響Cys-C代謝藥物的患者；排除血管性癡呆、阿爾茨海默病等其他類型癡呆患者；排除由心、肝、腎、肺、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙；排除精神分裂癥等嚴(yán)重心理疾病；排除意識障礙、失語、譫妄等影響認(rèn)知功能評估的患者。其中男68例，女52例，年齡35～86歲，平均（62.10±9.15）歲。另收集同期本院神經(jīng)內(nèi)科住院并診斷為自主神經(jīng)功能紊亂等功能性疾病患者108例為對照組，男49例，女59例，年齡41～86歲，平均（58.00±8.45）歲。兩組均有詳細(xì)的病史，并進(jìn)行詳細(xì)的體檢，給予頭顱MRI等檢查。所有研究對象均征得本人及家屬同意，并簽署知情同意書，該研究方案符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 認(rèn)知功能障礙篩查及分組 根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）中文版、簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評估所有研究對象的認(rèn)知功能，計(jì)分規(guī)則按照MoCA、MMSE量表，量表總分30分。MoCA量表評測時(shí)如果受試者受教育年限＜12年，則在測試結(jié)果上加1分以校正文化程度的偏倚，＜26分時(shí)提示有認(rèn)知功能障礙[8]。MMSE評測需要根據(jù)文化程度有相應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)：文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)及以上≤24分為癡呆。根據(jù)PD-D及PD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，綜合MMSE和MoCA量表評分[4，9]，將PD組患者分為三個(gè)亞組：MMSE評分正常且MoCA≥26分記為PD不伴認(rèn)知障礙（PD-NCI）組，MMSE評分正常且MoCA＜26分記為PD-MCI組，MMSE評分低于正常值記為PD-D組。在PD-MCI組患者中根據(jù)不同認(rèn)知功能損害再次分為：單純記憶力下降組（n=12）、記憶力下降并多認(rèn)知損害組（n=15）、非記憶力下降單認(rèn)知損害組（n=18）、非記憶力下降多認(rèn)知損害組（n=11）。記錄并統(tǒng)計(jì)所有入組者的總分值，對于對照組伴有認(rèn)知功能障礙者，需要予以排除。上述評分操作是由專業(yè)人員實(shí)施。

1.3 觀察指標(biāo) 所有入組者抽取空腹靜脈血約5 mL，離心后取上清，置-80 ℃冰箱保存，檢測血清Cys-C水平及其他生化檢查等。標(biāo)本送至本院檢驗(yàn)科后采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測定，血清Cys-C水平測定采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x-±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD組和對照組一般資料比較 兩組的年齡、性別、吸煙、飲酒、高密度脂蛋白（HDL）水平、總膽固醇（TC）水平、甘油三酯（TG）水平、糖尿病、高血壓、心臟病病史方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 PD組及各亞組與對照組血清Cys-C水平比較 PD組、PD-MCI組及PD-D組血清Cys-C水平分別 為（0.96±0.08）、（1.08±0.16）、（1.26±0.09）mg/L，均顯著高于對照組的（0.78±0.19）mg/L，差異均有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（t=2.918、3.879、5.927，P＜0.05）；PD-NCI組血清Cys-C水平為（0.84±0.17）mg/L，與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.863，P＞0.05）。

2.3 PD-MCI各亞組血清Cys-C水平比較 單純記憶力下降組、記憶力下降并多認(rèn)知損害組、非記憶力下降單認(rèn)知損害組、非記憶力下降多認(rèn)知損害組的血清Cys-C水平分別為（1.05±0.08）、（1.09±0.07）、（1.02±0.16）、（1.11±0.09）mg/L，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.978，P＞0.05）。

3 討論

Cys-C是一種低分子半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在有核細(xì)胞中恒定產(chǎn)生和分泌，在血液循環(huán)中被唯一組織器官腎臟清除。所以，Cys-C在血漿中比較穩(wěn)定，可以免受其他因素干擾[10]。近來的研究發(fā)現(xiàn)，在外界有害物質(zhì)侵襲作用下，腦內(nèi)組織蛋白酶表達(dá)出現(xiàn)持續(xù)升高，致神經(jīng)細(xì)胞的損傷，此時(shí)蛋白酶抑制劑Cys-C水平會(huì)隨之升高，從而拮抗組織蛋白酶所致的損傷作用，對神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用，如果組織蛋白酶的蛋白降解作用和Cys-C的蛋白酶抑制作用出現(xiàn)失衡時(shí)即可導(dǎo)致疾病進(jìn)展[11]?；A(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)發(fā)生變性時(shí)，Cys-C能保護(hù)原代神經(jīng)元及不同類型神經(jīng)細(xì)胞免受細(xì)胞毒性損害，同時(shí)調(diào)節(jié)神經(jīng)血管單元中的血管內(nèi)皮生長因子水平，達(dá)到介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[12-13]。本研究結(jié)果顯示，PD組血清Cys-C水平較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同樣表明Cys-C可能參與了PD的發(fā)病過程，Cys-C升高可能延緩PD神經(jīng)細(xì)胞變性。

表1 兩組一般資料比較

輕度認(rèn)知功能障礙是正常認(rèn)知功能與癡呆的過渡階段，是認(rèn)知功能障礙疾病早期的特征。PD-MCI即是PD患者處于正常認(rèn)知功能與癡呆的過渡階段。有20%患者在診斷PD后即發(fā)現(xiàn)有輕度認(rèn)知功能障礙，也有一些患者在疾病早期階段認(rèn)知功能正常，隨著疾病進(jìn)展大多數(shù)PD患者會(huì)進(jìn)展成癡呆[14]。所以，早期診斷和及時(shí)治療PD-MCI在提高PD患者生活質(zhì)量顯得尤為重要。

PD認(rèn)知功能損害機(jī)制目前仍然不完全清楚。近來的神經(jīng)病理研究認(rèn)為，PD患者多巴胺能（DA）神經(jīng)元變性缺失，紋狀體DA耗竭，皮質(zhì)-皮質(zhì)下DA環(huán)路受損，可能是PD伴認(rèn)知功能損害的病理學(xué)基礎(chǔ)。而神經(jīng)生化研究認(rèn)為，腦組織DA、膽堿能、腎上腺能纖維受損是認(rèn)知功能損害的基礎(chǔ)。近些年關(guān)于Cys-C表達(dá)水平上調(diào)是否促進(jìn)神經(jīng)變性還是內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)仍然有爭論。有些研究認(rèn)為，血清Cys-C對認(rèn)知功能具有保護(hù)作用[15-17]；但也有研究認(rèn)為，血清Cys-C水平表達(dá)升高可能與輕度認(rèn)知損害的發(fā)生密切相關(guān)[18-20]。本研究顯示，PD-NCI組血清Cys-C水平較對照組有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明PD-NCI階段血清Cys-C水平會(huì)有所增高，可能此時(shí)神經(jīng)細(xì)胞有所變性，但無認(rèn)知損害，故血清Cys-C水平升高也不是很明顯。隨著疾病進(jìn)展加重，PD-MCI組、PD-D組血清Cys-C水平與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明當(dāng)帕金森病患者出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能損害時(shí)，血清Cys-C表達(dá)水平升高明顯，隨著認(rèn)知功能損害加劇，血清Cys-C表達(dá)水平升高更明顯。該研究根據(jù)認(rèn)知功能損害不同進(jìn)一步分組，顯示不同認(rèn)知功能損害區(qū)域血清Cys-C表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明血清Cys-C表達(dá)水平不隨認(rèn)知損害區(qū)域不同而發(fā)生變化。

綜上所述，PD患者血清Cys-C水平升高，在PD-MCI時(shí)血清Cys-C水平即升高明顯，不同認(rèn)知功能損害區(qū)域血清Cys-C水平無差異，所以，血清Cys-C水平可作為PD認(rèn)知功能發(fā)生發(fā)展及病情監(jiān)測的參考指標(biāo)。但該研究仍然有一定的局限性，需要多中心、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。