腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)老年患者應(yīng)用右美托咪定影響圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及免疫功能的觀察

王振亞

（山東省菏澤市牡丹人民醫(yī)院 麻醉科，山東 菏澤 274000）

目前直腸癌的治療仍是以外科手術(shù)為主，傳統(tǒng)直腸癌開腹手術(shù)具有明顯的缺陷，如組織創(chuàng)傷大、切口長、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)慢及并發(fā)癥多等，自上世紀(jì)90年代腹腔鏡直腸腫瘤切除術(shù)的成功開展，加上近幾年來醫(yī)療技術(shù)的不斷更新與完善，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的微創(chuàng)效果和根治優(yōu)勢已被醫(yī)學(xué)界所公認(rèn)[1-2]。然而由于手術(shù)患者多為中老年人，本身生理條件較差，手術(shù)將誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生多種應(yīng)激反應(yīng)，受多種內(nèi)外界因素的影響將抑制其免疫功能，影響預(yù)后恢復(fù)，因此，如何選擇一種有效的麻醉藥物降低腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)的老年患者的應(yīng)激反應(yīng)，改善其免疫功能成為麻醉科醫(yī)務(wù)人員探討的熱門話題[3]。鹽酸右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）為新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果明顯，是目前臨床常用的麻醉藥物，但有關(guān)Dex針對腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)患者的資料仍然不全[4]。對此，現(xiàn)選取2015年11月‐2017年10月于本院擇期行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)的95例老年患者進(jìn)行研究，觀察右美托咪定對老年患者應(yīng)激反應(yīng)及免疫功能指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究病例資料均來源于2015年11 月‐2017 年10月本院擇期行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)的老年患者。納入標(biāo)準(zhǔn)如下[5]：①所有患者經(jīng)術(shù)后病理活檢初次診斷為直腸癌；②原發(fā)病灶為直腸，且腫瘤病灶單一無轉(zhuǎn)移；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists, ASA）I、II級；④既往未接受抗腫瘤治療；⑤年齡≥60歲；⑥術(shù)前均無感染、發(fā)熱、肝腎功能異常者；⑦均對本次研究知情，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；②近3 個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素治療或近1個月內(nèi)服用抗菌藥物者；③存在全身免疫系統(tǒng)疾病者及內(nèi)分泌代謝等疾?。虎芎喜⑷砀腥菊?；⑤合并精神疾病者；⑥臨床資料不全者。將入選的95例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n =47）與試驗組（n=48），本次研究工作已獲得院內(nèi)倫理委員會批準(zhǔn)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者的基線資料如性別、年齡、體重、ASA分級、原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（tumor lymph node metastasis, TNM）分期及手術(shù)時間等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），組間均衡性較好，數(shù)據(jù)之間可用于比較分析，見表1。

1.2 方法

術(shù)前指導(dǎo)患者禁食禁水8 h，患者進(jìn)入手術(shù)室后，妥善安置體位，建立1、2條有效靜脈通路，并開放右頸內(nèi)靜脈通道，給予持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，對患者各項生命體征進(jìn)行密切監(jiān)測，麻醉誘導(dǎo)用藥相同，靜脈推注丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、維庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg，患者麻醉后經(jīng)口氣管插管后行機(jī)械通氣。試驗組即于麻醉前30 min靜脈注射右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2 ml/200 μg批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090248）0.5 μg/kg，而對照組僅注射等負(fù)荷量的生理鹽水。在維持劑量上，試驗組0.3 μg/ kg的速率靜脈滴注右美托咪定，直至手術(shù)結(jié)束，而對照組給予同等劑量的生理鹽水進(jìn)行輸注，兩組術(shù)中其余麻醉維持藥物與劑量相同，根據(jù)麻醉深度指數(shù)和疼痛傷害敏感指數(shù)調(diào)節(jié)七氟醚濃度及丙泊酚劑量。術(shù)畢拔除氣管導(dǎo)管后送入麻醉恢復(fù)室，給予自控靜脈鎮(zhèn)痛。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者于全麻誘導(dǎo)前（T0）、用藥后10 min（T1）、手術(shù)結(jié)束即刻（T2）、蘇醒時（T3）及術(shù)后24 h（T4）的血流動力學(xué)指標(biāo)變化，包括心率（heart rate, HR）、血氧飽和度（surplus pulse O2, SpO2）及平均動脈血壓（mean arterial pressure,MAP）及應(yīng)激反應(yīng)觀察采用高效液相色譜分析法測定血漿去甲腎上腺素（norepinephrine, NE）及腎上腺素（epinephrine, E）濃度；免疫功能觀察：使用FACSCalibur流式細(xì)胞測定患者T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）和自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 17.0統(tǒng)計軟件作為統(tǒng)計工具，將相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計量資料組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗；計數(shù)資以例（%）表示，計數(shù)資料組間比較行χ2檢驗，多組間對比采用方差分析，以F值檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者基線資料對比

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間段生理指標(biāo)對比

與T0時比較，兩組MAP、HR水平均有不同幅度的增快與減慢，其中對照組MAP、HR從T1開始至T3均有明顯升高，而試驗組卻有明顯減少，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組患者在不同時間點的SpO2對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表 2。

表2 兩組不同時間段生理指標(biāo)對比 （±s）

表2 兩組不同時間段生理指標(biāo)對比 （±s）

注：1）與T0時比較，P＜0.05；2）與對照組比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) T0 T1 T2 T3 T4 F值 P值SpO2/%對照組 47 96.9±1.3 98.6±1.5 99.3±0.8 97.8±2.1 96.1±2.0 29.72 0.000試驗組 48 96.5±1.2 98.8±2.0 96.6±1.9 95.4±0.8 96.9±1.8 28.27 0.000 HR/(次/min)對照組 47 77.6±10.8 65.8±9.6 94.3±10.21） 96.8±10.51） 95.3±10.1 83.98 0.000試驗組 48 77.2±10.5 65.3±9.21） 75.4±8.81）2） 76.5±9.41）2） 74.2±9.6 12.27 0.000 MAP/mmHg對照組 47 92.37±8.98 101.32±12.241） 96.29±10.531） 95.24±12.631） 90.35±6.74 7.54 0.000試驗組 48 90.74±9.61 67.11±7.011） 66.41±6.231）2） 80.41±9.321）2） 82.52±9.63 73.33 0.000

2.2 兩組患者不同時間段應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)對比

兩組患者NE、E水平在T0、T4對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；從T1開始至T3對照組NE、E水平均有明顯升高，但試驗組E水平呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，NE水平仍然升高，試驗組各指標(biāo)均低于對照組，對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同時間段應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)對比 （±s, ng/L）

表3 兩組不同時間段應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)對比 （±s, ng/L）

注：1）與T0時比較，P＜0.05；2）與對照組比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) T0 T1 T2 T3 T4 F值 P值NE對照組 47 249.6±91.8 244.8±87.5 390.8±98.61） 469.7±97.71） 250.5±109.2 53.26 0.000試驗組 48 251.3±84.2 269.5±87.41）2） 321.5±110.61）2） 363.5±108.21）2） 252.6±69.5 13.18 0.000 E對照組 47 130.5±41.2 129.5±39.6 187.0±51.31） 327.6±68.91） 132.3±103.5 82.66 0.000試驗組 48 132.6±38.7 342.5±81.61）2） 320.2±59.41）2） 169.4±54.21）2） 130.7±35.6 163.18 0.000

2.3 兩組患者不同時間段免疫功能指標(biāo)對比

兩組患者T0時血清T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），兩組患者CD8+水平在任一時間點比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；對照組從T1開始至T3，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和 NK細(xì)胞水平逐漸降低，且各指標(biāo)明顯低于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組不同時間段免疫功能指標(biāo)對比 （±s）

表4 兩組不同時間段免疫功能指標(biāo)對比 （±s）

注：1）與T0時比較，P＜0.05；2）與對照組比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) T0 T1 T2 T3 T4 F值 P值CD3+/%對照組 47 64.5±5.2 60.3±5.41） 51.5±4.21） 50.9±5.41） 53.4±4.8 66.98 0.000試驗組 48 64.8±5.6 50.2±3.81）2） 58.3±6.71）2） 57.2±4.31）2） 59.2±3.4 54.28 0.000 CD4+/%對照組 47 38.5±5.1 32.3±4.21） 25.5±5.41） 24.3±4.51） 26.3±3.1 81.28 0.000試驗組 48 39.6±4.6 30.6±3.91）2） 32.6±3.81）2） 31.7±6.61）2） 33.9±4.5 26.00 0.000 CD8+/%對照組 47 28.5±6.3 27.5±5.3 30.5±6.1 28.5±5.3 27.4±4.4 2.39 0.052試驗組 48 29.4±4.1 28.9±5.1 28.4±5.6 30.6±6.2 27.1±5.2 2.76 0.055 CD4+/CD8+對照組 47 1.35±0.21 1.28±0.191） 0.85±0.151） 0.80±0.141） 0.90±0.17 103.71 0.000試驗組 48 1.39±0.18 1.22±0.351）2） 1.15±0.111）2） 1.11±0.101）2） 1.13±0.12 16.30 0.000 NK/%對照組 47 21.5±4.3 17.5±6.21） 12.3±3.11） 13.1±4.01） 13.6±5.4 31.33 0.000試驗組 48 23.6±4.0 19.7±6.31）2） 20.4±5.52） 21.3±5.22） 20.8±3.3 4.27 0.002

3 討論

直腸癌是我國十大惡性腫瘤之一，指從齒狀線至直腸乙狀結(jié)腸交界處之間的癌，好發(fā)于45歲左右的中老年人群[6]，但近年來隨著人們生活水平的提高與飲食習(xí)慣的改變，青少年人群發(fā)病率出現(xiàn)升高的趨勢，其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確[7]。直腸癌的治療以手術(shù)治療為首選，尤其是在腹腔鏡技術(shù)不斷更新與完善的今天，腹腔下直腸癌根治術(shù)現(xiàn)已成為臨床首選的治療方式，可有效降低直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[8]，與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)更加安全可靠，創(chuàng)傷小、可行性高、腫瘤根治徹底。但由于手術(shù)患者大多為老年人，常合并多種內(nèi)科疾病，機(jī)體功能普遍下降，術(shù)中二氧化碳（CO2）、氣腹以及體位改變都將增加手術(shù)風(fēng)險，且手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉等刺激容易導(dǎo)致全身應(yīng)激反應(yīng)顯著增強(qiáng)，而強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)將導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)釋放多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子，影響患者免疫功能，甚至導(dǎo)致器官功能受損，對于直腸癌患者而言，將增加腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移速度，對術(shù)后輔助治療造成負(fù)面影響[9-10]。因此對應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控一直以來都是麻醉實施的首要目標(biāo)。

近年來右美托咪定的應(yīng)用效果已被多名學(xué)者研究證實，右美托咪定能夠抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)已得到普遍認(rèn)可，馬濤[11]等在研究中對40例腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)的冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊叻謩e應(yīng)用0.9%氯化鈉與右美托咪啶，結(jié)果顯示，右美托咪啶可以在術(shù)中維持穩(wěn)定的血流動力學(xué)，降低術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，且不會影響蘇醒時間，術(shù)后不良反應(yīng)少，對保證患者圍術(shù)期安全具有重要意義；魏芳芳[12]對122例行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者采用不同的麻醉藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定能夠通過下調(diào)缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin, IMA）、心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin I, cTnI）及心型脂肪酸結(jié)合蛋白（hearttype fatty acid binding protein, H-FABP）表達(dá)來上調(diào)肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB, CK-MB）表達(dá)，減輕手術(shù)造成的心肌損傷，具有一定的心肌保護(hù)作用。而本研究通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與T0時比較，兩組MAP、HR水平均有不同幅度的增快與減慢，其中對照組MAP、HR從T1開始至T3均有明顯升高，而試驗組卻有明顯減少，而且從T1開始至T3兩組NE、E水平均有明顯升高，但試驗組各指標(biāo)趨于穩(wěn)定，NE、E水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；可見，應(yīng)用右美托咪啶者的血流動力學(xué)更加平穩(wěn)。右美托咪定作為一種特異性、高效、高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，相比以往常用的丙泊藥物擁有更高的鎮(zhèn)靜、催眠作用，可有效地調(diào)節(jié)患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度，具有顯著的鎮(zhèn)靜和抗交感神經(jīng)活性的作用[13]。此外，兩組患者CD8+水平在任一時間點比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；對照組從T1開始至T3，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和 NK細(xì)胞水平逐漸降低，且各指標(biāo)明顯低于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），當(dāng)機(jī)體遭受應(yīng)激反應(yīng)時其免疫功能可得到明顯抑制，影響患者的病情轉(zhuǎn)歸與機(jī)體功能恢復(fù)，而右美托咪定與其他同類藥物相比，右美托咪定的劑量依賴性更高，且具有較強(qiáng)的催眠、鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用，尤其是在催眠期間具有可喚醒不妨礙呼吸功能的特點，可隨時被喚醒以配合手術(shù)指令，不僅能夠緩解手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，同時也能夠在一定程度上降低細(xì)胞免疫功能的抑制作用，更有利于患者的圍術(shù)期安全，對改善患者預(yù)后具有重要作用[14-15]。

綜上所述，針對腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)老年患者應(yīng)有右美托咪定可以維持圍術(shù)期穩(wěn)定的血流動力學(xué)，減少血中去甲腎上腺素和腎上腺素的釋放，降低術(shù)中傷害性刺激的應(yīng)激反應(yīng)，同時也能有效改善患者機(jī)體免疫功能，但本研究不足之處在于所選樣本量較少，未進(jìn)一步對患者的術(shù)后轉(zhuǎn)歸及預(yù)后情況進(jìn)行分析，下一步需擴(kuò)大樣本量，為患者提供更加安全有效的麻醉方法。