肺腺癌間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性患者臨床病理特征及克唑替尼的療效

隨著對(duì)肺癌研究的逐漸深入，繼表皮生長(zhǎng)因子之后，ALK基因被認(rèn)為是肺癌的又一主要驅(qū)動(dòng)基因，其中肺腺癌ALK陽(yáng)性率為2%～7%。隨著腫瘤分子靶向治療的快速發(fā)展，對(duì)于肺腺癌的分子靶向治療取得了重大的進(jìn)步，其中ALK抑制劑克唑替尼在肺腺癌間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性患者的治療中療效明顯[1]。本文探究肺腺癌間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性(ALK)患者的臨床病理特征并觀察采用克唑替尼治療的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年12月至2016年12月我院收治的60例ALK患者的病歷資料。34例克唑替尼一線治療，26例二線治療。男性36例，女性24例；年齡41～69歲，平均(48.78±4.33)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)診斷為肺腺癌；經(jīng)FISH診斷 ALK 陽(yáng)性；經(jīng)手術(shù)切除病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：鱗癌、大細(xì)胞癌；患者不同意治療方案或未按治療方案治療。

1.2 方法

臨床病理特征：進(jìn)行病歷資料回顧性分析，調(diào)查患者年齡、性別以及吸煙史等，參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)最新版惡性腫瘤的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行肺癌分期。所有患者術(shù)后標(biāo)本免疫組織化學(xué)染色結(jié)果檢測(cè)ALK蛋白表達(dá)情況。免疫組織化學(xué)染色參照杜祥等[2]步驟，隨后參照二元判讀法判斷染色結(jié)果。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)ALK蛋白強(qiáng)顆粒狀著色判定為ALK融合基因蛋白表達(dá)陽(yáng)性，如不存在則為ALK 融合基因蛋白表達(dá)陰性。進(jìn)行蘇木精-伊紅染色(HE染色)：術(shù)后病理標(biāo)本在4%的中性甲醛固定，進(jìn)行常規(guī)脫水、石蠟包埋，HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察組織學(xué)形態(tài)。

治療：所有患者均服用克唑替尼膠囊(PfizerInc)，每日250 mg，一日2次，治療期間不服用抗腫瘤藥物。一線治療指患者服用克唑替尼前未進(jìn)行其他方案化療，二線治療者在進(jìn)行其他化療藥物一線治療病情進(jìn)展后再服用克唑替尼。其中一線治療34例，二線治療26例。觀察臨床療效，隨訪記錄無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效：參照AB Miller WTO 《癌癥療效判定》[3]進(jìn)行療效判斷：分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及病情進(jìn)展(PD)，治療有效率為(CR+PR)/總?cè)藬?shù)×100%。跟蹤隨訪：隨訪2年，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間指治療有效后未發(fā)展至病情進(jìn)展時(shí)間。不良反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的通用藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[4]，劃分為Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ級(jí)，按由輕到重評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

60例肺腺癌ALK患者肺癌TNM分期：5例ⅠA期，5例ⅠB 期，13例ⅡA，26例ⅢA 期，ⅢB期6例，5例Ⅳ期。免疫組織化學(xué)染色表明，60例患者病理標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)ALK蛋白強(qiáng)顆粒狀著色；HE染色:實(shí)體型26例伴黏蛋白分泌為主，20例腺泡樣為主，13例乳頭狀為主，8例微小乳頭狀為主，3例為膠質(zhì)樣腺癌，30例患者腫瘤組織伴有黏液分泌，19例伴有篩狀結(jié)構(gòu)，11例伴有印戒細(xì)胞。

2.2 臨床療效

60例患者一線、二線治療后CR 3例(5.00%)，PR 37例(61.67%)，SD 12例(20.00%)，PD 8例(13.33%),總緩解率為66.67%。其中一線治療CR、PR、SD、PD各為2、22、7、3例，二線治療CR、PR、SD、PD各為1、15、4、5例。一線治療(70.58%)與二線治療(61.54%)總緩解率無(wú)顯著性差異(χ2=0.543，P>0.05)。總體無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為(11.67±2.32)月，其中一線治療為(12.43±2.41)月，與二線治療(11.0±2.28)月無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間無(wú)顯著性差異(t=2.330，P>0.05)。

2.3 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主，包括惡心嘔吐、腹瀉、肝功能異常、骨髓抑制、潰瘍，除6例減量為200 mg外均未影響正常治療，見(jiàn)表1。

表1 不良反應(yīng)/例

3 討論

ALK基因已被眾多研究證實(shí)為肺癌形成及發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)基因，因此臨床上已經(jīng)將肺腺癌ALK陽(yáng)性作為肺腺癌的一個(gè)單獨(dú)的分子類(lèi)型，其具有較為獨(dú)特的臨床病理特征。本研究顯示肺腺癌ALK陽(yáng)性患者ⅢA 期患者最多。免疫組織化學(xué)染色表明，60例患者病理標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)ALK蛋白強(qiáng)顆粒狀著色；HE染色證實(shí)實(shí)體型伴黏蛋白分泌為主、腺泡樣為主比例較高，還包括乳頭狀為主、微小乳頭狀為主以及膠質(zhì)樣腺癌，30例患者腫瘤組織伴有黏液分泌，19例伴有篩狀結(jié)構(gòu)，11例伴有印戒細(xì)胞，這與黃偉等[5]研究結(jié)果ALK融合基因陽(yáng)性的肺腺癌病理組織學(xué)表現(xiàn)為腺泡樣生長(zhǎng)方式伴細(xì)胞外黏液保持一致，ALK陽(yáng)性患者主要以實(shí)性結(jié)構(gòu)為主，含印戒細(xì)胞成分，這與本次觀察結(jié)果相符合。

克唑替尼是近年上市的一種酪氨酸激酶受體抑制劑，包括肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HGFR，c-Met)、ALK、ROS1(c-cos)以及RON等，可促使ALK基因致癌融合蛋白的表達(dá)，形成ALK融合蛋白造成基因表達(dá)以及信號(hào)的激活失調(diào)，進(jìn)而引起表達(dá)這些蛋白的腫瘤細(xì)胞凋亡。石遠(yuǎn)凱等[6]對(duì)50例ALK陽(yáng)性ⅢA 期、ⅢB期患者采用克唑替尼治療，總緩解率為60.00%，本研究為66.67%,略高的原因在于本組患者存在部分ⅠA期、ⅠB期患者。一、二線治療總緩解率及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均無(wú)顯著差異，證明克唑替尼治療的預(yù)后影響因素與是否有化療史無(wú)關(guān)。不良反應(yīng)觀察發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主，除6例減量為200 mg外均未影響正常治療，證明克唑替尼治療肺腺癌ALK安全性能夠得到保障。

綜上所述，ALK患者的臨床病理特征獨(dú)特，實(shí)體型以常見(jiàn)伴黏蛋白分泌為主、腺泡樣為主，組織學(xué)形態(tài)以篩狀結(jié)構(gòu)、印戒細(xì)胞為主，經(jīng)克唑替尼治療后療效確切，不良反應(yīng)較輕。