遺傳性腦海綿狀血管瘤1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蔣云，任汝楠，龔濤，盛愛珍

(1北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730；3聊城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，聊城 252000)

1 臨床資料

患者男性，60歲，主因“頭暈20余天”收入北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者20余天前出現(xiàn)持續(xù)性頭暈，左側(cè)臥位時(shí)頭暈加重，伴惡心、嘔吐，胃納差，近20 d體質(zhì)量減輕6 kg。無耳鳴和聽力改變，無視物旋轉(zhuǎn)及視物成雙，無肢體麻木、無力。既往病史：2年前診斷反流性食管炎，否認(rèn)高血壓、糖尿病和腦血管病病史。家族史：父母曾有腦血管病病史，已故；大哥已故，死因不詳；二哥40多歲時(shí)曾患腦血管病(具體不詳)。

入院查體血壓152/114 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清，精神差。強(qiáng)迫右側(cè)臥位。言語流利，高級(jí)皮層功能檢查正常。內(nèi)科系統(tǒng)查體未見異常。顱神經(jīng)檢查未見異常，未見眼震和復(fù)視。四肢肌力、肌張力和腱反射正常。雙手指鼻和雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)正常。痛覺、關(guān)節(jié)位置和運(yùn)動(dòng)覺正常。腦膜刺激征陰性。病理征：左側(cè)可疑陽性，右側(cè)陰性。

輔助檢查血生化：鉀3.0 mmol/L，鈉133.3 mmol/L，氯95.1 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.13 mmol/L，肝功、腎功、血糖、肌酸激酶未見異常。血常規(guī)、凝血相正常。頭顱CT：左側(cè)橋臂及右側(cè)額葉小圓形出血灶(圖1)。頭顱MRI：T1加權(quán)像(T1weighted image，T1WI)顯示右側(cè)額葉和左側(cè)橋臂混雜信號(hào)影，左側(cè)額葉和枕葉低信號(hào)影(圖2A和B)；上述病灶T2WI均呈中心混雜信號(hào)，周圍低信號(hào)環(huán)(圖2C和D)；梯度回波(gradient echo，GRE)顯示大量的微出血灶，廣泛分布于雙側(cè)大腦半球、腦干和小腦，其中，位于右側(cè)額葉、左側(cè)枕葉和左側(cè)橋臂的較大病灶中心呈混雜信號(hào)，桑葚樣改變(圖2E,F)。頭磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段管壁毛糙，多發(fā)管腔局限性輕度狹窄；雙側(cè)大腦中動(dòng)脈走行略僵直，管壁毛糙。前庭功能檢查：視動(dòng)中樞檢查結(jié)果正常，雙側(cè)水平半規(guī)管功能正常。Dix-Hallpike試驗(yàn)可疑陽性。

入院初步診斷(1)多發(fā)性腦出血(左側(cè)橋臂，右側(cè)額葉)；(2)海綿狀血管瘤？

診療過程入院后給予監(jiān)測(cè)血壓，口服甲磺酸倍他司汀6 mg，3次/d，改善頭暈，靜脈營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。取患者外周血送基因?qū)W檢查 (北京精準(zhǔn)基因科技有限責(zé)任公司)，基因診斷：患者位于7號(hào)染色體的KRIT1基因[遺傳性海綿狀血管瘤1(cerebral cavernous malformation 1，CCM1)的致病基因]外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)1處雜合突變點(diǎn)：c.1201_1204del(缺失突變)，導(dǎo)致氨基酸改變p.Q401fs(移碼突變)。確診：遺傳性CCM1?；颊呔芙^親屬行基因?qū)W檢查。治療2周，患者頭暈基本消失，可正常進(jìn)食，血壓恢復(fù)正常。

圖1 腦部CT檢查

2 討 論

CCM由菲薄內(nèi)皮細(xì)胞形成的大小不等的血管竇組成，部分內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接消失，血管壁缺乏肌層和彈性纖維層。病灶內(nèi)可見玻璃樣變、血栓、不同階段的出血和鈣化，病灶周圍膠質(zhì)增生，病灶內(nèi)部或周圍有含鐵血黃素沉積[1]。普通人群CCM發(fā)生率約為0.2%～0.5%[2]。CCM臨床主要表現(xiàn)為出血、癲癇發(fā)作、局灶神經(jīng)系統(tǒng)損害和頭痛。腦出血是CCM的首要并發(fā)癥[2]。本例患者腦CT顯示，左側(cè)橋臂和右側(cè)額葉的小灶性出血，腦MRI GRE顯示大小不等的多發(fā)性CCM，患者嚴(yán)重的頭暈很可能與左側(cè)橋臂的CCM出血有關(guān)。臨床常用Zabramski分型(依據(jù)MRI的成像特征和病理改變)將CCM分為4型[3]。Ⅰ型：T1WI病灶中心高信號(hào)，T2WI等或高信號(hào)，周圍低信號(hào)環(huán)，病灶處于亞急性出血期，周圍含鐵血黃素沉積和膠質(zhì)增生。Ⅱ型：T1WI和T2WI病灶中心呈混雜信號(hào)，周圍有低信號(hào)環(huán)，呈爆米花樣或桑葚樣外觀，這是CCM最具特征性的改變，病灶反復(fù)出血和血栓形成。

圖2 腦磁共振圖像

A: T1WI shows lesions with mixed signals in left pendunculus cerebellum medius; B: mixed signals in right frontal lobe and lower density in left frontal and occipital lobes; C and D: center of all the lesions presents mix signals surrounded by lower signals on T2WI; E: GRE reveals a large amount of abnormal signals widely spread in bilateral temporal lobes, brain stem and cerebellums; F: multiple lesions in bilateral hemispheres.

WI: weighted image; GRE: gradient echo

Ⅲ型：T1WI和T2WI均呈等或低信號(hào)，T2周圍低信號(hào)環(huán)，相當(dāng)于慢性出血期。Ⅳ型：病變屬于毛細(xì)血管擴(kuò)張期，常規(guī)T1WI和T2WI序列難以顯示，GRE顯示點(diǎn)狀低信號(hào)。在顯示CCM敏感性方面，磁敏感成像GRE和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)>T2WI>T1WI。與T2WI相比，GRE顯示的病灶范圍更大，數(shù)目更多。CCM病灶出血的發(fā)生率與其病理和影像分型有關(guān)，Ⅰ和Ⅱ型CCM出血發(fā)生率明顯高于Ⅲ和Ⅳ型。Nikoubashman等[3]報(bào)道，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型CCM病灶的出血比例分別為：29.8%，20.1%，3.4%和1.3%。Jeon等[4]報(bào)道，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型CCM病灶出血比例分別是27.6%，15.4%和5.4%。可見，CCM病灶再出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

CCM分為散發(fā)性和遺傳性。一般而言，散發(fā)性CCM僅有1個(gè)CCM病灶，遺傳性則呈多發(fā)病灶，且病灶隨患者年齡增長(zhǎng)而增多和增大，但也有遺傳性CCM呈現(xiàn)單病灶的報(bào)道。遺傳性CCM為常染色體不完全顯性遺傳病，部分突變基因攜帶者沒有臨床癥狀，甚至沒有影像學(xué)改變。目前已經(jīng)確定了3個(gè)CCM致病基因，分別位于7q(CCM1)、7p(CCM2)和3q(CCM3)。國(guó)外資料顯示，CCM1、CCM2和CCM3所占比例分別為40%，20%和40%[5]。迄今，我國(guó)僅有數(shù)例遺傳性CCM的報(bào)道，尚缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，報(bào)道的主要是CCM1。致病基因CCM1位于染色體7q11.2-q22，編碼KRIT1(KREV interaction trapped-1)蛋白，其在血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育過程中具有重要作用。CCM1基因的點(diǎn)突變(單堿基取代、堿基缺失、堿基插入)，導(dǎo)致錯(cuò)義及移碼等形式的突變，形成不成熟的終止密碼，導(dǎo)致CCM1蛋白編碼基因提前終止，多肽鏈被截短，致使KRIT-1蛋白功能喪失[5]。本例患者存在CCM1基因雜合突變，c.1201_1204缺失突變，導(dǎo)致氨基酸改變p.Q401(移碼突變)。

偶然發(fā)現(xiàn)的無癥狀的CCM應(yīng)保守治療，長(zhǎng)期觀察。CCM的顱內(nèi)出血多為反復(fù)少量出血，功能恢復(fù)好，可以保守治療。對(duì)于藥物控制不佳的CCM癲癇患者，考慮顯微外科手術(shù)或立體定向放射治療[6]。對(duì)于引起神經(jīng)功能障礙的出血病灶，是否需要手術(shù)治療，目前仍有爭(zhēng)議[7]。

總之，遺傳性CCM為不完全外顯的常染色體顯性遺傳病，腦MRI GRE和SWI可以敏感地顯示多發(fā)的CCM病灶；遺傳性CCM可能不出現(xiàn)臨床和影像學(xué)的異常表現(xiàn)，只有通過基因檢查才能除外。