蔣云,任汝楠,龔濤,盛愛珍
(1北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,2國家老年醫(yī)學(xué)中心,北京 100730;3聊城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,聊城 252000)
患者男性,60歲,主因“頭暈20余天”收入北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者20余天前出現(xiàn)持續(xù)性頭暈,左側(cè)臥位時頭暈加重,伴惡心、嘔吐,胃納差,近20 d體質(zhì)量減輕6 kg。無耳鳴和聽力改變,無視物旋轉(zhuǎn)及視物成雙,無肢體麻木、無力。既往病史:2年前診斷反流性食管炎,否認(rèn)高血壓、糖尿病和腦血管病病史。家族史:父母曾有腦血管病病史,已故;大哥已故,死因不詳;二哥40多歲時曾患腦血管病(具體不詳)。
入院查體血壓152/114 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清,精神差。強(qiáng)迫右側(cè)臥位。言語流利,高級皮層功能檢查正常。內(nèi)科系統(tǒng)查體未見異常。顱神經(jīng)檢查未見異常,未見眼震和復(fù)視。四肢肌力、肌張力和腱反射正常。雙手指鼻和雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)正常。痛覺、關(guān)節(jié)位置和運(yùn)動覺正常。腦膜刺激征陰性。病理征:左側(cè)可疑陽性,右側(cè)陰性。
輔助檢查血生化:鉀3.0 mmol/L,鈉133.3 mmol/L,氯95.1 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇3.13 mmol/L,肝功、腎功、血糖、肌酸激酶未見異常。血常規(guī)、凝血相正常。頭顱CT:左側(cè)橋臂及右側(cè)額葉小圓形出血灶(圖1)。頭顱MRI:T1加權(quán)像(T1weighted image,T1WI)顯示右側(cè)額葉和左側(cè)橋臂混雜信號影,左側(cè)額葉和枕葉低信號影(圖2A和B);上述病灶T2WI均呈中心混雜信號,周圍低信號環(huán)(圖2C和D);梯度回波(gradient echo,GRE)顯示大量的微出血灶,廣泛分布于雙側(cè)大腦半球、腦干和小腦,其中,位于右側(cè)額葉、左側(cè)枕葉和左側(cè)橋臂的較大病灶中心呈混雜信號,桑葚樣改變(圖2E,F)。頭磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA):雙側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸段管壁毛糙,多發(fā)管腔局限性輕度狹窄;雙側(cè)大腦中動脈走行略僵直,管壁毛糙。前庭功能檢查:視動中樞檢查結(jié)果正常,雙側(cè)水平半規(guī)管功能正常。Dix-Hallpike試驗(yàn)可疑陽性。
入院初步診斷(1)多發(fā)性腦出血(左側(cè)橋臂,右側(cè)額葉);(2)海綿狀血管瘤?
診療過程入院后給予監(jiān)測血壓,口服甲磺酸倍他司汀6 mg,3次/d,改善頭暈,靜脈營養(yǎng)、補(bǔ)液等對癥支持治療。取患者外周血送基因?qū)W檢查 (北京精準(zhǔn)基因科技有限責(zé)任公司),基因診斷:患者位于7號染色體的KRIT1基因[遺傳性海綿狀血管瘤1(cerebral cavernous malformation 1,CCM1)的致病基因]外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)1處雜合突變點(diǎn):c.1201_1204del(缺失突變),導(dǎo)致氨基酸改變p.Q401fs(移碼突變)。確診:遺傳性CCM1?;颊呔芙^親屬行基因?qū)W檢查。治療2周,患者頭暈基本消失,可正常進(jìn)食,血壓恢復(fù)正常。
圖1 腦部CT檢查
CCM由菲薄內(nèi)皮細(xì)胞形成的大小不等的血管竇組成,部分內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接消失,血管壁缺乏肌層和彈性纖維層。病灶內(nèi)可見玻璃樣變、血栓、不同階段的出血和鈣化,病灶周圍膠質(zhì)增生,病灶內(nèi)部或周圍有含鐵血黃素沉積[1]。普通人群CCM發(fā)生率約為0.2%~0.5%[2]。CCM臨床主要表現(xiàn)為出血、癲癇發(fā)作、局灶神經(jīng)系統(tǒng)損害和頭痛。腦出血是CCM的首要并發(fā)癥[2]。本例患者腦CT顯示,左側(cè)橋臂和右側(cè)額葉的小灶性出血,腦MRI GRE顯示大小不等的多發(fā)性CCM,患者嚴(yán)重的頭暈很可能與左側(cè)橋臂的CCM出血有關(guān)。臨床常用Zabramski分型(依據(jù)MRI的成像特征和病理改變)將CCM分為4型[3]。Ⅰ型:T1WI病灶中心高信號,T2WI等或高信號,周圍低信號環(huán),病灶處于亞急性出血期,周圍含鐵血黃素沉積和膠質(zhì)增生。Ⅱ型:T1WI和T2WI病灶中心呈混雜信號,周圍有低信號環(huán),呈爆米花樣或桑葚樣外觀,這是CCM最具特征性的改變,病灶反復(fù)出血和血栓形成。
圖2 腦磁共振圖像
A: T1WI shows lesions with mixed signals in left pendunculus cerebellum medius; B: mixed signals in right frontal lobe and lower density in left frontal and occipital lobes; C and D: center of all the lesions presents mix signals surrounded by lower signals on T2WI; E: GRE reveals a large amount of abnormal signals widely spread in bilateral temporal lobes, brain stem and cerebellums; F: multiple lesions in bilateral hemispheres.
WI: weighted image; GRE: gradient echo
Ⅲ型:T1WI和T2WI均呈等或低信號,T2周圍低信號環(huán),相當(dāng)于慢性出血期。Ⅳ型:病變屬于毛細(xì)血管擴(kuò)張期,常規(guī)T1WI和T2WI序列難以顯示,GRE顯示點(diǎn)狀低信號。在顯示CCM敏感性方面,磁敏感成像GRE和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)>T2WI>T1WI。與T2WI相比,GRE顯示的病灶范圍更大,數(shù)目更多。CCM病灶出血的發(fā)生率與其病理和影像分型有關(guān),Ⅰ和Ⅱ型CCM出血發(fā)生率明顯高于Ⅲ和Ⅳ型。Nikoubashman等[3]報道,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型CCM病灶的出血比例分別為:29.8%,20.1%,3.4%和1.3%。Jeon等[4]報道,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型CCM病灶出血比例分別是27.6%,15.4%和5.4%??梢姡珻CM病灶再出血的風(fēng)險明顯增加。
CCM分為散發(fā)性和遺傳性。一般而言,散發(fā)性CCM僅有1個CCM病灶,遺傳性則呈多發(fā)病灶,且病灶隨患者年齡增長而增多和增大,但也有遺傳性CCM呈現(xiàn)單病灶的報道。遺傳性CCM為常染色體不完全顯性遺傳病,部分突變基因攜帶者沒有臨床癥狀,甚至沒有影像學(xué)改變。目前已經(jīng)確定了3個CCM致病基因,分別位于7q(CCM1)、7p(CCM2)和3q(CCM3)。國外資料顯示,CCM1、CCM2和CCM3所占比例分別為40%,20%和40%[5]。迄今,我國僅有數(shù)例遺傳性CCM的報道,尚缺乏統(tǒng)計學(xué)資料,報道的主要是CCM1。致病基因CCM1位于染色體7q11.2-q22,編碼KRIT1(KREV interaction trapped-1)蛋白,其在血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長發(fā)育過程中具有重要作用。CCM1基因的點(diǎn)突變(單堿基取代、堿基缺失、堿基插入),導(dǎo)致錯義及移碼等形式的突變,形成不成熟的終止密碼,導(dǎo)致CCM1蛋白編碼基因提前終止,多肽鏈被截短,致使KRIT-1蛋白功能喪失[5]。本例患者存在CCM1基因雜合突變,c.1201_1204缺失突變,導(dǎo)致氨基酸改變p.Q401(移碼突變)。
偶然發(fā)現(xiàn)的無癥狀的CCM應(yīng)保守治療,長期觀察。CCM的顱內(nèi)出血多為反復(fù)少量出血,功能恢復(fù)好,可以保守治療。對于藥物控制不佳的CCM癲癇患者,考慮顯微外科手術(shù)或立體定向放射治療[6]。對于引起神經(jīng)功能障礙的出血病灶,是否需要手術(shù)治療,目前仍有爭議[7]。
總之,遺傳性CCM為不完全外顯的常染色體顯性遺傳病,腦MRI GRE和SWI可以敏感地顯示多發(fā)的CCM病灶;遺傳性CCM可能不出現(xiàn)臨床和影像學(xué)的異常表現(xiàn),只有通過基因檢查才能除外。