清肝化瘀方治療嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎臨床研究*

穆 靜 楊 燕何 強(qiáng)

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045）

嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎是指在嬰兒時期由于先天、圍生期或出生后感染人巨細(xì)胞病毒（HCMV）引起的以黃疸、肝脾腫大、肝功能損害為主要臨床表現(xiàn)的疾?。?］。巨細(xì)胞病毒感染引起彌漫性肝細(xì)胞病變和膽管病變產(chǎn)生淤膽性肝病，廣泛膽汁淤積，可使肝纖維化逐漸加重，進(jìn)展至肝硬化或膽道閉鎖，預(yù)后不佳［2］。近年來中醫(yī)藥治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的臨床研究正在廣泛開展，文獻(xiàn)顯示HCMV肝炎的證型分布以濕熱內(nèi)蘊(yùn)證為主［3-7］。本研究采用清肝化瘀方聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎（濕熱內(nèi)蘊(yùn)證）患兒?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［8］及中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染消化學(xué)組“巨細(xì)胞病毒感染診斷方案”［9］；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)兒科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［10］濕熱內(nèi)蘊(yùn)證標(biāo)準(zhǔn)。 2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡小于6個月；兒童法定監(jiān)護(hù)人知情同意受試；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：先天膽道發(fā)育畸形，如先天膽道閉鎖或先天膽總管囊腫者；先天遺傳代謝病，如半乳糖血癥、α抗胰蛋白酶血癥者；入選時合并嚴(yán)重心、腦、腎、肺及造血系統(tǒng)疾病者。

1.2 臨床資料 收集2015年1月至2017年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院住院的嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎（濕熱內(nèi)蘊(yùn)證）患兒105例，采用隨機(jī)數(shù)字表法按2∶1的比例分為治療組70例和對照組35例。其中治療組男性51例，女性19例；年齡1～3月63例，4～6月7例；平均病程（45.05±21.84）d。對照組男性26例，女性9例；年齡1～3月32例，4～6月3例；平均病程（40.70±18.69）d。兩組患兒年齡、性別、病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組給予注射更昔洛韋，按5 mg/（kg·次），每12小時靜脈滴注1次；同時給予注射谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝對癥治療。治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予口服清肝化瘀方：青黛3 g，紫草10 g，紫花地丁 10 g，生薏苡仁 15 g，敗醬草 10 g，土茯苓 10 g，貫眾 10 g，馬齒莧 10 g，生鐵落 10 g，白花蛇舌草10 g，丹參10 g，澤蘭10 g。每日1劑，水煎取汁，分2次口服。兩組療程均為2周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。觀察皮膚、鞏膜黃染改善情況；治療1周、2周后檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）及堿性磷酸酶（ALP）水平；治療2周后病毒學(xué)檢查。2）安全性指標(biāo)。體溫、心率、呼吸、血壓等一般體格檢查；血、尿、便常規(guī)，心電圖；腎功能、凝血功能。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)兒科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［11］制定。痊愈：皮膚、鞏膜黃染完全消退，肝脾大回縮，肝功能恢復(fù)正常。顯效：皮膚、鞏膜黃染明顯消退，肝脾大明顯回縮，肝功能明顯恢復(fù)。有效：皮膚、鞏膜黃染有所消退，肝脾大有所回縮，肝功能有所恢復(fù)。無效：不符合以上標(biāo)準(zhǔn)者。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組皮膚及鞏膜黃染消退情況比較 治療后，兩組不同程度消退，與對照組比較，治療組黃疸消退程度明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組皮膚及鞏膜黃染消退情況比較（n）（%）

2.2 兩組治療前后血清肝功能指標(biāo)比較 見表2。兩組治療2周后的肝功能指標(biāo)均較治療前顯著降低（P＜0.05）。 治療 2周時，治療組 TBIL、ALT、GGT 的水平明顯低于同期對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血清肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血清肝功能指標(biāo)比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別 時間A L T（U/L） T B I L（μ m o l/L）D B I L（μ m o l/L）G G T（U/L）T B A（μ m o l/L） A L P（U/L）治療組 治療前（n＝7 0）治療 2周對照組 治療前1 6 6.8 2±5 7.7 0 1 3 9.6 5±3 9.1 9 5 7.3 7±3 0.0 6 5 0.9 0±2 9.3 6 5*△ 3 9.7 5±2 2.6 2*△ 3 0.1 0±2 3.7 3*1 6 6.1 7±6 1.8 7 6 1 3 3.9 6±4 4.8 4 5 9.6 3±2 1.8 5 1 7 9.3 6±6 1.6 7 9 5.8 8±3 2.3 4*△1 7 8.6 6±5 8.2 6 1 0 2.0 3 6±5 0.0 8 5 4 2.1 4±2 9 0.0 7 7 2.4 3±4 0.2 5*4 0 9.7 9±1 5 7.6 9*1 1 6.3 5 3±6 6.8 3 5 1 9.4 1±2 8 4.1 2（n＝3 5）治療 2周8 9.1 5±3 8.8 2 1* 4 8.1 3±3 3.7 9* 3 0.1 4±2 4.4 8*9 7.3 3±3 5.4 5*8 2.8 8±3 9.3 7*4 0 0.1 7±1 9 0.3 4*

2.3 兩組治療前后病毒學(xué)檢查比較 見表3。治療前后CMV-IgM轉(zhuǎn)陰率兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。

表3 兩組治療前后病毒性轉(zhuǎn)陰率

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。治療組臨床愈顯率與總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組總體療效比較（n）

2.5 安全性指標(biāo) 治療過程中兩組均未出現(xiàn)安全性指標(biāo)的異常。

3 討 論

本病屬于中醫(yī)學(xué)“胎黃”“黃疸”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“胎黃”病因與胎兒受母體熱毒有關(guān)，病機(jī)主要責(zé)于濕熱毒邪侵犯于中下焦［12］。濕熱毒邪，壅塞肝膽，濕熱黃疸失治或病情進(jìn)一步發(fā)展為瘀熱黃疸［13-15］。

組方時抓住其發(fā)生與胎毒有關(guān)的病因?qū)W說，同時抓住“黃疸”不無瘀血阻滯的特點(diǎn)。在遣方用藥上立足“清”“利”“化”。 本方用青黛、紫草、紫花地丁、生薏苡仁、敗醬草、土茯苓、貫眾、馬齒莧、生鐵落、白花蛇舌草、丹參、澤蘭等以祛濕解毒，活血通絡(luò)，疏肝散結(jié)，既針對主證治療，又兼顧次要癥狀，選藥精當(dāng)。其中青黛、紫草清利肝熱、涼血散瘀，生薏苡仁清熱祛濕，紫花地丁、敗醬草、土茯苓、貫眾、馬齒莧、生鐵落、白花蛇舌草清熱解毒，丹參、澤蘭疏肝解郁、活血化瘀，從而肝氣方能疏達(dá)，膽汁通暢，對退黃降低肝酶，恢復(fù)肝功能均有較好的臨床作用。清肝化瘀方意在清熱祛濕，利膽退黃，兼活血化瘀，使膽道通暢，肝氣調(diào)達(dá)，以防止膽汁淤積日久轉(zhuǎn)生癥瘕、積聚。

HCMV可感染小兒肝臟內(nèi)的各種細(xì)胞，包括肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞。據(jù)0range等在實(shí)驗(yàn)小鼠上觀察，其發(fā)病機(jī)制先期為病毒直接損害宿主細(xì)胞，引起病變，接著伴隨HCMV引發(fā)宿主產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF），造成對肝臟的免疫損傷［16］。田萌萌等研究發(fā)現(xiàn)，清肝化瘀方具有良好的促進(jìn)感染細(xì)胞修復(fù)、促進(jìn)受抑制細(xì)胞增殖的作用，可較好地阻遏HCMV感染［17］。

本試驗(yàn)通過使用清肝化瘀方聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎（濕熱內(nèi)蘊(yùn)證）患兒，與單使用更昔洛韋進(jìn)行對比，治療組黃疸消退程度明顯好于對照組，治療組TBIL、ALT、GGT的水平明顯低于同期對照組。治療前后CMV-IgM轉(zhuǎn)陰率兩組有顯著性差異。綜上所述，嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎（濕熱內(nèi)蘊(yùn)證）患兒，在更昔洛韋治療的基礎(chǔ)上，加服清肝化瘀方，可以有效改善患兒皮膚及鞏膜黃染，有利于肝脾回縮，改善膽紅素及肝功能，抑制病毒復(fù)制，改善預(yù)后，安全性好。