妊娠合并糖尿病的臨床研究現(xiàn)狀

劉桂萍 張林 張國領(lǐng)

[摘要]妊娠合并糖尿病包括糖尿病合并妊娠（PGDM）和妊娠期糖尿病（GDM），是一類能導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局的重要疾病，近年來患病率持續(xù)上升，越來越受到臨床重視。研究表明，微生物與妊娠期代謝性疾病密切相關(guān)。妊娠期高血糖對母體的影響表現(xiàn)為糖代謝異常、心血管疾病、代謝綜合征、產(chǎn)后抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，對子代的影響表現(xiàn)為胎兒死亡、畸形等不良妊娠結(jié)局以及遠(yuǎn)期發(fā)生糖代謝異常、肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加。GDM的早期診斷具有重要的臨床意義，血糖管理應(yīng)貫穿孕前、孕期及產(chǎn)后全程，良好血糖控制可改善母嬰的近遠(yuǎn)期預(yù)后，生活方式干預(yù)是基本策略，藥物治療首選胰島素，選擇符合生理性分泌特征的基礎(chǔ)胰島素是優(yōu)化治療策略。本文就國內(nèi)外的相關(guān)研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供有益參考。

[關(guān)鍵詞]妊娠合并糖尿??；糖尿病合并妊娠；妊娠期糖尿??；不良妊娠結(jié)局；血糖管理；胰島素

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（b）-0046-04

[Abstract] Diabetes in pregnancy including pre-gestational diabetes mellitus （PGDM） and gestational diabetes mellitus （GDM） is an important disease which can lead to many adverse pregnancy outcomes. In recent years， the prevalence rate continues to rise， which is attracting more and more attention. Studies have shown that microbes are closely related to the metabolic diseases of pregnancy. The influence of gestation hyperglycemia on maternal body is abnormal glucose metabolism， cardiovascular disease， metabolic syndrome， and postpartum depression. The influence of the offspring is manifested by fetal death， malformation and other adverse pregnancy outcomes as well as the long-term occurrence of abnormal glucose metabolism and obesity. Early diagnosis of GDM has important clinical significance. Blood glucose management should run through the whole course of pre-pregnancy， pregnancy and postpartum. Good blood glucose control can improve the near and long term prognosis of mother and infant. Lifestyle intervention is the basic strategy of blood glucose management. Insulin is the first choice for drug treatment. The selection of basic insulin， which accords with the physiological secretion characteristics， is optimized treatment strategy. In this paper， the relevant research status at home and abroad is reviewed， in order to provide useful reference for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Diabetes in pregnancy； Pre-gestational diabetes mellitus； Gestational diabetes mellitus； Adverse pregnancy outcome； Blood glucose management； Insulin

妊娠合并糖尿病是孕婦妊娠期最常見的合并癥之一，包括糖尿病合并妊娠（PGDM）和妊娠期糖尿?。℅DM）。PGDM是指在孕前已確診或在妊娠期首次被診斷的糖尿病，GDM是在妊娠中、晚期發(fā)生的糖代謝異常，尚未達(dá)到非妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著全球肥胖和糖尿病患病率持續(xù)增長，全球育齡婦女中妊娠合并糖尿病所導(dǎo)致的妊娠期高血糖的發(fā)生率也日漸增長。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球20～49歲育齡期婦女中妊娠期高血糖的總患病率高達(dá)16.9%[1]。我國33～39歲育齡期婦女中糖尿病的患病率達(dá)到6.6%[2]，全國性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示GDM患病率大約為17.5%[3]。隨著對妊娠合并糖尿病及其病理生理機(jī)制研究的深入和循證醫(yī)學(xué)研究的不斷積累，其診斷治療越來越受到臨床重視。如何正確認(rèn)識其對母嬰的嚴(yán)重影響，如何早期診斷和有效管理治療，是值得臨床工作者高度關(guān)注和深入研究的問題。

1微生物與妊娠

既往認(rèn)為，子宮內(nèi)無明顯微生物群落存在，胎兒存在于無菌環(huán)境中，通常在分娩過程中及分娩后才會接觸微生物。Bassols等[4]的研究顯示，微生物群落廣泛存在于胎盤、羊水、胎糞等宮內(nèi)環(huán)境。妊娠期間母體的微生物群落（口腔、胃腸、泌尿系、生殖道）可通過血源播散、上行種植等方式進(jìn)入宮內(nèi)環(huán)境（臍帶血、胎盤、羊水、胎兒胃腸道及胎糞），母體、胎兒及微生物組成了“共生功能體”，在妊娠期間可能參與代謝、免疫等多個(gè)過程，從而對胎兒生長、發(fā)育產(chǎn)生重要影響。GDM女性胎盤有區(qū)別于正常妊娠女性的微生物群落，假單胞菌目、不動桿菌屬數(shù)量顯著減少，這種特異變化與血糖水平、炎癥因子水平、免疫細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。母親妊娠前超重/肥胖、不良飲食習(xí)慣等都會影響母親及胎兒微生物分布，微生物群落作為媒介可能使代謝性疾病在母嬰間傳遞，形成代際間惡性循環(huán)。鑒于微生物系統(tǒng)的復(fù)雜性和妊娠狀態(tài)的特殊性，有待更多研究進(jìn)一步探究兩者間相關(guān)性的本質(zhì)。

2 GDM對母體的影響

2.1糖代謝異常

GDM患者產(chǎn)后發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較正常妊娠人群明顯增加。Benhalima等[5]的研究顯示，約44.4%的GDM患者產(chǎn)后4年內(nèi)進(jìn)展為糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病，這些患者多有孕期超重或肥胖、較高的空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）和餐后血糖、需要胰島素治療、較早診斷為GDM、明顯受損的胰島B細(xì)胞功能和較低的胰島素敏感性。Leuridan等[6]的研究顯示，產(chǎn)后短期發(fā)生糖調(diào)節(jié)受損的危險(xiǎn)因素有產(chǎn)婦高齡、孕前肥胖、較早診斷為GDM、需要胰島素治療以及較高的FPG水平，而較高的FPG是GDM進(jìn)展為2型糖尿病的重要預(yù)測因子。

2.2心血管疾病

GDM患者通常伴有肥胖、高血壓、脂代謝異常，而這些都是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。Tobias等[7]的研究顯示，GDM與妊娠后期心血管疾病具有正相關(guān)性，并且可能由妊娠后期體重增加和缺乏健康生活方式所致。Goueslard等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，GDM病史是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，心血管疾病發(fā)病率增高，其中心絞痛、心肌梗死、高血壓的發(fā)病率分別是正常人群的1.68、1.92、2.72倍。

2.3代謝綜合征

Xu等[9]進(jìn)行的meta分析研究結(jié)果顯示，GDM患者產(chǎn)后發(fā)展為代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是正常妊娠婦女的3.96倍，且體重指數(shù)越大的患者代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，孕前肥胖、孕期超重、較高的FPG水平是產(chǎn)后發(fā)生代謝綜合征的重要影響因素。

2.4抑郁癥

Stefanie等[10]的研究結(jié)果顯示，GDM與孕早期和產(chǎn)后抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)之間有關(guān)聯(lián)，GDM風(fēng)險(xiǎn)增加了抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)在非肥胖女性和孕早期及產(chǎn)后有持續(xù)癥狀的女性中特別高。

3 GDM對子代的影響

3.1糖尿病胚胎病

GDM會對胎兒造成多種不良影響，尤其是孕早期，血糖控制不佳會導(dǎo)致胎兒發(fā)生死亡、畸形等嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局。Eriksson等[11]將GDM對胎兒的影響稱為糖尿病胚胎病，并從基礎(chǔ)研究角度進(jìn)行了進(jìn)一步闡述。妊娠期1型糖尿病患者中胚胎畸形發(fā)生率與妊娠期2型糖尿病患者無顯著差異，但病因不明確。GDM導(dǎo)致胎兒畸形的重要因素包括血糖、酮體等，血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）升高與胎兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，高血糖所致畸形可能與胚胎葡萄糖代謝改變相關(guān)。胚胎攝取葡萄糖增多，糖酵解增加，三羧酸循環(huán)線粒體活性增加，氧化磷酸化水平增強(qiáng)，最終導(dǎo)致線粒體超氧化物產(chǎn)生增多，后者有顯著致畸作用。糖尿病母親肝臟酮體合成增多，其中，β-羥丁酸、乙酰乙酸會透過胎盤被胚胎線粒體作為底物利用，影響胎兒代謝，從而致畸。糖尿病致畸作用可能涉及胚胎代謝多個(gè)過程，如氧化應(yīng)激、低氧應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生及其受體激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬等。糖尿病對胚胎代謝的影響還會導(dǎo)致基因表達(dá)和表觀遺傳學(xué)改變。

已知高血糖是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要因素，既往較多關(guān)注餐后高血糖與不良妊娠結(jié)局的關(guān)聯(lián)。Popova等[12]的研究顯示，妊娠期FPG升高對母親及胎兒危害很大，同樣是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要因素，控制妊娠期FPG對改善妊娠結(jié)局和母嬰預(yù)后有非常重要的意義。Sesmilo等[13]的一項(xiàng)研究納入5203例妊娠女性，回顧性分析顯示，妊娠中期FPG與母親和胎兒的不良妊娠結(jié)局均顯著相關(guān)。Liu等[14]的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，在1546例母嬰配對中（1270例正常糖耐量、2762例GDM），新生兒體重、頭圍、肩圍均與首次產(chǎn)檢時(shí)的FPG水平相關(guān)。

妊娠早期是胚胎生長發(fā)育的重要階段，期間母體脂代謝異?？赡軐θ焉锝Y(jié)局產(chǎn)生顯著不良影響。Wang等[15]的一項(xiàng)回顧性研究納入5218對母親及新生兒，分析妊娠期血脂特點(diǎn)與妊娠結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果顯示，妊娠早期總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇升高和高密度脂蛋白膽固醇降低可能對不良妊娠結(jié)局有預(yù)測作用，反之可能有保護(hù)作用。

3.2新生兒糖代謝異常、肥胖

GDM患者子代遠(yuǎn)期發(fā)生糖代謝異常、肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加。黃穎等[16]的研究顯示，胎兒時(shí)期暴露在高糖環(huán)境下，過多的能量導(dǎo)致胎兒脂肪增加，胰島素水平升高，是新生兒肥胖的始動因素之一。

4 GDM的診斷

目前，國外推薦單步法診斷[17-18]，即妊娠24～28周測定75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），當(dāng)FPG水平介于5.1～6.9 mmol/L和（或）1 h 75 g OGTT≥10.0 mmol/L和（或）2 h 75 g OGTT介于8.5～11.0 mmol/L，應(yīng)考慮GDM的診斷。國內(nèi)推薦兩步法診斷[19-20]，即妊娠24～28周首先測定FPG水平，如果FPG<4.4 mmol/L則不需要進(jìn)一步測定，如果FPG>5.1 mmol/L可診斷為GDM，不需要75 g OGTT，僅4.4 mmol/L

GDM的診斷方法存在爭議，單步法被認(rèn)為可能導(dǎo)致GDM“診斷過度”，而兩步法被認(rèn)為可能導(dǎo)致“診斷延遲”，哪種更為合理尚需要更多研究。EDoGDM研究旨在明確妊娠18～20周進(jìn)行OGTT診斷GDM的價(jià)值，該項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共納入570例妊娠女性，在妊娠18～20周和24～28周時(shí)進(jìn)行OGTT結(jié)果的一致性比較分析[21]，其結(jié)果為GDM早期診斷提供了有利證據(jù)。

5 GDM的管理

5.1妊娠前的評估

所有計(jì)劃懷孕的女性，尤其是伴有糖尿病、糖耐量受損及FPG調(diào)節(jié)受損及伴有GDM病史的女性，應(yīng)盡早進(jìn)行孕前咨詢并評估自身血糖狀況，糖尿病患者及接受胰島素治療的患者應(yīng)分別將HbA1c控制在6.5%及7.0%以下。

5.2生活方式改變

生活方式改變是GDM的一線預(yù)防和管理策略，包括營養(yǎng)治療和運(yùn)動。應(yīng)鼓勵(lì)所有育齡期女性在妊娠期間養(yǎng)成良好的飲食和生活習(xí)慣，尤其是體重過輕或超重/肥胖的個(gè)體。營養(yǎng)治療是一種限制碳水化合物但提供充足營養(yǎng)以維持合理體重的個(gè)性化飲食策略。運(yùn)動已被公認(rèn)為是一種有效控制體重和增強(qiáng)胰島素敏感性的方式，運(yùn)動治療的頻率及強(qiáng)度應(yīng)遵循個(gè)體化原則。

5.3產(chǎn)后隨訪

產(chǎn)后期是GDM管理的關(guān)鍵時(shí)期，也是對于分娩女性及嬰兒干預(yù)的重要時(shí)期，這是基于GDM患者及分娩嬰兒以后肥胖、2型糖尿病、高血壓及代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)均增加[16]。

5.4妊娠期血糖控制目標(biāo)

血糖控制目標(biāo)的確定關(guān)系到孕婦及胎兒的預(yù)后，但由于GDM情況復(fù)雜，影響因素較多，尚不能確定最佳的血糖控制目標(biāo)值，以個(gè)體化原則確定可能更為合適。我國目前指南推薦GDM患者餐前及餐后2 h血糖應(yīng)控制在≤5.3、6.7 mmol/L，HbA1c<5.5%[22-23]。

6 GDM的治療

在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上血糖仍不達(dá)標(biāo)的GDM患者應(yīng)選擇藥物和胰島素治療。雖然口服降糖藥物在GDM患者中應(yīng)用的有效性和安全性被不斷證實(shí)[24]，但大多數(shù)口服降糖藥物可通過胎盤，對胎兒遠(yuǎn)期安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚顯不足。鑒于妊娠期藥物安全性的嚴(yán)格要求，目前尚無口服降糖藥獲得妊娠期適應(yīng)證，胰島素是唯一被我國批準(zhǔn)用于GDM的藥物。胰島素制劑包括人胰島素和胰島素類似物，與人胰島素相比，胰島素類似物（速效胰島素類似物和長效胰島素類似物）在血糖尤其是FPG控制、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面存在優(yōu)勢，其中速效胰島素類似物門冬胰島素和長效胰島素類似物地特胰島素的應(yīng)用研究較多，地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素的基礎(chǔ)—餐時(shí)胰島素治療方案被認(rèn)為是目前的優(yōu)化方案之一[25]。

Herrera等[26]的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較兩種基礎(chǔ)胰島素[地特胰島素或中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH）]+餐時(shí)胰島素（門冬胰島素）的治療效果，主要結(jié)果是血糖控制，次要結(jié)果是產(chǎn)婦體重增加、圍產(chǎn)期/新生兒結(jié)局以及低血糖事件，結(jié)果顯示，無論是妊娠前還是妊娠早期入組，地特胰島素的血糖控制和安全性均與NPH胰島素相似，與NPH胰島素相比，地特胰島素在妊娠24、36周時(shí)FPG水平更低，且在妊娠前入組患者中差異更顯著。Hod等[27]的研究顯示，兩組復(fù)合妊娠結(jié)局（活產(chǎn)嬰兒的出生體重低、早產(chǎn)、早期胎死、圍產(chǎn)期死亡、新生兒死亡、嚴(yán)重畸形）無顯著差異。Kimberly等[28]的一項(xiàng)研究納入87例GDM或2型糖尿病患者，隨機(jī)予以地特胰島素或NPH胰島素治療，結(jié)果顯示，地特胰島素組和NPH胰島素組總體血糖控制、圍產(chǎn)期結(jié)局及妊娠期體重增加方面無顯著差異，但與NPH胰島素組比，地特胰島素組的癥狀性低血糖及生化性低血糖風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。

7結(jié)語

綜上所述，GDM是一種影響妊娠結(jié)局的重要疾病，不僅增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，而且還對母嬰健康產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響，其病理機(jī)制有待進(jìn)一步研究揭示。早期診斷GDM的價(jià)值尚需更多臨床研究支持。良好的血糖管理有助于改善母嬰的近遠(yuǎn)期不良結(jié)局，GDM的管理和治療應(yīng)貫穿孕前、孕期及產(chǎn)后全程，生活方式干預(yù)是血糖管理的基本策略，規(guī)范和優(yōu)化治療是GDM未來的研究方向。

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