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    成人斯蒂爾病并發(fā)肝損傷8例中西醫(yī)臨床特征分析

    2018-12-24 02:24:48勾春燕羅曉嵐李秀惠
    關(guān)鍵詞:清肝茵陳皮疹

    勾春燕 李 麗 羅曉嵐 李秀惠

    (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心, 北京 100069)

    成人Still 病(adult-onset Still’s disease,AOSD)是以反復(fù)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征[1]。在全世界范圍內(nèi),其發(fā)病率為(0.16~0.40)/100 000,患病率為(0.1~3.4)/100 000[2-3]。屬于少見的風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病,由于該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變,缺乏特異的診斷和治療方法,臨床醫(yī)生尤其是非免疫科醫(yī)生早期識別存在困難。AOSD累及全身多系統(tǒng)[4],并發(fā)肝損傷增加了診治難度,為了發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢,提高AOSD合并肝損傷的診治能力,筆者總結(jié)分析8例AOSD并發(fā)肝損傷的中西醫(yī)特征,旨在為中西醫(yī)結(jié)合方法診治AOSD并發(fā)肝損傷積累經(jīng)驗。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料

    回顧性收集了自2013年1月1日至2016年12月31日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心病區(qū)收治的成人Still病合并肝損傷并且中醫(yī)四診信息完整者,共計8例。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    所有患者診斷經(jīng)過風(fēng)濕免疫科專家會診并且參照日本的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。1) 主要條件:①發(fā)熱≥39℃,并持續(xù)1周以上; ②關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上;③典型皮疹; ④白細(xì)胞增高≥15 × 109/L。2)次要條件:①咽痛; ②淋巴結(jié)和/或脾腫大; ③肝功能異常;④類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。符合5項或更多條件(至少含1 項主要條件),可作出診斷。但需排除:感染性疾病、惡性腫瘤和其他風(fēng)濕病。

    嚴(yán)重肝功能異常定義:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)和/或總膽紅素(total bilirubin, TBil)大于10倍正常值上限, 即ALT>500 U/L, TBiL>171 μmol/L。

    亞急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照肝衰竭診治指南(2012年版)[6]:起病較急,2~26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者:①極度乏力,有明顯的消化道癥狀;②黃疸迅速加深,血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L;③伴或不伴有肝性腦病;④出血傾向明顯,凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)≤40%[或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)≥1.5)并排除其他原因者。

    中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn);辨證要點(diǎn)參照田德祿主編的第2版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》(2002年)[7]。濕重于熱,主癥:身目俱黃,兼次癥:頭身困重,脘腹痞悶;食欲減退,嘔惡,便溏。舌紅,苔厚膩微黃,脈弦滑。熱重于濕,主癥:身目俱黃,黃色鮮明,兼次癥:發(fā)熱口渴,小便黃赤,大便秘結(jié),心中懊惱,脅痛口干而苦,惡心欲吐,舌紅,苔黃膩,脈弦數(shù)。

    1.3 方法

    收集8例患者的人口學(xué)資料、既往病史、臨床癥狀、中醫(yī)診斷、體格檢查、實驗室檢查和影像學(xué)檢查資料及預(yù)后情況。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    所得數(shù)據(jù)均使用Excel進(jìn)行統(tǒng)計, 計數(shù)資料以率(%)表示。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    8例患者中,男性3例(37.5%),女性5例(63.5%);平均年齡37.5(20~61)歲, 8例患者中,2例患者為既往確診成人Still病并且糖皮質(zhì)激素治療有效后停用復(fù)發(fā)。所有患者無基礎(chǔ)肝病史, 無酗酒史,否認(rèn)藥物應(yīng)用史。

    2.2 臨床表現(xiàn)

    1)發(fā)熱:8例(100%)患者均發(fā)熱,體溫>39℃,2例患者高達(dá)41℃; 熱程 10~90 d,平均52.5 d。

    2)皮疹:7例(87.5%),皮疹表現(xiàn)為紅色斑疹、丘疹,主要分布于顏面和軀干,伴瘙癢,2例患者皮疹消退伴脫屑。

    3)咽痛:5例患者咽痛 (62.5%)。

    4)淋巴結(jié)腫大:8例患者淋巴結(jié)腫大(100%),其中5例(62.5%)患者淺表淋巴結(jié)腫大,4例患者超聲顯示肝門部淋巴結(jié)腫大。

    5)肝脾腫大:其中8例患者超聲顯示脾臟輕度腫大,無肝臟腫大表現(xiàn)。

    6)關(guān)節(jié)肌肉癥狀:7例(87.5%)患者關(guān)節(jié)痛。

    7)其他表現(xiàn):7例(87.5%)患者存在合并癥。3例(37.5%)患者出現(xiàn)胸水;2例(25%)患者出現(xiàn)腹水;2例(25%)患者出現(xiàn)心包積液; 2例(25%)患者出現(xiàn)肺炎,1例(12.5%)患者合并嗜血綜合征。

    2.3 肝病表現(xiàn)

    8例(100%)患者均出現(xiàn)黃疸,主要癥狀為皮膚、鞏膜黃染、尿黃不伴有皮膚瘙癢和灰白便;發(fā)熱至發(fā)現(xiàn)肝功能損傷平均時間66.6(0~360) d,其中1例(12.5%)患者發(fā)熱與肝功能異常同時發(fā)現(xiàn)。1例(12.5%)患者發(fā)現(xiàn)皮膚黃染后20 d后出現(xiàn)發(fā)熱。

    2.4 中醫(yī)辨證分型

    8例患者(100%)均為黃疸陽黃,7例(87.5%)患者濕重于熱;1例(12.5%)患者熱重于濕,給予甘露消毒丹加減,詳見表1。

    表1 中醫(yī)辨證分型Tab.1 Syndrome types of traditional Chinese medicine

    2.5 主要實驗室檢查指標(biāo)

    1)血常規(guī):4例(50%)患者白細(xì)胞(white blood cells,WBC)升高,高達(dá)18×109/L;3例(37.5%)患者中性粒細(xì)胞異常升高;5例(62.5%)患者貧血,為正細(xì)胞正色素性貧血。

    2)血沉:4例(50%)患者血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)異常升高,1例患者ESR為135 mm/h。

    3)鐵蛋白:8例(100%)患者均有鐵蛋白(serum ferritin, SF)升高,其中5例患者 SF>2 000 mg/mL,詳見表2。

    4)其他:細(xì)菌培養(yǎng)、類風(fēng)濕因子、自身抗體均陰性、甲型肝炎病毒-戊型肝炎病毒均陰性;8例患者排除腫瘤和膽管病變。

    5)肝功能指標(biāo):8例患者并發(fā)肝損害均為急性病程,嚴(yán)重肝損傷6例,其中亞急性肝衰竭2例;肝衰竭中1例患者合并嗜血細(xì)胞綜合征;6例患者ALT>500 U/L;7例患者ALT>門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)。 7例患者TBiL濃度升高正常10倍以上TBiL>171 μmol/L。8例(100%)患者血清白蛋白 (serum albumin,ALB)濃度減低;1例(12.5%)患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase,GGT)濃度顯著升高達(dá)2 447 μ/L,1例(12.5%)患者堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)顯著升高達(dá)1 007 U/L,詳見表3。

    表2 主要實驗室指標(biāo)Tab.2 Laboratory results for the 8 patients

    表3 治療前肝功能指標(biāo)Tab.3 Liver function before treatment

    2.6 治療情況

    1)糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs):1例患者單用NSAIDs控制病情,1例患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)用NSAIDs(曲安西龍24 mg,每天2次+樂松30 mg,每天3次)。6例患者單用糖皮質(zhì)激素控制病情,2例患者使用沖擊量甲強(qiáng)龍500 mg 連用3 d,4例患者使用常規(guī)劑量,潑尼松0.1 mg·kg-1·d-1。糖皮質(zhì)激素減量原則遵循待癥狀控制,病情穩(wěn)定逐漸減量。

    2)中醫(yī)治療:8例患者在西醫(yī)基礎(chǔ)(糖皮質(zhì)激素和/或NSAIDs)治療的同時聯(lián)合中藥治療,中藥治療包括口服湯藥煎劑和中藥結(jié)腸透析??诜兴幐鶕?jù)中醫(yī)證型分別給予茵陳五苓散或甘露消毒丹治療,濕重于熱者給予茵陳五苓散化裁(茵陳五苓散:茵陳15,茯苓15 g,豬苓12 g,炒白術(shù)12 g,澤瀉8 g);熱重于濕者,給予甘露消毒丹化裁(甘露消毒丹:滑石粉15 g,黃芩10 g,茵陳15 g,菖蒲10 g,藿香10 g,連翹15 g,豆蔻8 g)。清肝利腸方結(jié)腸透析,每周3次,療程2~3周或至癥狀明顯緩解(清肝利腸方:生地黃30 g,生大黃15 g,炒枳實15 g,厚樸15 g,蒲公英15 g)。

    3)其他治療:應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷、谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸進(jìn)行積極保肝治療,3例患者經(jīng)過人工肝血漿置換治療。

    2.7 預(yù)后

    8例患者經(jīng)過上述中西醫(yī)結(jié)合治療, 3周內(nèi)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等癥狀明顯緩解,肝損害在治療2~3個月后恢復(fù),詳見表4。無1例患者病情惡化或死亡。

    表4 治療后肝功能指標(biāo)Tab.4 Liver function after treatment

    3 討論

    AOSD為多系統(tǒng)受累的自身炎性綜合征,以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎三聯(lián)征為特征,病因未明,診斷困難[8]。AOSD是多系統(tǒng)病變,可累及肝臟,國外研究[9-12]顯示,AOSD 患者中3 /4 可出現(xiàn)肝腫大和肝轉(zhuǎn)氨酶升高,國內(nèi)報道[12]為51.9% ~86.8%,AOSD 致重度肝損害甚至肝衰竭也多有報道。肝損傷表現(xiàn)為肝腫大或轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸。肝損傷不僅是診斷本病的次要標(biāo)準(zhǔn),還是該病重要的臨床表現(xiàn)[13]。肝損傷多出現(xiàn)在AOSD 急性期,一般不會導(dǎo)致慢性化,但少數(shù)AOSD患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷, 甚至出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭,也有的患者因同時合并其他疾病,如噬血細(xì)胞綜合征而致急性肝衰竭死亡[14]。

    本組8例AOSD合并肝損傷患者顯示如下特點(diǎn):①臨床表現(xiàn):高熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、咽痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、肝脾腫大、白細(xì)胞升高、鐵蛋白升高等,具有AOSD主要臨床表現(xiàn)特點(diǎn),并且以發(fā)熱、黃疸、肝脾大、淋巴結(jié)腫大、鐵蛋白升高較為突出(100%)。②并發(fā)肝損傷:主要表現(xiàn)為肝脾腫大(100%)、黃疸(100%)、肝轉(zhuǎn)氨酶升高(100%)。AOSD并發(fā)肝損傷特點(diǎn)多與急性肝細(xì)胞損傷類似,急性起病,病程短(小于半年),且ALT>AST等;本組病例中AOSD伴嚴(yán)重肝損傷為主(87.5%),甚至出現(xiàn)2例亞急性肝衰竭,轉(zhuǎn)氨酶濃度和膽紅素均升高10倍以上,提示AOSD并發(fā)肝損傷可能較重,應(yīng)及早積極救治,以免病情惡化,失去治療機(jī)會。③AOSD并發(fā)肝損傷除了肝細(xì)胞損傷之外,可能引起嚴(yán)重膽管損傷,本組病例中2例患者ALP、GGT升高20~40倍,影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)大膽管病變或梗阻。GGT或ALP顯著升高,提示膽管病變,患者GGT或ALP升高隨著肝功能恢復(fù)好轉(zhuǎn),未見文獻(xiàn)中有相關(guān)報道,推測與AOSD累積于肝內(nèi)膽管內(nèi)導(dǎo)致免疫性膽管炎有關(guān)。④AOSD并發(fā)肝損傷診斷困難:8例患者除1例患者肝損傷出現(xiàn)在發(fā)熱之前,1例患者肝損傷與發(fā)熱同時出現(xiàn),其余6例患者均為先發(fā)熱并在發(fā)熱診治過程中發(fā)現(xiàn)肝損傷。在發(fā)熱之前或同時出現(xiàn)肝損傷,提示AOSD 疾病本身在肝損傷中起主要作用;非甾體抗炎藥是引起藥物性肝損傷的常見原藥物之一[15],發(fā)熱之后出現(xiàn)肝損傷,很難除外應(yīng)用非甾體抗炎藥可能會加重或誘發(fā)肝損傷[12]。此類患者診治過程較長,患者從發(fā)病到發(fā)現(xiàn)肝損傷平均時間66 d,即確診AOSD時間也在66 d左右,臨床表現(xiàn)涉及多學(xué)科包括感染、免疫、皮膚、消化等,就診于某一科容易顧此失彼,因此對長期發(fā)熱不明原因伴肝損傷病例需要考慮AOSD可能,便于及早診斷。

    傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中無AOSD病名,既往研究[16]常將AOSD歸從“溫病”、“痹癥”、“六經(jīng)辨證”論治,中醫(yī)病因病機(jī)呈現(xiàn)本虛標(biāo)實、氣陰兩虛、濕熱痰瘀互結(jié)的特點(diǎn),缺乏AOSD并發(fā)肝損傷的中醫(yī)文獻(xiàn)報道,本組AOSD并發(fā)肝損傷病例,根據(jù)其特點(diǎn)如發(fā)熱、黃疸、皮疹、肝脾腫大等,從黃疸論治。黃疸的病名最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)、素問·平人氣象論》記載:“溺黃赤,安臥者,黃疸,……目黃者曰黃疸。明·張景岳《景岳全書·雜癥謨·黃疸》中將黃疸分為“陽黃”“陰黃”。病因病機(jī)認(rèn)識陽黃多由濕熱之邪所致,黃色鮮明如橘,伴發(fā)熱、小便短赤、大便燥結(jié),舌紅苔黃膩,脈弦滑數(shù)。辨證分型:陽黃又分熱重于濕,濕重于熱,前者給予甘露消毒丹,后者給予茵陳五苓散[17]。

    本組8例患者均診斷黃疸、 陽黃,辨證分型濕重于熱7例,熱重于濕1例,主要病機(jī)為濕熱發(fā)熱、濕熱發(fā)黃與AOSD表現(xiàn)相符。葉天士認(rèn)為:氣機(jī)不宣,如久釀?wù)?,必化熱氣,即有身熱之累:即“濕阻氣分郁而為熱”,陽黃多伴發(fā)熱。濕熱蘊(yùn)結(jié),郁于肝膽,肝膽受累而失于疏泄甚或郁久化火,肝藏血、疏泄失常則血行受制,最終導(dǎo)致濕熱瘀阻,疏泄失常膽汁不循常道而外溢,故而發(fā)黃;濕性黏滯,因此AOSD發(fā)熱病程長;濕熱侵淫肌膚,則表現(xiàn)為皮疹,濕熱生風(fēng)則表現(xiàn)為皮疹瘙癢,因此AOSD合并肝損傷的表現(xiàn)——發(fā)熱、黃疸、皮疹伴瘙癢與濕熱黃疸病機(jī)相契合。 本組病例采用中西醫(yī)結(jié)合治療,在規(guī)范西醫(yī)治療基礎(chǔ)(單用糖皮質(zhì)激素或單用NSAIDs或激素與NSAIDs聯(lián)合治療)上加用中藥治療包括清肝利腸方結(jié)腸透析和中藥煎劑口服,口服中藥根據(jù)辨證,濕重于熱者給予茵陳五苓散或熱重于濕者給予甘露消毒丹化裁,治則為清利濕熱,涼血解毒,患者在治療3周內(nèi)發(fā)熱、黃疸、皮疹等主要癥狀緩解。清肝利腸方在本中心的前期研究[18]中顯示具有通腑瀉熱,截斷病勢的作用,在AOSD早期濕熱熾盛,給予清肝利腸方結(jié)腸透析治療,不但能清熱解毒減輕癥狀,也能快速截斷病情的進(jìn)展,因此清肝利腸方灌腸在本組的治療中發(fā)揮了積極的作用。

    綜上所述, AOSD并發(fā)肝損害的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、黃疸、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大為主;肝損害類型可以為重度肝損害甚至肝衰竭;AOSD并發(fā)的中醫(yī)證型以陽黃為主,濕熱致??;可以采取中西醫(yī)結(jié)合治療方法早期截斷病勢。AOSD無特效治療方法,AOSD合并肝損傷尤其是嚴(yán)重肝損傷增加治療難度,可以探索中西醫(yī)結(jié)合方法有望獲益,由于本組病例數(shù)較少,尚需進(jìn)一步探討。

    致謝:北京市中西醫(yī)結(jié)合研究所。

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