VTE防治是腫瘤綜合治療的重要內(nèi)容

潘鋒

由中國癌癥基金會主辦、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院承辦的“國家癌癥中心第三屆腫瘤精準診療論壇暨第七屆中美國際肺癌多學(xué)科高峰論壇”2018年9月7日至8日在北京舉行，來自國內(nèi)外肺癌等腫瘤精準診療領(lǐng)域的專家學(xué)者圍繞“肺癌的精準診療及分子分型為基礎(chǔ)的肺癌個體化多學(xué)科綜合治療”這一主題展開了深入研討。

中國工程院院士、副院長，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長王辰教授在“靶向治療專場”上作了題為“腫瘤血栓栓塞疾病診治策略”的學(xué)術(shù)報告，介紹了靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發(fā)病機制和防治策略。王辰教授強調(diào)，腫瘤是VTE形成的重要危險因素，血栓形成是腫瘤患者第二位死因，VTE防治應(yīng)作為腫瘤綜合治療的重要內(nèi)容。

腫瘤患者VTE發(fā)生率高

王辰教授首先介紹說，預(yù)防肺栓塞是一大類疾病，包括血栓栓塞、脂肪栓塞、異物栓塞、空氣栓塞等，臨床上以肺血栓栓塞較為多見。肺栓塞一般很少單發(fā)，這是因為凝血塊脫落后會崩解為大小不等的多個血栓，堵塞粗細不同的肺血管，另外凝血塊不斷脫落也會陸續(xù)造成不同部位肺血栓，因此臨床上極少見到單發(fā)肺栓塞。

王辰教授說，肺栓塞需從源頭抓起，臨床要關(guān)注深靜脈血栓形成，關(guān)注相關(guān)危險因素。VTE包括深靜脈血栓（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE）。他還介紹說，血栓疾病主要分為兩大類，一類是動脈栓塞，如冠脈動脈栓塞，腦卒中等；另一類是靜脈栓塞，如深靜脈血栓形成、肺栓塞等。動脈栓塞和靜脈栓塞發(fā)病機制不同，靜脈血栓發(fā)生與患者凝血功能和內(nèi)皮狀況有關(guān)。1856年，Virchow證實了PE和DVT的相關(guān)性，通過對產(chǎn)后血栓死亡病例的深入研究，Virchow提出了著名的VTE形成機制三要素學(xué)說。Virchow描述的VTE三聯(lián)征是，靜脈壁損傷，靜脈淤滯血流過緩和血液高凝狀態(tài)，出現(xiàn)單一因素或兩個以上因素出現(xiàn)都會造成靜脈血栓形成。

王辰教授強調(diào)，腫瘤是靜脈血栓形成的一個重要危險因素。一方面腫瘤的生長會造成血管壁損傷，釋放凝血物質(zhì)，如果腫瘤體積較大也因產(chǎn)生局部壓迫而阻滯血流。另一方面，腫瘤患者缺乏運動，疼痛制動，腫瘤術(shù)后制動都會造成血液淤滯，使發(fā)生靜脈血栓的幾率明顯增高，因此腫瘤是VTE形成的重要危險因素之一，腫瘤所致深靜脈血栓也是目前臨床非常突出的嚴重問題。

王辰教授介紹，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險與四個方面因素有關(guān)。一是患者相關(guān)因素，隨著年齡增加VTE風(fēng)險增加，種族為非裔美國人的患者VTE風(fēng)險增加；部分患者本身具有易栓傾向，遺傳基因決定了其血栓發(fā)生率更高；此外，VTE風(fēng)險還與患者感染、腎臟及肺部疾病、動脈栓塞、VTE病史、遺傳性凝血因子突變等因素以及患者體能狀況有關(guān)。二是腫瘤相關(guān)因素，原發(fā)腫瘤越大，VTE風(fēng)險越高，腫瘤分期越高，VTE風(fēng)險越大，VTE風(fēng)險還與腫瘤組織學(xué)類型，診斷時間等因素有關(guān)。但不同惡性腫瘤的VTE風(fēng)險有所不同，胃腫瘤和胰腺腫瘤最易導(dǎo)致VTE，肺腫瘤和腹盆腔腫瘤次之。三是治療相關(guān)因素，化療、放療、手術(shù)時間超過60分鐘、激素治療、紅系造血刺激劑、輸血、中心靜脈插管等都會造成VTE風(fēng)險增加。四是生物學(xué)指標，血小板過高、白細胞過高、白血病等易造成靜脈血栓發(fā)生。

王辰教授指出，腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險是非腫瘤患者的4倍，發(fā)生率高、危害大。在細胞毒素和免疫抑制劑化療患者中風(fēng)險高達6.5倍，腫瘤手術(shù)患者VTE發(fā)生風(fēng)險僅次于關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，約20%新發(fā)VTE患者為腫瘤患者。有研究顯示，腫瘤患者VTE年發(fā)生率為1/200，是非腫瘤人群的4倍至7倍，癥狀性VTE發(fā)生率15%，尸檢VTE檢出率為50%，腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，是非腫瘤人群的1.72倍。

惡性腫瘤合并VTE患者死亡風(fēng)險大幅上升。一項對美國Medicare數(shù)據(jù)庫的研究分析了惡性腫瘤、卒中、慢性阻塞性肺病、糖尿病等非惡性疾病，DVT/PE，以及惡性腫瘤合并DVT/PE等幾種情況下的患者死亡風(fēng)險，結(jié)論提示，惡性腫瘤合并VTE死亡風(fēng)險大幅增加。腫瘤患者發(fā)生VTE后死亡風(fēng)險，是未發(fā)生VTE腫瘤患者的2倍至6倍。一項有關(guān)腫瘤患者死亡原因的分析顯示，腫瘤患者71%死于疾病進展，9%死于血栓栓塞，9%死于感染，6%死于誤吸，血栓形成是住院腫瘤患者第二位死亡原因，僅次于因腫瘤疾病死亡。一項納入2373例腫瘤患者術(shù)后死亡原因的分析研究顯示，腫瘤患者術(shù)后30天內(nèi)的首要致死原因是VTE，其余依次為腫瘤疾病進展、肝衰竭、出血、菌血癥、卒中等，因此在重視腫瘤手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療、免疫治療同時，要高度重視預(yù)防VTE發(fā)生，及時處理血栓栓塞，做好VTE防治可以減少9%患者死亡。

王辰教授介紹，CHEST研究提示肺癌更容易發(fā)生VTE，肺癌越大、腫瘤負荷越高就越容易發(fā)生VTE；此外婦科腫瘤手術(shù)患者VTE發(fā)生率顯著增加，合并惡性腫瘤的肺栓塞患者預(yù)后不良，生存率降低。另有研究認為，不明原因的VTE有較高比例的潛伏惡性腫瘤，如果臨床發(fā)現(xiàn)VTE但又找不到原因，其中約10%的人將在未來3年發(fā)生惡性腫瘤。2015年8月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章，強調(diào)了特發(fā)性VTE患者隱匿性惡性腫瘤篩查的重要性。王辰教授說，腫瘤患者VTE高風(fēng)險貫穿整個腫瘤病程，即從診斷、住院、化療，到緩解、轉(zhuǎn)移、死亡的全過程，因此包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤患者絕對不能忽視VTE問題，但目前部分醫(yī)院對此還沒有給予足夠的重視。臨床有時會看到腫瘤患者手術(shù)雖然很成功，但患者卻死于術(shù)后包括VTE在內(nèi)的各種并發(fā)癥，因此惡性腫瘤行手術(shù)治療對患者來講猶如雪上加霜，更容易發(fā)生VTE，一定要給予高度重視和積極防治。

低分子肝素是首選用藥

王辰教授介紹，急性肺血栓栓塞癥以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要特征，惡性腫瘤合并肺栓塞臨床表現(xiàn)不典型，主要的診斷手段是肺動脈CT血管造影（CTPA）、肺通氣、灌注掃描有助確診。影像學(xué)檢查可見靜脈系統(tǒng)或右心的血栓來源，阻塞肺動脈或其分支，如右下葉基底段水平可見充盈缺損和軌道征，盆腔掃描左側(cè)髂總靜脈可見充盈缺損。臨床可見30%腫瘤患者并發(fā)粟粒性腫瘤栓塞，并可繼發(fā)血栓形成；瘤細胞團和混以血液構(gòu)成的瘤栓，可并發(fā)肺動脈高壓、肺心?。挥跋駥W(xué)檢查有肺梗死表現(xiàn)，肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)，病理學(xué)顯示肺小血管腔內(nèi)可見瘤栓，周圍有梗死肺組織。雖然腫瘤合并肺栓塞多為肺血栓栓塞，但臨床要仔細鑒別血栓栓塞、肺血管腫瘤和腫瘤栓塞。

王辰教授認為，VTE關(guān)鍵在預(yù)防。VTE預(yù)防既有機械預(yù)防方式也有藥物預(yù)防方式，在沒有發(fā)生VTE時應(yīng)鼓勵腫瘤患者術(shù)后盡早下床活動，在評估出血和凝血風(fēng)險基礎(chǔ)上應(yīng)及時使用低分子肝素，腫瘤術(shù)后患者使用抗凝藥與使用抗腫瘤藥同樣重要。

王辰教授介紹，治療腫瘤合并VTE，低分子肝素比華法令（VKA）更有效，安全性更好，低分子肝素是發(fā)生腫瘤合并肺栓塞后的主導(dǎo)用藥，在患者能維持正常血壓時，大部分不需要溶栓治療。有研究顯示，低分子肝素顯著延長腫瘤合并VTE生存期，但對于年齡大于65歲、糖尿病、惡性腫瘤患者等，應(yīng)高度關(guān)注其可能出現(xiàn)的臨床相關(guān)性非大出血問題，審慎使用低分子肝素。

選用何種抗凝藥物，抗凝療程如何決定，患者是否需要終身抗凝等問題，是當(dāng)前惡性腫瘤合并VTE臨床治療面臨的挑戰(zhàn)?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》2003年發(fā)表了一項惡性腫瘤合并VTE初始抗凝藥治療選擇研究，該研究提示低分子肝素與VKA相比，低分子肝素治療組VTE復(fù)發(fā)率更低，低分子肝素優(yōu)于華法令?！睹绹t(yī)學(xué)會雜志》2015年發(fā)表的一項抗凝療程研究顯示，延長療程可降低VTE患者病死率。但目前暫無延長抗凝時間的高質(zhì)量RCT研究，間接證據(jù)顯示，延長抗凝時間可降低病死率，出血風(fēng)險無明顯增加。DOACs在惡性腫瘤合并VTE防治方面有著良好的應(yīng)用前景，初始治療階段可用于低分子肝素禁忌者，降低了出血風(fēng)險且方便家庭治療，長期治療則無需監(jiān)測，有利延長療程。惡性腫瘤合并VTE 推薦意見認為，合并活動性惡性腫瘤的PTE患者，建議給予低分子肝素抗凝治療至少3～6個月；合并活動性惡性腫瘤的PTE患者，抗凝治療3個月后若出血風(fēng)險不高，推薦延長抗凝時間甚至終身抗凝；合并惡性腫瘤的PTE患者應(yīng)終身抗凝，如考慮長期或終身抗凝，可考慮切換口服抗凝藥并直至腫瘤治愈。

王辰教授認為，惡性腫瘤患者抗凝治療應(yīng)該是一個長期和終身的過程，但要評估患者出血風(fēng)險。雖然腫瘤患者較長時間使用低分子肝素和新型口服抗凝藥得到推薦，但新型口服抗凝藥目前還缺乏長程的、證據(jù)水平較高的相關(guān)研究，還沒有證據(jù)顯示是否可以不經(jīng)過低分子肝素治療而直接使用新型口服抗凝藥，同時，新型口服抗凝藥還存在一些懸而未決的問題，包括劑量、指征、價格、安全性等，但及時、足量和足療程的抗凝治療對患者來說非常關(guān)鍵。王辰教授調(diào)強，惡性腫瘤合并VTE臨床實踐中還有許多有待解決的問題，一是出血問題，腫瘤患者本身容易出血，因此要特別小心，要密切監(jiān)測患者血小板和血壓水平，觀察是否存在活動性出血等，從而做出綜合準確判斷；二是合并癥問題，常見合并癥為血小板減少、腎功能不全、化療、放療以及手術(shù)并發(fā)癥問題；此外，還有深靜脈置管相關(guān)的血栓問題和偶發(fā)的無癥狀肺栓塞，這些都需要通過不斷的臨床實踐來總結(jié)提高。

王辰教授總結(jié)道，VTE防治是腫瘤患者綜合治療的重要內(nèi)容，惡性腫瘤患者合并肺栓塞和深靜脈血栓，低分子肝素應(yīng)作為初始治療的首選方案。惡性腫瘤患者合并肺栓塞治療應(yīng)注意個體化，一方面由于每個患者在經(jīng)濟、心理、藥物依從性等情況不同，需綜合考量制定個性化治療方案；另一方面要加強肝功能、腎功能監(jiān)測和消化道保護，保證治療安全性。要注意出血控制與管理，包括血壓控制，避免血小板減少和管理出血傾向；腫瘤治療、治療監(jiān)測、治療隨訪要服從患者依從性。同時，還要進一步加強腫瘤合并VTE研究，包括流行狀況、診斷、預(yù)防、治療等前瞻性設(shè)計研究，回顧性、前瞻性注冊登記等觀察性研究以及細化研究人群、個體化病例研究和精準醫(yī)學(xué)研究。

建立中國PCCM專科體系

論壇結(jié)束后一周的2018年9月15日，第二十八屆2018 年歐洲呼吸協(xié)會年會（ERS）在法國巴黎隆重舉行，來自全球的2萬名呼吸領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者齊聚一堂。本屆ERS以來自中國呼吸領(lǐng)域?qū)＜以凇爸袊铡睂錾系陌l(fā)言拉開大會序幕，鐘南山教授、王辰教授等向與會各國專家介紹了中國呼吸學(xué)科的發(fā)展與面臨的挑戰(zhàn)。

王辰教授介紹，呼吸病學(xué)形成以來經(jīng)歷了肺結(jié)核、流感等呼吸道傳染病防治和哮喘、慢阻肺等慢性呼吸系統(tǒng)疾病防治等階段。20世紀六七十年代以來，隨著監(jiān)護和生命支持技術(shù)的發(fā)展，危重癥醫(yī)學(xué)發(fā)展加速，逐漸增加的ICU床位和疾病種類，對于熟悉內(nèi)科診療的危重癥醫(yī)師的需求量迅速增長。呼吸醫(yī)師具備扎實內(nèi)科基礎(chǔ)，對于呼吸衰竭、感染、呼吸支持等危重癥核心領(lǐng)域也最為熟悉，在危重患者救治上具有天然優(yōu)勢，因此，建立呼吸病學(xué)與危重癥醫(yī)學(xué)捆綁發(fā)展的呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)（PCCM）?？企w系，成為呼吸醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化進程的重要契機。

美國自20世紀80年代創(chuàng)立PCCM?？浦两瘢?jīng)過近40年的發(fā)展已形成國際上最為成熟先進的PCCM?？企w系，PCCM?？漆t(yī)師培訓(xùn)逐漸取代了單純的呼吸醫(yī)師培訓(xùn)，成為美國最為主流的危重癥醫(yī)師培訓(xùn)方式。PCCM?？漆t(yī)師也成為美國危重癥診療的重要核心力量，為超過3億美國國民提供國際領(lǐng)先水平的醫(yī)療照護，同時美國PCCM?？企w系建設(shè)的成熟經(jīng)驗也對歐洲等尚未完全建立PCCM專科體系的國家和地區(qū)的醫(yī)學(xué)發(fā)展產(chǎn)生了重要影響。

王辰教授介紹，中國自本世紀初參考美國醫(yī)學(xué)界先進經(jīng)驗，倡導(dǎo)呼吸病學(xué)與危重癥醫(yī)學(xué)捆綁發(fā)展及PCCM?？企w系建設(shè)，近年來通過開展PCCM?？漆t(yī)師培訓(xùn)和PCCM?？埔?guī)范化建設(shè)，PCCM?？企w系建設(shè)取得了重要進展，成為解決中國醫(yī)療資源“非同質(zhì)”問題的有效手段。中國呼吸學(xué)界聯(lián)合美國PCCM?？漆t(yī)師培訓(xùn)權(quán)威機構(gòu)ACCP，于2013年啟動PCCM?？漆t(yī)師培訓(xùn)試點項目，至今已有34名學(xué)員完成培訓(xùn)項目并獲頒畢業(yè)證書。2016年P(guān)CCM入選國家?？漆t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)制度試點首批試點專科，2017年通過嚴格遴選，認定79家PCCM專培基地，2018年343名專培醫(yī)師通過考試進入PCCM專培，標志著中國PCCM?？漆t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)體系正式建立，為PCCM?？迫瞬抨犖榻ㄔO(shè)奠定了堅實基礎(chǔ)。同時，中國呼吸界四大行業(yè)組織2018年聯(lián)合制定了PCCM科室規(guī)范化建設(shè)標準，針對部門建制、業(yè)務(wù)建制、設(shè)施建制、人員建制、管理建制、文化建設(shè)等PCCM科室建設(shè)六個方面問題，通過開展現(xiàn)場參訪、科室建設(shè)、評估分級等工作，已有191家二級和三級醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科完成評定，為PCCM專科建設(shè)提供了優(yōu)良的發(fā)展平臺。

王辰教授表示，作為擁有14億人口的發(fā)展中大國，在深刻理解、領(lǐng)會國際先進經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身特點，中國不僅建立了與國際接軌又符合國情的PCCM?？企w系，而且還將為世界其他國家提供寶貴經(jīng)驗，為PCCM專科體系在全世界的普及推廣發(fā)揮重要推動作用。

專家簡介

王辰，中國工程院院士、教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任中國工程院副院長，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長，國家呼吸臨床研究中心主任，中日醫(yī)院呼吸中心主任，中國醫(yī)院協(xié)會副會長，中國醫(yī)師協(xié)會副會長兼呼吸醫(yī)師分會會長，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會榮譽主任委員。長期從事肺栓塞與肺動脈高壓、呼吸衰竭與呼吸支持技術(shù)、新發(fā)呼吸道傳染病、慢性阻塞性肺疾病、煙草病學(xué)等領(lǐng)域的醫(yī)療、教學(xué)與研究工作。擅長呼吸疑難病與危重癥診治，承擔(dān)國家及國際重要研究項目10余項。獲國家科技進步獎二等獎3項、一等獎1項、特等獎1項，獲何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進步獎，世界衛(wèi)生組織控?zé)熃艹鲐暙I獎。