維生素C在疼痛治療中的研究進展

劉堯　熊苗苗　陳雅潔

[摘要] 維生素C（VitC）又稱抗壞血酸，是人體內(nèi)的高效抗氧化劑，在機體多種生物合成過程中發(fā)揮著重要作用。維生素C缺乏普遍存在于各種患者中，如創(chuàng)傷、感染以及癌癥患者。最近許多臨床研究表明，靜脈應(yīng)用高劑量VitC能夠預(yù)防骨折后復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征的發(fā)生，也可以緩解帶狀皰疹急性期疼痛，并且能夠有效地降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率。此外，高劑量VitC可以減輕晚期癌癥患者的疼痛，延長患者生存時間。眾多專家已提出幾種關(guān)于VitC緩解疼痛的機制，但目前仍存在爭議?？偠灾?，VitC在減輕急、慢性疼痛中表現(xiàn)出了安全且有效的作用。

[關(guān)鍵詞] 維生素C；骨骼相關(guān)疼痛；帶狀皰疹神經(jīng)痛；癌痛；術(shù)后疼痛

[中圖分類號] R977 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）11（c）-0036-04

[Abstract] Vitamin C （VitC）， also known as ascorbic acid， is a highly effective antioxidant in the human body and plays an important role in many biosynthetic processes. VitC deficiency is highly prevalent in a variety of patients， such as patients with trauma， infection， and cancer. Many recent clinical studies have shown that intravenous high-dose VitC can prevent the occurrence of complex regional pain syndrome after fracture. It can also relieve the herpes zoster pain and reduce the incidence of postherpetic neuralgia. In addition， the high-dose VitC can reduce pain in patients with advanced cancer and extend their survival time. Many experts have proposed several mechanisms for relieving pain in VitC， but they are still controversial. All in all， VitC has shown a safe and effective effect in relieving acute and chronic pain.

[Key words] Vitamin C； Orthopedic pain； Shingles-related neuralgia； Cancer-related pain； Postoperative pain

目前，國際疼痛研究學(xué)會（IASP）提出的疼痛新定義“一種與組織損傷或潛在組織損傷相關(guān)的感覺、情感、認(rèn)知和社會維度的痛苦體驗[1]”，從“生物-心理-社會”醫(yī)學(xué)模式的角度將社會性加入到疼痛的新定義中。疼痛作為第五大生命體征，是一種主觀感受，且常常受到患者的精神狀態(tài)、社會環(huán)境以及文化背景等多種因素的影響[2]。近年來，與維生素C（VitC）相關(guān)的臨床研究主要圍繞骨骼相關(guān)疼痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、癌痛以及手術(shù)后疼痛，也已證實VitC缺乏在這些疾病中起到重要的作用[3]。流行病學(xué)研究[4-6]表明普通人群中VitC缺乏比較少見，但對于手術(shù)患者、危重患者以及癌癥患者則非常常見。創(chuàng)傷、外科手術(shù)以及嚴(yán)重感染的患者血漿VitC濃度顯著下降，在癌癥患者體內(nèi)甚至完全缺失[7-8]。健康人群每天攝取100～200 mg VitC即可使血漿濃度達(dá)到飽和狀態(tài)[9]，而手術(shù)和危重患者則需要更高的劑量才能使血漿濃度達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)。本文通過總結(jié)近年來國際上關(guān)于VitC在疼痛治療中的研究，分析VitC的潛在鎮(zhèn)痛機制，強調(diào)在未來研究中需要更好地了解口服和靜脈使用VitC的藥代動力學(xué)，為VitC在疼痛治療中的應(yīng)用提供更多參考。

1 VitC與骨骼相關(guān)疼痛

VitC主要應(yīng)用于骨科疾病的復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征（CRPS）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、骨性關(guān)節(jié)炎以及骨質(zhì)疏松引起的疼痛。其可對骨骼系統(tǒng)的細(xì)胞產(chǎn)生多種調(diào)節(jié)作用，包括成骨作用，促進軟骨形成和生成破骨細(xì)胞等[10]。

CRPS為四肢創(chuàng)傷后常見的并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)為患肢腫脹、血管舒縮異常、汗液分泌異常、運動功能障礙等[11]。Zollinger等[12]研究表明VitC與降低反射交感性營養(yǎng)不良（RSD）的風(fēng)險具有相關(guān)性。美國骨科醫(yī)師協(xié)會（AAOS）已推薦橈骨遠(yuǎn)端骨折（DRF）的患者應(yīng)用VitC以預(yù)防CRPS，也有高質(zhì)量的Meta分析結(jié)果支持每天口服VitC（0.5 g以上）作為手腕骨折保守和手術(shù)治療后CRPS的預(yù)防措施[13]。

RA的主要特征為慢性關(guān)節(jié)滑膜炎[14]，RA患者的VitC平均水平低于健康對照組的一半。VitC有兩種生物活性形式，包括抗壞血酸（AA）和脫氫抗壞血酸（DHA）。AA被氧化后形成不穩(wěn)定的DHA，且后者迅速分解為草酸并通過尿液排泄；DHA可被血漿中的還原型谷胱甘肽還原成AA。Joseph等[15]通過液態(tài)色譜法比較了RA患者和健康者血清以及關(guān)節(jié)液中AA和DHA的濃度，發(fā)現(xiàn)RA患者血清和關(guān)節(jié)液中AA水平降低，DHA的水平升高；其原因是異常氧化反應(yīng)降低了谷胱甘肽的水平，從而降低了DHA轉(zhuǎn)化為AA的速率。因此，提高RA患者血漿VitC濃度可起到對抗氧化劑和氧自由基的作用。

骨質(zhì)疏松導(dǎo)致疼痛的原因主要是骨小梁變細(xì)、數(shù)目減少，造成殘存骨小梁負(fù)荷加重，導(dǎo)致其斷裂出現(xiàn)微骨折，產(chǎn)生骨內(nèi)瘀血。最近的流行病學(xué)研究[16]也已經(jīng)表明VitC缺乏患者骨質(zhì)減少，從而導(dǎo)致其骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險增加。故補充VitC也應(yīng)被加入骨質(zhì)疏松疼痛患者的治療方案中。

2 VitC與帶狀皰疹神經(jīng)痛

帶狀皰疹（herpes zoster， HZ）是由水痘帶狀皰疹病毒再活化引起的一種急性炎癥性皮膚病，往往伴隨著劇烈的疼痛。老年HZ患者中有接近半數(shù)的患者發(fā)展成為帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia， PHN）[17]。HZ和PHN患者血漿VitC較低，這與HZ早期病毒感染引起嚴(yán)重的氧化應(yīng)激，促進神經(jīng)元細(xì)胞凋亡以及在疾病進展期間VitC對活性氧簇（ROS）的解毒使得其利用增加有關(guān)。VitC是病毒特異性細(xì)胞免疫中的第一線血漿抗氧化劑，并且在免疫細(xì)胞和神經(jīng)元周圍的濃度更高，表明其在帶狀皰疹疼痛中具有積極的作用。

VitC在減輕急性期帶狀皰疹疼痛中的積極作用。Chen等[18]每天靜脈注射2.5 g VitC治療1例頑固性PHN的患者。1周后該患者疼痛明顯減輕，同時發(fā)現(xiàn)血漿VitC水平從治療前的4.9 mg/L升高至14.9 mg/L，3個月后其血漿濃度為11.6 mg/L，并且疼痛未復(fù)發(fā)。VitC可促進皮損恢復(fù)，同時快速、明顯地降低了患者的疼痛強度，且在后期隨訪中未出現(xiàn)疼痛復(fù)發(fā)，也未出現(xiàn)任何并發(fā)癥[19-20]。

然而，VitC的療效也存在許多爭議。2016年發(fā)表的關(guān)于評價靜脈給予VitC對HZ急性期疼痛的療效及其對PHN預(yù)防作用的研究[21]，認(rèn)為VitC不能緩解HZ急性期疼痛，但對降低PHN的發(fā)生率是有效的。

3 VitC與癌痛

疼痛是癌癥發(fā)展過程中最令患者恐懼的癥狀之一，很多癌癥患者化療期間由于VitC顯著降低而出現(xiàn)類似壞血病的癥狀，其原因可能是化療藥物干擾VitC的攝取和吸收[22]。靜脈輸注VitC （10 g/d）10 d后開始長期口服，癌癥晚期患者的平均生存率顯著提高，隨后很多臨床研究結(jié)果也證實了VitC在殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及再增殖活性方面的積極作用[23-25]。

藥代動力學(xué)研究[26]顯示，靜脈給藥在血漿中產(chǎn)生的VitC濃度是口服給藥的幾十甚至幾百倍，而絕大部分腫瘤細(xì)胞不能直接運輸VitC進入細(xì)胞，必須通過氧化形式的脫氫抗壞血酸來轉(zhuǎn)運吸收。VitC在低劑量的時候是一種抗氧化劑，能有效地消除許多細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)生物反應(yīng)過程中產(chǎn)生的自由基。但當(dāng)血漿中VitC濃度在1 mmol/L以上時，達(dá)到藥理濃度的VitC能夠在細(xì)胞外間隙生成活性氧類自由基[27]。腫瘤細(xì)胞中的抗氧化酶較正常細(xì)胞少，故高濃度的VitC在腫瘤細(xì)胞中生成的氧自由基能與腫瘤細(xì)胞中關(guān)鍵的細(xì)胞分子和細(xì)胞器發(fā)生相互作用，形成氧化降解復(fù)合物，選擇性地?fù)p害腫瘤細(xì)胞的活性而不會對正常細(xì)胞產(chǎn)生損傷[28]。不同的研究中VitC的使用劑量不同，但都是為了使其血漿濃度達(dá)到藥理濃度并延長其對腫瘤細(xì)胞的作用時間，從而殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移及再增殖活性。雖然VitC抗腫瘤的分子機制還在進一步的研究中，且目前也尚未形成統(tǒng)一的應(yīng)用高劑量VitC抗癌療法方案和指南，但其已顯示出良好的應(yīng)用前景，國內(nèi)外的醫(yī)療工作者也已將其作為臨床腫瘤治療補充和替代療法之一。

4 VitC與術(shù)后疼痛

術(shù)后疼痛不僅給患者帶來身體上的痛苦和心理上的負(fù)擔(dān)，而且可能會對體內(nèi)各系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后康復(fù)[29]，臨床上迫切需要有效措施來預(yù)防和治療術(shù)后疼痛。急性術(shù)后痛的有效管理可大大降低慢性術(shù)后痛的發(fā)生率。因此，目前大量臨床試驗研究術(shù)后急性疼痛，且以預(yù)防性鎮(zhèn)痛為重點[30]。

VitC可通過清除術(shù)中氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的ROS減輕患者術(shù)后疼痛具有積極的作用，且不會發(fā)生如阿片類藥物和非甾體類抗炎藥引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。Kanazi等[31]研究VitC對腹腔鏡膽囊切除術(shù)后嗎啡使用的影響。試驗組在麻醉誘導(dǎo)前1 h口服2 g VitC，對照組口服相同劑量的安慰劑，結(jié)果VitC組術(shù)后嗎啡消耗量顯著低于安慰劑組。Jeon等[32]評估了術(shù)中靜脈滴注VitC（50 mg/kg）對腹腔鏡下結(jié)腸切除術(shù)患者術(shù)后疼痛的影響；隨后Ayatollahi等[33]進行了相似的研究以評價術(shù)中輸注3 g VitC對扁桃體切除術(shù)患者術(shù)后疼痛的影響。兩項研究結(jié)果均顯示VitC治療組患者術(shù)后24 h內(nèi)疼痛評分以及阿片類藥物消耗量低于安慰劑對照組，且術(shù)中血流動力學(xué)未受到明顯影響，也未發(fā)生任何嚴(yán)重并發(fā)癥。

5 VitC的潛在鎮(zhèn)痛機制及不良反應(yīng)

目前，VitC的鎮(zhèn)痛機制尚未形成共識，其潛在的鎮(zhèn)痛機制包括以下四點：①VitC是一種有效的抗氧化劑，可以清除機體在受到感染、創(chuàng)傷以及手術(shù)等應(yīng)激反應(yīng)時所產(chǎn)生的活性氧，從而保護細(xì)胞和組織免受氧化損傷[34]。②VitC可以顯著提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素的效率，從而增強去甲腎上腺素對傷害感受性傳遞的下行性抑制作用[35]。③VitC可通過增強腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)腺苷-磷酸系統(tǒng)增加新生大鼠下丘腦神經(jīng)元中β-內(nèi)啡肽產(chǎn)生和釋放，從而參與疼痛的調(diào)節(jié)[36]。④VitC具有的抗炎特性能顯著降低機體C反應(yīng)蛋白和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并且具有直接的抗病毒作用，可顯著降低帶狀皰疹病毒感染早期的疼痛[37]。雖然研究認(rèn)為VitC在所有維生素中安全性最高，但高劑量給藥也會引起一些不良反應(yīng)，如嗜睡、疲勞、血糖升高、靜脈刺激以及惡心嘔吐等。此外，長期使用VitC還可增加鈣、鐵和錳在尿液中的排泄，增加腎結(jié)石的風(fēng)險。VitC的代謝終產(chǎn)物是草酸鹽，長期高劑量使用有導(dǎo)致草酸鹽腎病甚至腎衰竭的風(fēng)險。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥的患者使用高劑量VitC后可能會發(fā)生溶血[38]?？傊?，除了在具有腎損傷或G6PD缺乏癥的患者應(yīng)用VitC后出現(xiàn)的已知并發(fā)癥之外，靜脈應(yīng)用高于一般劑量的VitC是非常安全的[39]。

6 小結(jié)

隨著研究的不斷深入，VitC在疼痛治療中表現(xiàn)出安全、有效的特點。臨床研究均選用靜脈途徑給藥，但用藥劑量差異較大，從幾克到幾十克不等，且用于惡性腫瘤患者的劑量往往更大。目前尚無可靠的臨床證據(jù)或指南明確推薦的劑量，這還需進一步深入研究。未來的研究應(yīng)克服早期研究的局限，進一步確定最佳的給藥途徑（口服或靜脈），不同疾病、不同程度疼痛的有效劑量和給藥周期，以及VitC的藥代動力學(xué)和確切鎮(zhèn)痛機制，為VitC在疼痛治療中的應(yīng)用提供更豐富的科學(xué)依據(jù)。