立體定向放射治療早期非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

鄧小茜　戈偉

[摘要] 立體定向放射治療（SBRT）已成為醫(yī)學(xué)上不能手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，可以提供不亞于手術(shù)的局部腫瘤控制效果。對于可手術(shù)的早期NSCLC患者而言，SBRT的療效與手術(shù)相同甚至更優(yōu)。隨著Ⅱ期臨床試驗的推進(jìn)，對SBRT的放射生物學(xué)特點、治療技術(shù)及相關(guān)方法、正常器官/組織的劑量限值、影響療效的主要因素、SBRT誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)及遠(yuǎn)隔效應(yīng)等方面的認(rèn)識不斷深入，這為SBRT的其臨床應(yīng)用提供了可靠的依據(jù)。本文綜述了SBRT治療NSCLC在上述方面的最新研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 立體定向放射治療；早期；非小細(xì)胞肺癌；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）11（c）-0028-05

Research advances for Stereotactic body radiation therapy in early stage Non-small cell lung cancer

DENG Xiaoxi GE Wei

The Second Department of Oncology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Stereotactic radiotherapy （SBRT） has become the standard treatment for medically inoperable early non-small cell lung cancer （NSCLC）， providing local tumor control effects comparable to surgery. For operable patients with early-stage NSCLC， the efficacy of SBRT is the same or even better than surgery. With the advancement of Phase Ⅱclinical trials， the understanding of the radiobiological characteristics of SBRT， treatment techniques and related methods， dose limits for normal organs/tissues， major factors affecting efficacy， SBRT-induced immune effects， and distant effects and other aspects is deeper， these provide a reliable basis for the clinical application of SBRT. This article reviews the recent advances in SBRT for NSCLC in these areas.

[Key words] Stereotactic body radiation therapy； Early-stage； Non-small cell lung cancer； Research progress

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡人數(shù)最多的癌種[1]。超過85%的肺癌患者屬于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中約20%為Ⅰ/Ⅱ期可手術(shù)切除的肺癌[2]。然而，部分早期肺癌患者在確診時因心、肺功能不能耐受或個人原因而失去手術(shù)機會，放療為此類患者提供了良好的治療。由于正常組織劑量的限制，常規(guī)放療技術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的局控率僅為50%，而立體定向放射治療（SBRT）則可高達(dá)90%以上，且不增加放療損傷。近年來，SBRT治療早期NSCLC的方式得到了廣泛認(rèn)可[3-4]，使得不適合手術(shù)切除的早期NSCLC患者有了接受根治性治療的機會。SBRT是一種精確的治療方式，可單次輸送大劑量的放射線，并借助計算機的特殊軟件得到病灶在體內(nèi)的精確空間位置，同時最大限度降低對周圍正常組織受量。接受肺部SBRT治療的患者有著較好的預(yù)后，治療部位局部復(fù)發(fā)率<10%，肺葉和局部淋巴結(jié)內(nèi)部控制率約為80%[5]。對于可手術(shù)的早期NSCLC，SBRT不良反應(yīng)小，其3年總生存率為95%，高于手術(shù)切除的79%，可能成為繼手術(shù)后另一種治療方式[6-7]。

1 早期NSCLC SBRT的放射生物學(xué)基礎(chǔ)

經(jīng)典的放射生物學(xué)效應(yīng)可由Kellerer和Rossi等學(xué)者提出的細(xì)胞殺傷線性二次模型（L-Q模型）或者稱α/β方程來解釋[8]，這對放射生物學(xué)理論研究和臨床應(yīng)用產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。L-Q模型以放射靶學(xué)說和DNA雙鍵斷裂造成細(xì)胞死亡為主要理論依據(jù)，從生物學(xué)角度在較低分割劑量下推導(dǎo)射線對細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。已有研究證實L-Q模型適用于單次高劑量的SRS/SBRT模式。Brown等[9]的臨床研究顯示，在SBRT模式下，L-Q模型同樣能預(yù)測放療效果，是以生物有效劑量（BEDs）為參照，適用于不同放療方式下的療效預(yù)測。正常組織根據(jù)不同生物學(xué)特性及對電離輻射不同反應(yīng)性分為早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。早反應(yīng)組織細(xì)胞更新快，對放射治療總時間較敏感，縮短總治療時間會加重早反應(yīng)組織損傷，且其α/β值較高，腫瘤通常被認(rèn)為是早反應(yīng)組織；晚反應(yīng)組織中細(xì)胞群體更新很慢，對分次劑量的變化更加敏感，加大分次劑量會導(dǎo)致更嚴(yán)重的晚反應(yīng)組織損傷，且其α/β值較低。α/β反映了不同正常組織修復(fù)輻射損傷的能力，較好地解釋了腫瘤組織與正常組織反應(yīng)的差別，為預(yù)測放射治療中生物效應(yīng)和預(yù)后提供了依據(jù)[10]。放射治療所致的細(xì)胞生物效應(yīng)主要是由對DNA的損傷所致，DNA是細(xì)胞輻射損傷的關(guān)鍵靶。細(xì)胞周期中，不同時相細(xì)胞對放射線的敏感性不同，其中M期最敏感，S期抗拒最強。Withers在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，分次放射治療可引起細(xì)胞放射損傷的修復(fù)（repair of radiation damage）、細(xì)胞周期內(nèi)時相的再分布（cell cycle redistribution）、氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合（reoxygenation）、再群體化（repopulation），這4個生物學(xué)過程互相影響，使不同組織在放療過程中表現(xiàn)各異。隨后，Steel依據(jù)腫瘤組織對放療的反應(yīng)及體外細(xì)胞的內(nèi)在放射敏感性，將放射敏感性（radiosensitivity）加入其中一起構(gòu)成放射治療5R效應(yīng)下的劑量分割基礎(chǔ)。

2 早期NSCLC關(guān)于SBRT的相關(guān)報道

手術(shù)切除高度懷疑為惡性的肺部結(jié)節(jié)可切除病灶以及明確病理診斷，故2017年更新的Fleischner指南[11]仍未將SBRT/SABR作為早期NSCLC的處理方案。但是最新數(shù)據(jù)顯示[12]，SBRT是無法手術(shù)的早期NSCLC有效且安全的治療方法。2014年美國放射腫瘤治療小組（RTOG）發(fā)布報告指出，其0236試驗發(fā)現(xiàn)無法手術(shù)的早期NSCLC患者接受SBRT/SABR治療后的2年和5年局部控制率分別為97.6%和93.0%，3年生存率為55.0%，5年生存率為40.0%[13]。Wang等[14]回顧性分析了SBRT和手術(shù)治療老年早期NSCLC的結(jié)果，入組患者均被病理或臨床確診為Ⅰ期NSCLC，并將其分為手術(shù)組和SBRT組。比較2個治療組之間的局部控制率（LC）、無復(fù)發(fā)生存期（RFS）、總生存期（OS）和癌癥特異性生存期（CSS）發(fā)現(xiàn)，LC（P = 0.0012）和RFS（P < 0.001）有顯著差異。手術(shù)組患者的5年OS為69.0%，接受SBRT的患者為44.6%（P = 0.0007）。術(shù)后5年CSS為73.9%，SBRT組為57.5%（P = 0.0029）。提示術(shù)后局部控制率和RFS優(yōu)于SBRT，但OS或CSS無差異。這表明SBRT替代手術(shù)治療效果可觀。

另有研究[15]表明，SBRT治療組患者的LC、CSS、OS與手術(shù)治療組相似或更高。此外，SBRT對老年患者有顯著優(yōu)勢[16]。晚期復(fù)發(fā)并不罕見，相對較短的隨訪時間可能不適用于結(jié)局比較。雖然在可手術(shù)的早期肺癌中應(yīng)用SBRT的治療數(shù)據(jù)有限，但SBRT在療效和不良反應(yīng)方面對一般狀況較差不可手術(shù)的患者有益。SBRT在不可手術(shù)早期肺癌中的地位已經(jīng)得到認(rèn)可，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南和歐洲臨床腫瘤學(xué)會共識都建議將SBRT作為Ⅰ期NSCLC的非手術(shù)治療選擇。

3 SBRT治療技術(shù)及相關(guān)方法

SBRT是一種類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中立體定向放射外科技術(shù)（stereotactic radiosurgey，SRS）的治療手段，其差異在于SBRT主要用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的體部腫瘤。1968年第一臺以60Co作為放射源的SBRT設(shè)備問世，稱為γ刀。20世紀(jì)80年代初期，直線加速器開始替代60Co應(yīng)用于SBRT，稱為X刀。SBRT是一種現(xiàn)代的復(fù)雜而精細(xì)的放療技術(shù)，它擁有以下特點[17-18]：①對機體無創(chuàng)。擺位設(shè)備具有高度重復(fù)性。②定位準(zhǔn)確。在圖像引導(dǎo)下對每一次放療進(jìn)行圖像驗證，保證每一次治療的精準(zhǔn)性。采用呼吸門控技術(shù)測量和校正呼吸運動對放療體位產(chǎn)生的誤差。③多個小野從三維空間將放射線聚集在病灶，在腫瘤靶區(qū)內(nèi)形成高劑量，而周圍正常組織受量很小，使周圍正常組織得到保護(hù)。④立體定向放射治療時腫瘤周邊劑量跌落快，要求照射靶點位置高度精準(zhǔn)，適合直徑≤5 cm的腫瘤。⑤單次照射計量高，療程短。從患者擺位到治療完成，每次治療時間為10～20 min，整個療程可在1～2周內(nèi)完成，治療中無任何不適感覺。

通常，在制訂放療計劃之前，需要對患者進(jìn)行診斷性影像學(xué)檢查，包括針對肺部腫瘤呼吸門控的四維成像技術(shù)，對體部腫瘤進(jìn)行定位，從而確定需要治療的部位。同時，放射腫瘤醫(yī)師需與物理師進(jìn)行充分的合作與溝通，從而確保正常組織在安全劑量范圍內(nèi)。放療的原則是在正常組織能夠耐受的條件下，最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞。足夠高的放射劑量可以有效破壞或消滅腫瘤細(xì)胞，但同時也會損害正常細(xì)胞，導(dǎo)致放療副作用。隨著設(shè)備的升級和腫瘤內(nèi)科的發(fā)展，放療副作用給患者帶來的痛苦會越來越小。

4 SBRT治療NSCLC時的正常器官/組織的劑量限值

正常組織的劑量限制取決于不同的劑量分割模式。在NSCLC的SBRT中，肺、食管、氣管、支氣管、大血管、肋骨、神經(jīng)及胸壁等均屬于放療過程中要考慮的危及器官。近幾年RTOG發(fā)布的臨床試驗數(shù)據(jù)如下：64 Gy分4次，3年OS率為59.9%[19]；48 Gy分4次，LC率為71.1%；54 Gy分3次，2年OS率為40.0%。盡管這些臨床試驗在劑量分割方案、設(shè)備、患者、技師等方面存在差異，但他們的放射生物學(xué)效應(yīng)都可以通過生物有效劑量（BED）來評價，上述臨床試驗的BED在105～180 Gy之間。這些臨床試驗并未發(fā)現(xiàn)肺癌的LC率隨BED提高而增加，可能是因為臨床試驗間設(shè)計存在差異，不便于統(tǒng)一評價。BED>100 Gy的SBRT治療方案可以獲得令人滿意的LC率。MD安德森采用50 Gy 4次分割模式治療100例中心型肺癌，對正常組織進(jìn)行限制，包括支氣管樹、臂叢神經(jīng)、大血管、食管、脊髓等；與其他分割方式相比，正常組織的劑量限制更嚴(yán)格，同時還增加了胸壁和心臟的劑量限制，結(jié)果發(fā)生放射性肺炎、胸壁疼痛等不良反應(yīng)與周圍型肺癌SBRT的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而且未出現(xiàn)4～5級嚴(yán)重不良反應(yīng)[20]。美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG0813）已開展劑量提升實驗，采用的是50～60 Gy 5次劑量分割模式，并以此來確定危及器官的耐受劑量，這將會對中心型肺癌SBRT提供更多的經(jīng)驗和指導(dǎo)，試驗結(jié)果令人拭目以待。在周圍型肺癌SBRT治療中，胸壁和肋骨也是需要重點關(guān)注的危及器官，以降低胸壁疼痛和骨折發(fā)生率。目前SBRT應(yīng)用于NSCLC的計量分割方案尚未達(dá)成共識，最佳劑量分割模式仍需要不斷探索，但是不同方案取得的療效卻是統(tǒng)一的。

5 NSCLC中影響SBRT療效的主要因素

5.1 呼吸動度

呼吸運動使照射目標(biāo)移位，是導(dǎo)致局部控制不佳的重要原因。平靜呼吸時僅上下方向動度>5 mm的病灶已占39.2%，縱膈運動、病灶位置和大小及腫瘤分期是影響呼吸運動的主要因素[21]。隨著自主呼吸門控技術(shù)的出現(xiàn)，可在放射治療過程中檢測患者呼吸運動，在特定呼吸時相觸發(fā)射線照射，明顯降低正常組織受照劑量，更大程度地減小了腫瘤移位[22]。隨著四維CT實時跟蹤技術(shù)的發(fā)展，呼吸動度對療效的影響將會越來越小。

5.2 組織類型

組織學(xué)分型是影響SBRT療效的重要因素。對152例接受SBRT治療的原發(fā)性早期NSCLC患者進(jìn)行回顧性評估[23]，比較鱗狀細(xì)胞癌患者（SCC）和腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率和總生存期，以評估組織學(xué)對SBRT療效的影響。中位隨訪44個月時，SCC患者的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高，SCC類型也是與死亡風(fēng)險增加相關(guān)的獨立的危險因素，并且與腺癌相比，5年生存率更低（26% vs. 41%，P = 0.016）。目前，仍有研究在評估組織類型對放療敏感性的影響，以期獲得更加明確的結(jié)果。

5.3 腫瘤大小

腫瘤大小是NSCLC患者接受SBRT預(yù)后的重要指標(biāo)。年齡≥18歲且經(jīng)活檢證實的外周T1～T2N0M0 NSCLC（直徑<5 cm）的患者經(jīng)SBRT治療后T1期（直徑<3 cm）患者預(yù)后明顯優(yōu)于T2期患者（3 cm<直徑<7 cm）。但有研究報道[24]，肺部SBRT對于原發(fā)腫瘤>5 cm的不能手術(shù)的淋巴結(jié)陰性NSCLC患者仍然是可接受的選擇，不過與更高的毒性相關(guān)。腫瘤大小與局部控制率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。因此，早期診斷對于腫瘤的控制極為重要。

5.4 未發(fā)現(xiàn)的微小病灶

某些早期腫瘤在確診時可能已發(fā)生孤立微小轉(zhuǎn)移，但在臨床和影像診斷中并未發(fā)現(xiàn)。Senthi等[25]回顧性分析了676例接受SBRT治療的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)124例治療后復(fù)發(fā)的患者中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占46%，提示未發(fā)現(xiàn)的遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。隨著核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，PET/CT已成為臨床評估NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一種成像工具，可預(yù)測放療后NSCLC患者的預(yù)后。

6 SBRT誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為放療造成了免疫細(xì)胞數(shù)量的降低，從而抑制了機體免疫功能。近年來，大量研究[26]表明放療能促進(jìn)機體抗腫瘤免疫應(yīng)答。放療可以導(dǎo)致癌細(xì)胞壞死，集中釋放大量抗原，吸引免疫細(xì)胞趨化到腫瘤部位殺傷癌細(xì)胞；免疫治療則通過促進(jìn)抗原呈遞、減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素而增強腫瘤特異性免疫效應(yīng)；兩者結(jié)合運用可以進(jìn)一步增強腫瘤特異性免疫效應(yīng)。SBRT單次劑量大，能引起更多的腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，大量釋放腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens，TAA），細(xì)胞表面MHCⅠ類分子和共刺激分子表達(dá)增加[27]。同時，大劑量照射后，升高的炎性細(xì)胞因子與趨化因子能增加抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC）在腫瘤局部的浸潤，促進(jìn)APC的成熟。單次劑量>10 Gy能誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、使腫瘤內(nèi)異常血管減少，血管通透性增加，淋巴細(xì)胞浸潤增多。SBRT同樣會導(dǎo)致腫瘤免疫抑制，說明SBRT并不足以克服現(xiàn)有的腫瘤免疫抑制并有效地激發(fā)全身性抗腫瘤反應(yīng)，提示SBRT聯(lián)合腫瘤免疫治療有著巨大的潛力。大量臨床研究[28]表明，放療聯(lián)合免疫治療不僅能增強放療對原發(fā)腫瘤的療效，還能通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)對可見或隱匿的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行殺傷，發(fā)揮系統(tǒng)性抗腫瘤的功能。然而，人體的免疫系統(tǒng)十分復(fù)雜，聯(lián)合治療仍有一些亟待解決的問題。如放療劑量問題；免疫治療究竟應(yīng)該在放療前、放療中還是放療后施行，才能最大限度活化腫瘤特異性免疫，又減少放療對免疫細(xì)胞的殺傷；放療引起的免疫應(yīng)答程度還與放療的部位有關(guān)，如肺臟，由于部分與外界相通，其免疫系統(tǒng)具有特殊性，放療肺部腫瘤聯(lián)合免疫治療可能會引起嚴(yán)重的免疫相關(guān)肺炎。如何選擇最佳劑量分割方案、治療時機、聯(lián)合方式等以達(dá)到聯(lián)合治療的最佳療效，仍需要深入研究。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，SBRT精準(zhǔn)的治療方式已被大量的臨床結(jié)果證實[29-30]，尤其是在治療早期NSCLC方面。尋找最佳消融放射劑量的SBRT治療方式、平衡靶區(qū)劑量與正常組織的劑量限制、制訂和合適的劑量分割方案、選擇與免疫治療聯(lián)合使用方式仍然是目前亟待解決問題。因此，不可手術(shù)的早期NSCLC患者的治療方式的選擇還需要大量樣本進(jìn)行臨床前瞻性研究。

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（收稿日期：2018-05-21 本文編輯：王 蕾）