反復(fù)流產(chǎn)患者主動(dòng)免疫治療前后封閉抗體變化對(duì)再次妊娠的影響研究

邱曉云 黃四鳳

[摘要]目的 對(duì)反復(fù)流產(chǎn)患者主動(dòng)免疫治療前后封閉抗體（BA）變化對(duì)再次妊娠的影響進(jìn)行探討分析。方法 選取我院2016年1月～2018年1月收治的200例反復(fù)自然流產(chǎn)（RSA）患者進(jìn)行研究，對(duì)所有患者進(jìn)行BA測定，均顯示陰性，對(duì)患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療，2療程結(jié)束后測定患者的BA變化情況及再次妊娠的結(jié)果。結(jié)果 治療前，患者的BA陽性率為0.00%（0/200）。1個(gè)療程結(jié)束后，132例患者轉(zhuǎn)為陽性，BA陽性率為66.00%（132/200）。2個(gè)療程結(jié)束后，182例患者轉(zhuǎn)為陽性，BA陽性率為91.00%（182/200）。免疫治療后，RSA患者BA陽性率均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；免疫治療后，患者再次妊娠成功率為92.19%，有了顯著的提高；且BA陽性再次妊娠成功率高于BA陰性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；患者在主動(dòng)免疫治療過程中，均無不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 RSA主動(dòng)免疫治療，可有效提高患者BA陽性率和再次妊娠的成功率，且無不良反應(yīng)，具有較高的臨床推廣價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]反復(fù)流產(chǎn)患者；主動(dòng)免疫治療；封閉抗體變化；再次妊娠

[中圖分類號(hào)] R714.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）11（b）-0104-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of blocking antibody （BA） changes on re-pregnancy before and after active immunotherapy in patients with recurrent miscarriage. Methods A total of 200 repeat spontaneous abortion （RSA） patients admitted to our hospital from January 2016 to January 2018 were selected for the study. All patients were tested for BA and all were negative. The patients were treated with lymphocyte active immunotherapy. At the end of the 2nd course of treatment， the patient′s BA change and the outcome of the second pregnancy were determined. Results Prior to treatment， the BA positive rate in 200 patients was 0.00% （0/200）. After one course of treatment， 132 patients were positive and the BA positive rate was 66.00% （132/200）. At the end of the 2 cycles， 182 patients became positive and the BA positive rate was 91.00 （182/200）. After immunotherapy， the positive rate of BA in patients with RSA was significantly higher than before treatment （P<0.05）. After immunotherapy， the success rate of re-pregnant patients was 92.19%， which had a significant increase； The success rate of BA-positive second pregnancy was higher than the success rate of BA-negative second pregnancy. The difference was statistically significant （P<0.05）. No adverse reactions occurred during active immunotherapy. Conclusion Active immunotherapy for patients with RSA can effectively increase the positive rate of BA and the success rate of re-pregnancy， and patients have no adverse reactions in the course of treatment， which has a high value of clinical promotion.

[Key words] Recurrent abortion patients； Active immunotherapy； Blocking antibody changes； Second pregnancy

反復(fù)自然流產(chǎn)（RSA）在婦科中尤為常見，其發(fā)生率為0.4%～1.0%，且多發(fā)于妊娠早期，主要是指在妊娠28周之前連續(xù)發(fā)生了≥3次的自然流產(chǎn)現(xiàn)象[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，造成孕婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)的原因比較復(fù)雜，如胚胎畸形、遺傳學(xué)、病毒感染、染色體核型異常、生殖器官解剖學(xué)等因素，都在一定程度上導(dǎo)致患者出現(xiàn)RSA[3-4]。同時(shí)，還有30%～40%的患者發(fā)生自然流產(chǎn)的原因尚不明確。近年來，隨著生殖醫(yī)學(xué)尤其是免疫學(xué)的不斷發(fā)展，尤其在20世紀(jì)70年代末人們成功將人類白細(xì)胞抗原（HLA）進(jìn)行分型后，許多學(xué)者注意到HLA以及相關(guān)免疫應(yīng)答與女性妊娠中發(fā)生的各種異?，F(xiàn)象尤其是RSA有重要關(guān)系[5-7]，文獻(xiàn)報(bào)道，RSA患者的封閉抗體（blocking antibody，BA）陽性率極低，而應(yīng)用患者配偶或健康第三者的淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療促進(jìn)患者成功分娩臨床多有報(bào)道，成為目前圍生醫(yī)學(xué)關(guān)注并研究的重要課題之一[8-11]。為進(jìn)一步研究RSA患者主動(dòng)免疫治療前后BA變化對(duì)再次妊娠的影響，選取我院收治的200例RSA患者作為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2016年1月～2018年1月收治的200例RSA患者作為研究對(duì)象。對(duì)參加研究的200例RSA進(jìn)行BA測定，200例患者均呈陰性?；颊吣挲g25～38歲，平均（31.5±6.5）歲；流產(chǎn)次數(shù)3～6次，平均（4.5±1.5）次；流產(chǎn)天數(shù)51～176 d，平均（113.5±62.5）d。所有患者及家屬自愿簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)染色體檢查，均顯示正常；②所有患者配偶精液檢查，各項(xiàng)參數(shù)顯示正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①宮腔粘連者；②甲狀腺功能異常者；③合并生殖道感染、抗核抗體、抗心磷脂抗體異常者；④子宮先天畸形者。

1.2方法

患者入院后，先對(duì)患者進(jìn)行BA測定，200例患者均呈陰性。之后對(duì)所有患者采用主動(dòng)免疫療法，其具體方法如下。①選定主動(dòng)免疫功血源供應(yīng)者：淋巴細(xì)胞應(yīng)首選患者的配偶，一旦患者的配偶不符合主動(dòng)免疫功血源供應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（存在梅毒螺旋體、艾滋病、肝炎病毒等），應(yīng)重新應(yīng)用與患者無關(guān)的健康第三者淋巴細(xì)胞行主動(dòng)免疫治療。在選定健康第三者淋巴細(xì)胞的時(shí)候，也要對(duì)其血清肝炎病毒、艾滋病毒、梅毒螺旋體進(jìn)行檢測，保證血源供應(yīng)者符合供應(yīng)條件，且與患者無血緣關(guān)系。②提取淋巴細(xì)胞：在無菌的環(huán)境下，對(duì)供應(yīng)者抽取外周血30 ml，并利用適量的肝素抗凝。在無菌操作下進(jìn)行常規(guī)分離，并提取淋巴細(xì)胞。之后，將提取的淋巴細(xì)胞制成懸液，使其濃度為（40～70）×106/ml。③對(duì)患者進(jìn)行治療：采用一次性注射器，抽取3 ml的淋巴細(xì)胞懸液，在患者的前臂均勻地分6～8個(gè)點(diǎn)行皮下注射，注射完畢后觀察30 min，看其是否存在不良反應(yīng)。一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)局部紅腫、水泡等現(xiàn)象，應(yīng)及時(shí)給以冷敷、抗感染、抗過敏等對(duì)癥治療；每隔3周對(duì)患者注射1次，3次為1個(gè)療程，1個(gè)療程結(jié)束后，隔2周再進(jìn)行BA測定檢查。④BA檢測方法：分別在治療前后，對(duì)患者進(jìn)行BA檢測。抽取患者外周血2 ml，在無菌環(huán)境下，對(duì)外周血行血清分離，并利用ELISA法對(duì)分離的血清測定。在測定的過程中，要嚴(yán)格按照試劑盒的說明書進(jìn)行操作。⑤對(duì)患者行主動(dòng)免疫治療的過程中，應(yīng)注意避孕，若患者治療后經(jīng)BA測定顯示陽性，盡快在半年內(nèi)考慮受孕；若患者治療1個(gè)療程結(jié)束后，其BA測定檢查仍顯示陰性，則繼續(xù)行第2個(gè)療程主動(dòng)免疫治療。第2個(gè)療程與第1個(gè)療程相同?；颊咧委熀蟠_認(rèn)再次懷孕后，應(yīng)繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行1個(gè)療程的淋巴細(xì)胞免疫維持治療，直到患者懷孕16～20周。并指導(dǎo)患者要注意休息，避免出現(xiàn)勞累，且不宜性生活、保持精神愉快等。

1.3觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)

分別在治療前后，利用ELISA法對(duì)患者進(jìn)行BA測定，對(duì)患者的BA陽性率進(jìn)行評(píng)定；對(duì)患者的再次妊娠成功與否進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：孕齡在5個(gè)月以上，并對(duì)孕婦行B超檢查，發(fā)現(xiàn)胎兒無異?，F(xiàn)象，或分娩成活嬰兒；觀察患者在免疫治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1主動(dòng)免疫治療前后患者BA變化

治療前，其BA陽性率為0.00%（0/200）。主動(dòng)免疫治療1個(gè)療程后，有132例轉(zhuǎn)為陽性，BA陽性率為66.00%；2個(gè)療程結(jié)束后，有182例轉(zhuǎn)為陽性，BA陽性率為91.00%。RSA患者免疫治療1、2個(gè)療程后，其BA陽性率分別與免疫治療前BA陽性率比較，免疫治療后，RSA患者BA陽性率均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2主動(dòng)免疫治療后，患者再次妊娠的成功率

主動(dòng)免疫治療后，有192例患者獲得再次妊娠，除去2例宮外孕、7例妊娠結(jié)局不明確及不足5個(gè)月流產(chǎn)者6例，再次妊娠成功有177例；免疫治療后，BA陽性再次妊娠率高于BA陰性再次妊娠率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3患者主動(dòng)免疫治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生

觀察所有患者在免疫治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示無1例患者在主動(dòng)免疫治療中出現(xiàn)皮疹、過敏、乙型肝炎等不良現(xiàn)象。且胎兒生長發(fā)育健康正常，無出現(xiàn)畸形等癥狀。

3討論

自然流產(chǎn)是指除人為因素，由某些原因所致胚胎或胎兒從母體自動(dòng)脫離的現(xiàn)象。尤其是在當(dāng)前，受到周圍環(huán)境污染輻射等的影響和生活方式的改變，RSA的發(fā)生率逐年升高[12]。且在研究中發(fā)現(xiàn)，約有80%以上的RSA存在BA缺乏的現(xiàn)象。

近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是免疫學(xué)的高速發(fā)展，使人們成功將人類HLA進(jìn)行分型后，許多醫(yī)務(wù)工作者注意到HLA及相關(guān)免疫應(yīng)答與女性妊娠中發(fā)生的各種異常現(xiàn)象，尤其是RSA有重要的相關(guān)性。臨床研究顯示，RSA患者的BA陽性率相對(duì)較低，而應(yīng)用患者配偶或其他健康人的淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療，以促進(jìn)患者成功分娩的臨床報(bào)道相對(duì)較少，醫(yī)學(xué)界目前已關(guān)注并研究此方面的相關(guān)領(lǐng)域[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)接受主動(dòng)免疫治療的200例RSA患者，經(jīng)過2個(gè)療程的治療，患者的BA陽性率出現(xiàn)了明顯的提高，分別為66.00%、91.00，與治療前患者BA陽性率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且患者經(jīng)主動(dòng)免疫治療后，患者的再次妊娠成功率高達(dá)92.19%，效果尤為顯著，且BA陽性再次妊娠成功率高于BA陰性患者（P<0.05）。另外，患者在治療中，并無不良反應(yīng)發(fā)生，具有極高的安全性。

綜上所述，對(duì)RSA患者采用主動(dòng)免疫治療方法，可有效提高患者的BA，提高患者再次妊娠成功的概率，并且有極高的安全性，在治療中不會(huì)影響孕婦和胎兒的健康和發(fā)育，有極高的臨床應(yīng)用和推廣價(jià)值。

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（收稿日期：2018-05-15 本文編輯：崔建中）