臨床常見血小板減少影響因素的研究進(jìn)展

李金 吳凱樂

[摘要]血小板減少是臨床最常見的引起出血的原因，血小板減少可能由許多不同潛在的疾病引起，多見于血液系統(tǒng)性疾病、藥物相關(guān)性血小板減少及各種疾病導(dǎo)致的血小板減少，也可見于各種原因?qū)е碌募傩詼p少。因此，這種血液學(xué)異常的診斷對醫(yī)師來說可能具有挑戰(zhàn)性。正確認(rèn)識何種原因所引起的血小板減少及其機制，對于臨床診斷具有重要意義。本文針對臨床常見各種可能性原因引起的血小板減少癥及其機制進(jìn)行綜述，以期為臨床診斷提供參考。

[關(guān)鍵詞]臨床；常見；血小板減少；原因；機制

[中圖分類號] R558+.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）11（b）-0029-04

[Abstract] Thrombocytopenia is the most common cause of bleeding in clinic. Thrombocytopenia may be caused by many different underlying diseases， and are common in hematological diseases， drug-related thrombocytopenia and thrombocytopenia caused by various diseases， but also can be seen in various causes of pseudo-reduction. Therefore， the diagnosis of this hematological abnormality may be challenging for the physicians. Correct understanding of the causes of thrombocytopenia and its mechanism has an important significance for clinical diagnosis. This article reviews the common thrombocytopenia caused by various common clinical causes and its mechanism， so as to provide reference for clinical diagnosis.

[Key words] Clinic； Common； Thrombocytopenia； Cause； Mechanism

血小板減少是指血液中血小板計數(shù)<100×109/L，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計[1]，在臨床工作中遇到的血小板減少癥主要有：血液系統(tǒng)性疾病約占39%，藥物性血小板減少癥約占18%，肝脾功能亢進(jìn)約占7%，心腦血管相關(guān)疾病約占4%，妊娠約占2%，風(fēng)濕免疫類疾病約占1%。有相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，外科ICU患者合并血小板減少約占35%以上，住院期間合并膿毒血癥的外科患者血小板減少率為41%～83%[2]。導(dǎo)致血小板減少的假性因素包括血液凝集、EDTA依賴性血小板減少、大血小板的影響以及冷凝集等。目前，研究血小板假性減低及各種原因?qū)е卵“鍦p少的相關(guān)性報道較多，故本文針對臨床常見血小板減少的原因及可能機制進(jìn)行綜述，以期為檢驗和臨床工作者提供參考。

1臨床常見血小板減少癥的原因及其機制

1.1血小板假性減少的原因分析

1.1.1 EDTA抗凝劑的影響 目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血小板表面的抗原和抗體反應(yīng)，是EDTA修飾了血小板表面某些隱蔽存在的抗原，其與血漿中的自身抗體相結(jié)合激活了某些卵磷脂的活性。但是這些物質(zhì)又能活化血小板蛋白受體，促使血小板發(fā)生凝集。EDTA還能夠增加血小板表面的電荷，防止血小板的聚集。但在血小板抗體的作用下，減弱了EDTA抗聚集的能力。當(dāng)出現(xiàn)EDTA依賴性血小板假性降低時，一般可通過血涂片發(fā)現(xiàn)血小板聚集在片尾部和邊緣部，此時，重新采血后用草酸銨稀釋液進(jìn)行血小板手工計數(shù)；或改用其他抗凝劑采血后用儀器測量血小板數(shù)量，得出準(zhǔn)確值[3]。

1.1.2大血小板的影響 SysmexXE-2100全血細(xì)胞分析儀在計算血小板的閾值時，通常情況下，血小板的體積會在2～20 fl，但是在病理的條件下，就會出現(xiàn)很大的差異，如儀器會把小紅細(xì)胞誤認(rèn)為是血小板，這樣就導(dǎo)致血小板的假性減少。血小板的直方圖會出現(xiàn)多峰值或者尾部后翹等異常圖形。SysmexXE-2100血細(xì)胞分析儀用電阻抗原理測定血小板異常時，可以轉(zhuǎn)至網(wǎng)織紅通道，利用核酸熒光染色法進(jìn)行測定[4]。由于血小板中含有一定量的RNA，可以被熒光染色，但是成熟的紅細(xì)胞卻沒有含有RNA，因此不能夠染色。故熒光的強度可以區(qū)分體積小的紅細(xì)胞、血小板和其他雜質(zhì)，這樣既可以消除紅細(xì)胞的影響，也可以消除紅細(xì)胞碎片的影響，可避免遺漏大血小板造成的假性結(jié)果。對于一些沒有條件的單位，手工推片和計數(shù)依舊是最簡便的方法。

1.1.3血液凝集 凝集是目前較多臨床科室出現(xiàn)血小板減低的最主要原因，幾乎每天都能遇到，靜脈穿刺不順、多次穿刺、止血帶綁扎時間太久的話，會使血液產(chǎn)生凝塊，如果凝塊細(xì)小到肉眼看不見，就會造成血小板的假性減低，凝集嚴(yán)重時可以直接看到抗凝血中的血塊，對于此類標(biāo)本，可與臨床溝通重新抽血或采末梢血均可。

1.1.4冷凝集 在天氣較冷的情況下易出現(xiàn)，儀器結(jié)果出現(xiàn)紅細(xì)胞、血小板都很低，但是血紅蛋白卻是正常的。有研究發(fā)現(xiàn)這些都是冷凝集導(dǎo)致[5]。冷凝時，試管內(nèi)部有很多細(xì)砂樣顆粒，若將此標(biāo)本放置在37℃水浴中30 min，隨后上機，結(jié)果可正常。

1.1.5血小板衛(wèi)星現(xiàn)象 這種現(xiàn)象主要是EDTA誘導(dǎo)血小板表面的糖蛋白和中性粒細(xì)胞的Fc段受體發(fā)生黏附、結(jié)合，造成假性減低。在顯微鏡下可看到血小板黏附在白細(xì)胞周圍，使與中性粒細(xì)胞黏附的血小板被計為白細(xì)胞。對于這類標(biāo)本，應(yīng)用草酸銨稀釋液手工計數(shù)血小板。

2臨床常見的引起血小板減少的藥物及其機制

2.1 β-內(nèi)酰胺類抗生素

2.1.1 青霉素類 據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道，青霉素類抗生素會造成血小板和白細(xì)胞的減少，可能是由于藥物可以劑量依賴的產(chǎn)生骨髓抑制。也有文獻(xiàn)報道稱可能是通過抑制細(xì)胞的轉(zhuǎn)肽酶發(fā)揮抑制細(xì)胞細(xì)胞壁的合成。常見的青霉素類抗生素包括（青霉素G、阿莫西林、甲氧西林等）都可以導(dǎo)致相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。青霉素類抗生素引起的過敏性休克也能夠?qū)е聡?yán)重的后果[6]。

2.1.2頭孢菌素類 以頭孢哌酮為例，其引起血小板減少及凝血障礙的機制主要包括以下幾個方面：①頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中有N-甲基硫化四氮唑，在體內(nèi)代謝要消耗維生素K，干擾維生素K循環(huán)，阻礙凝血酶原的合成，擾亂凝血機制而致使出血。②頭孢哌酮主要經(jīng)過膽汁酸排泄，易引起腸道菌群紊亂，影響維生素K的生成和吸收，導(dǎo)致維生素K反應(yīng)性低凝血酶原血癥。③頭孢哌酮7位C原子的取代基為-COOH，與二磷酸腺苷受體競爭性集合血小板膜受體，阻礙血小板的聚集。另外該藥引起的免疫性血小板減少癥，引起急性出血的原因還與該藥可作為免疫介導(dǎo)物相關(guān)[7-10]。

2.2喹諾酮類

主要有氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星等。劉雯靜等[11]曾報道氟喹諾酮類藥物致血小板減少的機制為免疫與骨髓抑制作用。培氟沙星對骨髓巨核系的抑制可能是一種2型變態(tài)反應(yīng)，是由于細(xì)胞表面的過敏原（抗菌藥物）與相應(yīng)的抗體結(jié)合后，在補體作用下導(dǎo)致血小板的破壞和溶解。對于此種異常情況較為短暫， 停藥后即恢復(fù)正常。

2.3 氯霉素類藥物

臨床上由氯霉素引起的藥物源性血小板減少癥最常見，約占藥物源性血液病的4%。此藥在臨床上多為外用，急性發(fā)作時病死率很高。目前已知的氯霉素抗生素包括氯霉素和甲砜霉素，有研究發(fā)現(xiàn)，氯霉素引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要是由于人體線粒體70S亞基與細(xì)菌50S亞基結(jié)構(gòu)相似，使骨髓中的鐵絡(luò)合酶活性下降，導(dǎo)致體內(nèi)的鐵無法利用。還有，氯霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)中的硝基苯環(huán)與骨髓的抑制作用也可能有關(guān)系[12]。

2.4磺胺類藥物

磺胺類藥物是早期人工合成的抗菌藥物，其作用機制是具有骨髓抑制和免疫性血小板減少。主要表現(xiàn)為磺胺類藥物和其代謝產(chǎn)物可以作為抗原，致使機體產(chǎn)生抗血小板的抗體，使血小板遭到破壞，巨核系增生異常，產(chǎn)血小板型巨核細(xì)胞減少或消失，導(dǎo)致血小板減少[13-14]。由于磺胺類藥物的排泄較慢其他藥物慢，停藥后的殘留藥仍然可致血小板減少，所以應(yīng)該避免濫用藥物。

2.5其他

除上述抗菌藥物外，其他類型的抗菌藥物亦可以導(dǎo)致血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但總體發(fā)生比例較低，如糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、喹諾酮類等。

3 臨床相關(guān)疾病

3.1血液系統(tǒng)疾病

血液系統(tǒng)疾病大多數(shù)均伴有不同情況的血細(xì)胞減少現(xiàn)象，如白細(xì)胞減少、血小板減少等。主要引起血小板減少的常見血液系統(tǒng)疾病有急性白血病、巨幼細(xì)胞性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等。造成貧血的主要機制：①血小板生成減少，如AA等；②骨髓的損傷，如某些腫瘤細(xì)胞的侵犯或是浸潤骨髓，破壞造血的微環(huán)境和干細(xì)胞，直接導(dǎo)致血小板減少，如骨髓轉(zhuǎn)移癌等；③血小板生成無效：表現(xiàn)為骨髓巨核細(xì)胞增多，血小板更新下降，巨幼有細(xì)胞性貧血等；④血小板破壞過多：如血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等。

3.2肝病、脾功能亢進(jìn)

血小板減少癥是慢性肝臟疾病常見并發(fā)癥之一，一般多見于肝硬化。肝硬化導(dǎo)致的血小板減少，主要原因：①病毒性肝炎對骨髓細(xì)胞的抑制性作用，骨髓增生不良導(dǎo)致的血小板數(shù)目減少；②肝硬化的的獲得性血小板儲存池病，會使血小板在體內(nèi)發(fā)生釋放反應(yīng)，使血小板發(fā)生衰竭，而體積減少，壓積減少；③慢性活動性肝炎伴有自身免疫功能紊亂者，血小板的免疫球蛋白增高，致使血小板免疫性破壞增加，從而導(dǎo)致血小板的減少；④肝硬化伴脾大脾亢時，肝臟病理吞噬血小板，可產(chǎn)生某些抑制骨髓造血細(xì)胞釋放激素，肝臟可產(chǎn)生某些血小板病理性抗體[15]；⑤肝硬化還可能與低水平的EPO相關(guān)，使巨核減少了血小板的產(chǎn)生。

3.3妊娠

妊娠合并的血小板減少癥是妊娠最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率可為5%～8%，患者的主要表現(xiàn)為凝血功能障礙，更嚴(yán)重的會造成流產(chǎn)、早產(chǎn)等[16]。發(fā)生的原因[17-20]可能為：①妊娠期的婦女生理性的血容量增加；②血液可處于高凝狀態(tài)；③胎盤在循環(huán)過程中增加了血小板的收集和利用；④血液的稀釋作用。

3.4風(fēng)濕免疫性疾病

主要表現(xiàn)血小板減少的疾病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，據(jù)相關(guān)報道，其造成血小板減少的發(fā)病率為7%～30%，其次是干燥綜合征和系統(tǒng)性硬化病等，其發(fā)病的主要原因是產(chǎn)生了結(jié)締組織自身抗體介導(dǎo)的造血負(fù)調(diào)控因子。目前對這一機制的研究主要包括抗血小板抗體、JAK2、抗血小板生成素抗體、血栓性微血管病等[21]。SLE是一種多器官、多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，血液系統(tǒng)常受累，其中血小板減少是SLE常見的表現(xiàn)之一，也是SLE患者預(yù)后的不良因素。

3.5外科感染合并血小板減少

外科感染患者發(fā)生血小板減少主要表現(xiàn)在血小板的破壞、生成減少和分布異常。對于一些未合并血液系統(tǒng)而又表現(xiàn)為血小板明顯減少者的可能原因是血小板的消耗與破壞增加。創(chuàng)傷以及外科患者手術(shù)后使機體發(fā)生大量出血，血小板參與血凝塊的形成而導(dǎo)致大量消耗，最后使血小板計數(shù)減少。DIC、血栓性血小板減少性紫癜都是由于血小板的消耗而引起計數(shù)下降[22]。

3.6膿毒血癥

膿毒癥是指由于感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。膿毒血癥引起血小板的減少可能存在以下機制。①血小板的生成減少：膿毒血癥能抑制骨髓中的巨核細(xì)胞分裂導(dǎo)致血小板生成減少，此過程主要還受TPO、IL-11調(diào)節(jié)；②血小板的破壞過多：由于細(xì)菌和其代謝的產(chǎn)物、內(nèi)毒素等因素對血小板造成直接和間接損害，導(dǎo)致血小板減少；③血小板的消耗過多：在各種炎癥因子、內(nèi)毒素等通過通過多種途徑促進(jìn)血小板活化，激活了內(nèi)源性和外源性凝血途徑，促進(jìn)了血小板的聚集、黏附作用，同時導(dǎo)致機體的抗凝和纖溶作用受到抑制，進(jìn)一步導(dǎo)致局部和全身微血栓的形成，使血小板被消耗，引起其數(shù)量減少[23-25]。

3.7其他

早產(chǎn)兒、血液透析、大量輸血等患者的血小板數(shù)量也可以減少。

4結(jié)語

綜合上述各種觀點，臨床上各種疾病造成的血小板減少如果不能被及時發(fā)現(xiàn)，會給臨床帶來困難，甚至延誤診治，嚴(yán)重的還可引起醫(yī)療糾紛，危及患者的生命。因此，及時有效地發(fā)現(xiàn)血小板減少的各種原因顯得尤為重要。針對血小板減少患者，臨床的綜合性分析尤為重要，全面了解臨床各種可能導(dǎo)致血小板減少的因素及其產(chǎn)生機制，做好實驗前、中、后各個階段的質(zhì)量控制，既可以讓檢驗工作者更加心中有數(shù)，亦可以讓臨床醫(yī)生更好地綜合判斷血小板減少的可能性原因，幫助更快速地分析患者的病情。

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（收稿日期：2018-05-15 本文編輯：許俊琴）